食品安全導論第六章食品毒理學與食品安全課件

1、1第六章 食品毒理學與食品安全2第一節(jié) 毒理學概述3外源化學物:是在人類生活的外界環(huán)境中存在、可能與機體接觸并進入機體，在體內(nèi)呈現(xiàn)一定的生物學作用的一些化學物質(zhì)，又稱為“外源生物活性物質(zhì)”。內(nèi)源化學物: 是指機體內(nèi)原已存在的和代謝過程中所形成的產(chǎn)物或中間產(chǎn)物。毒理學研究外源化學物對機體的有害作用，而不是有益作用(如營養(yǎng)作用、治療作用等)。 1 、基本概念4毒理學(toxicology)是研究外源化學物對生物體損害作用的學科（傳統(tǒng)定義）。以毒物為工具，在實驗醫(yī)學和治療學的基礎(chǔ)上，發(fā)展為研究化學、物理和生物因素對機體的損害作用、生物學機制（biologic mechanisms） 、危險度評價（r

2、isk assessment）和危險度管理（risk management）的綜合學科（現(xiàn)代定義）。1 、基本概念5（1）描述毒理學 （Descriptive toxicology）直接研究的是毒性鑒定，以期為安 全性評價和危險度管理提供信息；還 可為化學物的毒作用機制研究提供重 要線索2.毒理學主要三大研究領(lǐng)域6（2）機制毒理學 （Mechanistic toxicology）闡明化學物是如何產(chǎn)生毒作用的，為建 立敏感的預(yù)測試驗，安全性評價，設(shè)計 和生產(chǎn)安全性的化學物及化學性疾病的 診斷和治療提供依據(jù) 7機制毒理學研究資料的用途證實與人類直接相關(guān)的實驗動物中所觀 察到的損害（如癌癥、出生缺陷

3、等）驗證與人類可能無關(guān)的發(fā)生于實驗動物 中的有害效應(yīng) (糖精鈉)設(shè)計和生產(chǎn)較為安全的化學物以及合理 治療化學中毒和臨床疾病 (反應(yīng)停)進一步加深對相關(guān)基礎(chǔ)學科的了解(河豚毒素) 8（3）管理毒理學(Regulatory toxicology)根據(jù)描述和機制毒理學的研究資料進 行科學決策，協(xié)助政府部門制定相關(guān)法 規(guī)條例和管理措施并付諸實施，以確保 化學物、藥品和食品等進入市場足夠安 全，達到保護人民群眾身心健康的目的9其他研究領(lǐng)域 法醫(yī)毒理學（forensic toxicology) 臨床毒理學(clinical toxicology) 環(huán)境毒理學（environmental toxicolog

4、y) 職業(yè)毒理學(occupational toxicology)10第二節(jié) 毒理學的研究方法11毒理學主要是借助于動物模型模擬引起人體中毒的各種條件，觀察實驗動物的毒性反應(yīng)，再外推到人。由于動物，特別是哺乳動物和人體在解剖、生理和生化代謝過程方面有很多相似之處，這就是利用動物實驗的結(jié)果可以外推到人的基礎(chǔ)。12毒理學研究方法整體動物試驗 體外試驗 人體觀察 流行病學研究一般毒性試驗特殊毒性試驗急性 亞急性 亞慢性 慢性皮膚和眼刺激性 致敏性等 致突變 致畸 致癌 發(fā)育與生殖毒性 離體器官: 心、肝、肺、腎 、腦 細胞:原代細胞、細 胞株、細胞系 細胞器:線粒體、微粒 體、胞核臨床毒理學研究:

5、中毒事故的處理 或治療 志愿者研究: 低濃度、短時間 、可逆性 描述流行病學研究: 提出病因假說 分析流行病學研究: 驗證病因假說, 明確因果關(guān)系13第一節(jié) 毒物、毒性和毒作用141.毒物及其分類在一定條件下，以較小劑量進入機體就能干擾正常的生化過程或生理功能，引起暫時或永久的病理改變，甚至危及生命的化學物質(zhì)成為毒物（poison）。151.毒物及其分類按毒物用途和分布范圍分為： 工業(yè)化學品：如生產(chǎn)原料、輔料、中間體等； 食品添加劑：如食用色素、香精、防腐劑等； 日?；瘜W品：化妝品、洗滌用品等； 農(nóng)用化學品：如化肥、殺蟲劑等； 醫(yī)用化學品：如藥物、消殺劑等； 環(huán)境污染物：如廢水、廢氣、廢渣中的

6、各種學物質(zhì)等； 生物毒素：如動物毒素、植物毒素等； 軍事毒物：如芥子氣等戰(zhàn)爭毒素； 放射性物質(zhì)：如放射性核素、天然放射性元素等。162.毒性及其分級化學物質(zhì)能夠造成機體損害的能力，稱為毒性(toxicity)。毒性是物質(zhì)內(nèi)在的、不變的性質(zhì)，取決于物質(zhì)的化學結(jié)構(gòu)。影響毒性的因素： 劑量； 接觸途徑（經(jīng)靜脈、經(jīng)口、經(jīng)皮等）； 接觸期限、接觸速率和接觸頻率；17接觸期限急性毒性試驗 24小時內(nèi)一次或多次染毒亞急性毒性試驗 在1個月或短于1個月的重復(fù)染毒亞慢性毒性試驗 在1個月至3個月的重復(fù)染毒慢性毒性試驗 在3個月以上的重復(fù)染毒 2.毒性及其分級18選擇毒性（selective toxicity）：

7、指一種化學物質(zhì)只對某種生物產(chǎn)生損害作用，而對其他種類生物無害；或只對機體內(nèi)某一組織器官發(fā)揮毒性，而對其他組織器官不具毒作用。 2.毒性及其分級19化學物質(zhì)出現(xiàn)選擇毒性的原因可能在于：物種和細胞學差異不同生物或組織器官對化學物質(zhì)生物轉(zhuǎn)化過程的差異不同組織器官對化學物質(zhì)親和力的差異不同組織器官對化學物質(zhì)所致?lián)p害的修復(fù)能力的差異早在1908年就被合成僅作為合成偶氮染料的中間體體內(nèi)外均有抑菌活性例、磺胺類獸藥作用機制競爭性拮抗-由于結(jié)構(gòu)極為相似分子大小電荷分布H二氫葉酸L-谷氨酸二氫葉酸合成酶二氫葉酸還原酶四氫葉酸二氫葉酸合成酶二氫喋啶焦磷酸酯磺胺類藥物作用部位作用機制二氫喋啶對氨基苯甲酸233.毒作

8、用及其分類化學物質(zhì)的毒作用（toxic effect）又稱為毒效應(yīng),是化學物質(zhì)對機體所致的不良或有害的生物學改變，故又可稱為不良效應(yīng)、損傷作用或損害作用，是其本身或代謝產(chǎn)物在作用部位達到一定數(shù)量并停留一定時間，與組織大分子成分互相作用的結(jié)果。243.毒作用及其分類毒性和毒效應(yīng)的區(qū)別:毒性是化學物固有的生物學性質(zhì)，無法改變，而毒效應(yīng)是化學物毒性在某些條件下引起機體健康有害作用的表現(xiàn)，改變條件就可能影響毒效應(yīng)。253.毒作用及其分類速發(fā)或遲發(fā)性作用： 速發(fā)性毒作用(immediate effect) 是指 某些外源化學物在一次接觸后的短時間內(nèi)所引起的即刻毒性作用。 遲發(fā)性毒作用(delayed e

9、ffect)是指在一次或多次接觸某種外源化學物后，經(jīng)一定時間間隔才出現(xiàn)的毒性作用。263.毒作用及其分類局部與全身作用：局部毒性作用(local effect)是指某些外源化學物在機體接觸部位直接造成的損害作用。全身毒性作用(systemic effect)是指外源化學物被機體吸收并分布至靶器官或全身后所產(chǎn)生的損害作用。273.毒作用及其分類可逆與不可逆作用：可逆作用(reversible effect)是指停止接觸外源化學物后可逐漸消失的毒性作用。不可逆作用(irreversible effect)是指在停止接觸外源化學物后其毒性作用繼續(xù)存在，甚至對機體造成的損害作用可進一步發(fā)展。283.毒

10、作用及其分類超（過）敏性反應(yīng)： 超（過）敏反應(yīng)(hypersensitivity)也稱變態(tài)反應(yīng)(a11ergic reaction)，是機體對外源化學物產(chǎn)生的一種病理性免疫反應(yīng)。特異體質(zhì)反應(yīng)： 特異體質(zhì)反應(yīng)(idiosyncratic reaction) 通常是指機體對外源化學物的一種遺傳性異常反應(yīng)。294.損害作用與非損害作用外源化學物對機體的損害作用（adverse effect)是指影響機體行為的生物學改變，功能紊亂或病理損害，或者降低對外界環(huán)境應(yīng)激的反應(yīng)能力。304.損害作用與非損害作用損害作用(adverse effect)的特點：機體的正常形態(tài)學、生理學、生長發(fā)育過程受到影響，壽命

11、可能縮短。機體功能容量降低。機體對外加應(yīng)激的代償能力降低。機體對其他某些環(huán)境因素不利影響的易感性增高。314.損害作用與非損害作用非損害作用(non-adverse effect)的特點：不引起機體機能形態(tài)、生長發(fā)育和壽命的改變；不引起機體功能容量的降低；不引起機體對額外應(yīng)激狀態(tài)代償能力的損傷。機體發(fā)生的一切生物學變化應(yīng)在機體代償能力范圍之內(nèi)，當機體停止接觸該種外源化學物后，機體維持體內(nèi)穩(wěn)態(tài)的能力不應(yīng)有所降低，機體對其他外界不利因素影響的易感性也不應(yīng)增高。324.損害作用與非損害作用損害作用與非損害作用都屬于外源化學物在機體內(nèi)引起的生物學作用。非損害作用與損害作用具有相對性和發(fā)展性。33 毒效

12、應(yīng)譜(spectrum of toxic effects)： 指機體接觸外源化學物后，取決于外源化學物 的性質(zhì)和劑量，可引起多種變化，可以表現(xiàn)為： 機體對外源化學物的負荷增加意義不明的生理和生化改變亞臨床改變臨床中毒甚至死亡5.毒效應(yīng)譜34靶器官 (target organ)：外源化學物可以直接發(fā)揮毒作用的器官就稱為該物質(zhì)的靶器官。許多化學物質(zhì)有特定的靶器官，另有一些則作用于同一個或同幾個靶器官。 在同一靶器官產(chǎn)生相同毒效應(yīng)的化學物質(zhì)，其作用機制可能不同。 某個特定的器官成為毒物的靶器官可能有多種原因。 6.靶器官35生物學標志(biomarker，biological marker) 指針對

13、通過生物學屏障進入組織或體液后，對該外源化學物或其生物學后果的測定指標?？煞譃榻佑|生物學標志、效應(yīng)生物學標志和易感性生物學標志三類。7.生物學標志36接觸生物學標志(biomarker of exposure)是對各種組織、體液或排泄物中存在的化學物質(zhì)及其代謝產(chǎn)物，或它們與內(nèi)源性物質(zhì)作用的反應(yīng)產(chǎn)物的測定值，可提供有關(guān)化學物質(zhì)暴露的信息。體內(nèi)劑量標志可以反映機體中特定化學物質(zhì)及其代謝物的含量，即內(nèi)劑量或靶劑量。生物效應(yīng)劑量標志可以反映化學物質(zhì)及其代謝產(chǎn)物與某些組織細胞或靶分子相互作用所形成的反應(yīng)產(chǎn)物含量。7.生物學標志37效應(yīng)生物學標志(biomarker of effect)指機體中可測出的生

14、化、生理、行為等方面的異?；虿±斫M織學方面的改變，可反映與不同靶劑量的外源化學物或其代謝物有關(guān)聯(lián)的對健康有害效應(yīng)的信息。包括反映早期生物效應(yīng)(early biological effect)、結(jié)構(gòu)和或功能改變(altered structurefunction)、及疾病(disease)三類標志物。 7.生物學標志38易感性生物學標志(biomarker of susceptibility)是關(guān)于個體對外源化學物的生物易感性的指標，即反映機體先天具有或后天獲得的對接觸外源性物質(zhì)產(chǎn)生反應(yīng)能力的指標。易感性生物學標志可用以篩檢易感人群，保護高危人群。7.生物學標志39保護了高危人群就保護了整個人群

15、高危險人群:易受環(huán)境因素損害的那部分易感人群稱為高危險人群（high risk group),在同一污染環(huán)境中，高危險人群比正常人出現(xiàn)健康危害早而且程度也嚴重。構(gòu)成這種易感性的生物學基礎(chǔ)：年齡，性別，遺傳因素，營養(yǎng)及膳食情況，疾病狀況，其它407.生物學標志接觸標志效應(yīng)標志暴露吸收劑量靶劑量生物學效應(yīng)健康效應(yīng)易感性標志圖2-2 從暴露到健康效應(yīng)的模式圖和與生物學標志的關(guān)系41第二節(jié) 劑量、劑量量反應(yīng)關(guān)系和劑量質(zhì)反應(yīng)關(guān)系421、可指機體接觸化學物質(zhì)的量或在試驗中給予機體受試物的量（外劑量）， 2、可指化學物質(zhì)被吸收入血的量（內(nèi)劑量）或到達靶器官并與其相互作用的量（靶劑量、生物有效劑量）。1.劑量

16、（dose）：43反應(yīng)（response） 指化學物質(zhì)與機體接觸后引起的生物學改變。量反應(yīng)質(zhì)反應(yīng)2.量反應(yīng)與質(zhì)反應(yīng)442.量反應(yīng)與質(zhì)反應(yīng)量反應(yīng)(graded response) 通常與表示化學物質(zhì)在個體中引起的毒效應(yīng)強度的變化。屬于計量資料，有強度和性質(zhì)的差別，可以某種測量數(shù)值表示。這類效應(yīng)稱為量反應(yīng)。質(zhì)反應(yīng) (quantal response) 用于表示化學物質(zhì)在群體中引起的某種毒效應(yīng)的發(fā)生比例。屬于計數(shù)資料，沒有強度的差別，不能以具體的數(shù)值表示。 453.劑量-量反應(yīng)關(guān)系和劑量-質(zhì)反應(yīng)關(guān)系劑量量反應(yīng)關(guān)系（graded dose-response relationship） 表示化學物質(zhì)的劑

17、量與個體中發(fā)生的量反應(yīng)強度之間的關(guān)系。劑量質(zhì)反應(yīng)關(guān)系（quantal dose-response relationship） 表示化學物質(zhì)的劑量與某一群體中質(zhì)反應(yīng)發(fā)生率之間的關(guān)系。463.劑量-量反應(yīng)關(guān)系和劑量-質(zhì)反應(yīng)關(guān)系劑量量反應(yīng)關(guān)系和劑量質(zhì)反應(yīng)關(guān)系統(tǒng)稱為劑量反應(yīng)關(guān)系。劑量反應(yīng)關(guān)系的存在被視為受試物與機體損傷之間存在因果關(guān)系的證據(jù)。 47劑量反應(yīng)關(guān)系可以用曲線表示，即以表示量反應(yīng)強度的計量單位或表示質(zhì)反應(yīng)的百分率為縱坐標、以劑量為橫坐標繪制散點圖，可得到一條曲線。 4.劑量-反應(yīng)曲線484.劑量-反應(yīng)曲線 對稱S形曲線S形曲線 非對稱S形曲線直線拋物線 49(1) S形曲線 是典型劑量反應(yīng)曲

18、線，多見于劑量質(zhì)反應(yīng)關(guān)系中： 對稱S形曲線：當群體中的全部個體對某一化學物質(zhì)的敏感性差異呈正態(tài)分布時，劑量與反應(yīng)率之間的關(guān)系表現(xiàn)為對稱S形曲線。50非對稱S形曲線：與對稱S形曲線比較，該曲線在靠近橫坐標左側(cè)的一端曲線由平緩轉(zhuǎn)為陡峭的距離較短，而靠近右側(cè)的一端曲線則伸展較長。它表示隨著劑量增加，反應(yīng)率的變化呈偏態(tài)分布。51常用引起50反應(yīng)率的劑量來表示化學物質(zhì)的毒性大小。 如半數(shù)致死劑量、半數(shù)中毒劑量、半數(shù)效應(yīng)劑量等。 52(2)直線 化學物質(zhì)劑量的變化與反應(yīng)的改變成正比。 (3)拋物線 為一條先陡峭后平緩的曲線，類似于數(shù)學中的對數(shù)曲線，又稱為對數(shù)曲線型。這種曲線只需將劑量換算為對數(shù)即可轉(zhuǎn)變?yōu)橐?/p>

19、條直線。可見于劑量量反應(yīng)關(guān)系中。5354第三節(jié)外源化學物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運和生物轉(zhuǎn)化55一、ADME過程吸收(Absorption) 分布(Distribution)代謝(Metabolism) 排泄(Excretion) 生物轉(zhuǎn)運- 吸收、分布與排泄 生物轉(zhuǎn)化代謝變化消除代謝、排泄56（）化學毒物的固有毒性和接觸量 （）化學毒物或其活性代謝物在靶器管內(nèi)的濃度和持續(xù)時間二、影響化學毒物對機體的毒性作用因素57三、研究ADME過程的意義 了解毒物在體內(nèi)的過程 為中毒機理研究提供線索為急救和治療措施提供參考 提供接觸生物學標志和中毒診斷指標 58 吸收（absorption）：外源化學物從機體的接觸

20、部位透過生物膜屏障進入血液的過程。主要途徑：呼吸道 胃腸道皮 膚 59肝臟的首過消除（first pass elimination）：經(jīng)胃腸道吸收的外源化學物通過門靜脈系統(tǒng)首先到達肝臟，進行生物轉(zhuǎn)化后，再進入體循環(huán)。60一、外源化學物分布的毒理學意義 分布（distribution）: 是指外源化學物吸收后，隨血液或淋巴液分散到全身組織細胞的過程 分布的影響因素： 1、器官或組織的血流量； 2、對外源化學物的親和力。61二、毒物在組織中的蓄積蓄積（accumulation）：外源化學物以相對較高的濃度富集于某些組織器官的現(xiàn)象,毒物蓄積的部位稱為貯存庫。(1) 物質(zhì)蓄積(2) 功能蓄積 體內(nèi)的主

21、要儲存庫: (1)血漿蛋白儲存庫；(2)肝、腎貯存庫；(3)脂肪組織貯存庫(4)骨骼組織貯存庫62化學毒物在體內(nèi)的貯存具有雙重意義對急性中毒具有保護作用，可減少在靶器 官中的化學毒物的量 可能成為一種游離型化學毒物的來源，具 有潛在的危害63排泄途徑尿液糞便肺臟汗腺乳汁排泄（excretion): 是外源化學物經(jīng)由不同途徑排出機體的過程64腸肝循環(huán)(enterohepatic circulation) 是指部分外源化學物在生物轉(zhuǎn)化過程中形成結(jié)合物，并以結(jié)合物的形式排出在膽汁中；腸內(nèi)存在的腸菌群以及葡萄糖苷酸酶，可將部分結(jié)合物水解，則使外源化學物又重新被吸收的過程 毒理學意義：排泄速度減慢、延長

22、生物半減期、毒作用持續(xù)時間延長LiverDrug65接觸排泄外源化學物接觸皮膚肺消化道糞肝吸收再吸收膽汁代謝血液循環(huán)白蛋白結(jié)合型游離型吸收靶器官(損害)器官組織(貯存)分布腎肺分泌腺尿呼氣乳汁、汗排泄圖3-1 外源化學物在體內(nèi)的動態(tài)過程66生物轉(zhuǎn)化（biotransformation）：又稱代謝轉(zhuǎn)化，是指外源化學物在體內(nèi)經(jīng)歷酶促反應(yīng)或非酶促反應(yīng)而形成代謝產(chǎn)物的過程生物轉(zhuǎn)化的意義：水溶性增加、毒性降低1、基本概念一 、生物轉(zhuǎn)化的意義67代謝解毒（metabolic detoxication)： 外源化學物經(jīng)生物學化使其毒性降低， 易于排出體外的過程代謝(生物）活化（metabolic activ

23、ation）： 外源化學物經(jīng)生物轉(zhuǎn)化使其毒性增強，甚至可產(chǎn)生致畸、致癌效應(yīng)的過程1、基本概念68代謝活化產(chǎn)物：1、生成親電子劑；（最常見）2、生成自由基；3、生成親核劑；（少見）4、生成氧化還原劑。（少見）69 相反應(yīng)(phase biotransformation)指經(jīng)過氧化、還原和水解等反應(yīng)使外源化學物暴露或獲得一些極性基團，如-OH、-NH2、-SH、-COOH等，水溶性增高并成為適合于相反應(yīng)的底物。(一) 相反應(yīng)：一、 生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)類型70（1）細胞色素P450酶系 微粒體細胞色素P450酶系又稱為微粒體混合功能氧化酶（MFO）。血紅蛋白類（細胞色素 P450和細胞色素 b5）黃素蛋白

24、（NADPH細胞色素450還原酶和 NADH細胞色素b5還原酶）磷脂（磷脂酰膽堿）71細胞色素P-450氧化酶位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的碎片稱為微粒體。在氧化反應(yīng)中，O2起了“混合”作用，即一個氧原子還原為水，另一個氧原子進入底物中。因此，這些酶稱微粒體混合功能氧化酶（MFO）。7273苯并(a)芘（BaP）的代謝活化和解毒 74氧化脫硫氧化脫鹵反應(yīng)毒性增大3倍75(二）相反應(yīng)（結(jié)合反應(yīng))：結(jié)合反應(yīng)(conjugation)：外源化合物原有的或經(jīng)I相反應(yīng)后引入或暴露出來的羥基、氨基、羧基、巰基、羰基和環(huán)氧基等集團與內(nèi)源性輔因子之間發(fā)生的生物合成反應(yīng)。76對象：含有OH、-COOH、-NH2、-SH的

25、外源化學物或I相代謝產(chǎn)物催化酶：葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶 (UDP-glucuronyl transferases, UGT)1. 葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)771. 葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)* 葡萄糖醛酸基的直接供體尿苷二磷酸葡萄糖醛酸 (UDPGA) 2NAD+2NADH+ 2H+UDPG脫氫酶糖代謝78例：+ UDPGA+ UDP苯葡糖醛酸苷UDPGTUGPGA+ROH UGPGT R-O-GA+UDP酶：尿苷二磷酸(UDP)葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶底物：含有OH,-COOH,-NH2,-SH的毒物79形成O-葡萄糖醛酸化物形成N-葡萄糖醛酸化物形成S-葡萄糖醛酸化物802. 硫酸結(jié)合反應(yīng)PAPS： 3-磷酸腺苷

26、-5-磷酰硫酸酶：硫轉(zhuǎn)移酶（sulfotransferase, SULT)底物：含有OH,-NH2,-SH的毒物底物劑量低時，主要與硫酸結(jié)合，劑量高時，與葡萄糖醛酸結(jié)合。81通常，硫酸結(jié)合后，親水性大大加強,毒性降低。 但也存在毒性增加的情況。例：在硫轉(zhuǎn)移酶的催化下與醇類、酚類或胺類結(jié)合為硫酸酯。苯胺 N-苯基氨基磺酸酯苯酚 硫酸苯酯823.谷胱甘肽（GSH）結(jié)合酶：谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶親電子劑解毒和消除自由基GSH可與含有親電子C、N、S、O的毒物反應(yīng)，酶反應(yīng)與非酶反應(yīng)均可發(fā)生83例：環(huán)氧化物的解毒：環(huán)氧溴化苯：強肝臟毒物84酶：甲基轉(zhuǎn)移酶，由S-腺苷甲硫氨酸提供甲基甲基供體：S-腺苷甲硫氨酸

27、底物：苯酚、兒茶酚、脂肪胺、芳香胺、N-雜環(huán)、重金屬和含巰基化合物等甲基嵌入位置：-O, -N,-S4、甲基化作用855、乙酰化作用(acetylation)底物：含伯胺、羥基、巰基的毒物，將乙酰輔酶A的乙?；D(zhuǎn)移到底物上酶： N-乙酰轉(zhuǎn)移酶（N-acetyltransferase,NAT）芳香伯胺和肼的伯氨基乙?；侵饕D(zhuǎn)化途徑可以解毒（乙?；部稍龆荆∟-羥化）N-乙酰轉(zhuǎn)移酶86羧酸：解毒反應(yīng)芳香羥胺：活化反應(yīng)（氮賓離子，碳賓離子）N-乙酰轉(zhuǎn)移酶6、氨基酸結(jié)合第四節(jié) 毒 性 機 制（Mechanisms of Toxicity) 研究中毒機制步驟 整體動物有無毒性 找出靶器官、靶組織進

28、一步找出受損的細胞、亞細胞分子水平：DNA、RNA或蛋白質(zhì)產(chǎn)生毒性可能的途徑化學毒物吸收、分布、代謝、排泄 與靶分子相互作用 細胞功能失調(diào)、損傷細胞修復(fù)功能失調(diào) 毒 性 第一節(jié) 毒物的ADME過程與靶器官終毒物：是指與生物靶分子（如受體、酶、DNA等）反應(yīng)或嚴重地改變生物學（微）環(huán)境，啟動結(jié)構(gòu)和（或）功能改變（其結(jié)果表現(xiàn)為毒性）的化學物 終毒物在其作用位點的濃度及持續(xù)時間決定了毒效應(yīng)的強度概述毒物的吸收毒物進入體循環(huán)前的消除一、從接觸部位進入血液循環(huán)1.毛細血管內(nèi)皮的多孔性2.專一化的膜轉(zhuǎn)運3.細胞器內(nèi)的蓄積4.可逆性細胞內(nèi)結(jié)合（一）促進毒物分布到靶部位的機制二、從血液循環(huán)進入靶部位1.血漿蛋

29、白結(jié)合2.專一化屏障3.貯存部位的部分4.與細胞內(nèi)結(jié)合蛋白結(jié)合5.從細胞內(nèi)排出（二）防礙毒物分布到靶部位的機制（三）排泄與重吸收排泄（excretion):是指外源化學物及其代謝產(chǎn)物從血液中消除并返回外界環(huán)境的過程。三、增毒與解毒親電子劑（electrophiles)自由基(free radicals)親核物(nuclephiles)氧化還原性反應(yīng)物(redox-active reductants)（一）終毒物的形成親電子劑是指含有一個缺電子原子（帶部分或全部正電荷）的分子，與親核物中的富電子原子共享電子對發(fā)生反應(yīng)。 1、親電子劑通過插入一個氧原子而產(chǎn)生，氧原子從其附著的原子中抽取一個電子，使

30、其具有親電性。共軛雙鍵的形成，使得雙鍵碳之一發(fā)生電子缺失。鍵異裂形成陽離子親電物。 親電子劑的形成 自由基（free radicals）是在其外層軌道中含有一個或多個不成對電子的分子或分子片段。 2、自由基接受一個電子形成丟失一個電子共價鍵均裂分子或原子帶電荷的離子原子團特征：最外層電子不成對從氧衍生出來的自由基及其產(chǎn)物稱為活性氧。例：氧還原成水的過程百草枯（PQ2+)阿霉素（DR)呋喃妥英（NF) 親核物的形成是毒物活化作用較少見的一種機制。硒化氫(H2Se)是由亞硒酸鹽與谷胱甘肽或其它巰基反應(yīng)形成的一種強親核物 一氧化碳是二氯甲烷經(jīng)過氧化脫鹵反應(yīng)而形成的毒性代謝產(chǎn)物 3.親核物生氰糖苷D-

31、葡萄糖醛或酮-氰醇-氰醇生氰糖苷產(chǎn)生氰氫酸的過程4.活性氧化還原反應(yīng)物 腸道細菌還原硝酸鹽亞硝酸酯或硝酸酯 谷胱甘肽亞硝酸鹽高鐵血紅蛋白消除終毒物或阻止終毒物生成的生物轉(zhuǎn)化過程稱為解毒。解毒可以與增毒過程競爭某一化學物。解毒的途徑，取決于有毒物質(zhì)的化學特征。（二）解毒作用無功能基團化學物（苯和甲苯）+功能基團（羥基和羧基） CyP450 含功能基團產(chǎn)物+內(nèi)源性酸如葡萄糖醛酸、硫酸或氨基酸 轉(zhuǎn)移酶 不活潑的、高度親水的有機酸排出體外 1.無功能基團毒物的解毒：2親核物的解毒 親核物通過親核功能基團的結(jié)合反應(yīng)進行解毒。硫酸化葡萄糖醛酸甲基化乙?；桦x子在人體內(nèi)的解毒3親電物的解毒 可自發(fā)發(fā)生；也可由谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶催化。特殊解毒機制其它解毒機制4.自由基解毒沒有任何一種酶能排 除HO . 唯一有效的抗HO . 方 法是防止其產(chǎn)生，可 通過兩個反應(yīng)即將O2 -. 先轉(zhuǎn)化成HOOH，再 將HOOH轉(zhuǎn)化成水。4.自由基解毒抗氧化酶 a 超氧化物歧化酶（SOD）：是一類含有不同輔基的金屬結(jié)合酶家族，如Cu，Zn-SOD主要在胞漿，Mn-SOD主要在線粒體。它的唯一生理功能是歧化超氧陰離子(O2-)，生成H2O2和O2。 b 過氧化氫酶（CAT）：位于肝細胞和紅細胞內(nèi)過氧化小體中，其主要功能是將H2O2轉(zhuǎn)化為水。 c 谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px，GP