臨床醫(yī)學研究設計的基本原則課件

1、臨床醫(yī)學研究設計的基本原則 2009年3月臨床醫(yī)學研究是以病人及相應群體為研究對象，研究和論證某個或某些研究因素對疾病病因、診斷、治療、預后等方面產生的效應或影響。 臨床醫(yī)學研究應該遵循隨機、對照、盲法等基本原則，盡量減少已知和未知影響因素的干擾，以保證研究結果的真實性、可靠性。概 述第一節(jié) 隨機化原則一、概 述隨機化（randomization）是采用特殊手段，使總體或樣本中每個個體發(fā)生某事件的概率均等。 隨機化的目的主要是為了在選取樣本和將研究對象分組時，防止來自研究者與被研究者兩個方面的主觀因素的干擾，避免結果偏離真實值。一、概 述隨機化主要應用在抽樣和分組兩個環(huán)節(jié)，分為隨機抽樣與隨機分

2、組兩種形式。隨機化 隨機抽樣 （random sampling） 隨機分組 （random allocating） 簡單隨機抽樣 分層隨機抽樣 系統(tǒng)抽樣 整群抽樣 多極抽樣簡單隨機分組 分層隨機分組 區(qū)組隨機分組 整群隨機分組二、隨機化方法（一）簡單隨機法(simple randomization)1.拋硬幣、抽簽等方法 樣本例數(shù)較少時，該方法簡單、易行，但樣本較大時使用以上方法進行抽樣或分組，操作過程較為復雜，實施起來很不方便。2.隨機數(shù)字表法 是實現(xiàn)隨機化的一種較為簡單、實用的方法。隨機數(shù)字表中排列的數(shù)字無論以行、列或斜向順序都呈隨機狀態(tài)。編號 110 1120 2130 3140 415

3、0 1 22 17 68 65 84 68 95 23 92 35 87 02 22 57 51 61 09 43 95 06 58 34 82 03 47 2 19 36 27 59 46 13 79 93 37 55 39 77 32 77 09 85 52 05 30 62 47 83 51 62 74 3 16 77 23 02 77 09 61 87 25 21 28 06 24 25 93 16 71 13 59 78 23 05 47 47 25 4 78 43 76 71 61 20 44 90 32 64 97 67 63 99 61 46 38 03 93 22 69 81

4、 21 99 21 5 03 28 28 26 08 73 37 32 04 05 69 30 16 09 05 88 69 58 28 99 35 07 44 75 47 6 93 22 53 64 39 07 10 63 76 35 87 03 04 79 88 08 13 13 85 51 55 34 57 72 69 7 78 76 58 54 74 92 38 70 96 92 52 06 79 79 45 82 63 18 27 44 69 66 92 19 09 8 23 68 35 26 00 99 53 93 61 28 52 70 05 48 34 56 65 05 61

5、86 90 92 10 70 80 9 15 39 25 70 99 93 86 52 77 65 15 33 59 05 28 22 87 26 07 47 86 96 98 29 06 10 58 71 96 30 24 18 46 23 34 27 85 13 99 24 44 49 18 09 79 49 74 16 32 23 02 11 57 35 27 33 72 24 53 63 94 09 41 10 76 47 91 44 04 95 49 66 39 60 04 59 81 12 48 50 86 54 48 22 06 34 72 52 82 21 15 65 20 3

6、3 29 94 71 11 15 91 29 12 03 13 61 96 48 95 03 07 16 39 33 66 98 56 10 56 79 77 21 30 27 12 90 49 22 23 62 14 36 93 89 41 26 29 70 83 63 51 99 74 20 52 36 87 09 41 15 09 98 60 16 03 03 15 18 87 00 42 31 57 90 12 02 07 23 47 37 17 31 54 08 01 88 63 39 41 88 92 10 隨機數(shù)字表未完。（1）隨機抽樣 如欲在250名患者中隨機抽取20名作為新藥

7、的試驗對象。先將250名患者從1250順序編號，再從隨機數(shù)字表任何一行的任何一列開始，順序產生20個0099之間的隨機數(shù)，每個數(shù)字乘以250取前3位數(shù)，超過250號的取前2位數(shù)，重復的數(shù)棄去重抽，最后，以對應編號的患者組成參加本次試驗的樣本。 如果從第3行第7列由左到右選取隨機數(shù)字，則樣本組成如下表：隨機表數(shù)61 87 25 21 2806 24 93 16 71 13 59 78 23054778437620患者編號152 217 62 52 70 150 60 232 40 177 32 147 195 57 12 117 195 107 190 71 由于出現(xiàn)了5個重復數(shù)字，依次往后選取

8、5個數(shù)字。（2）隨機分組 如欲將合乎要求的20名患者，隨機分配為試驗組（T），對照組（C）2組。首先將患者從1至20編號，然后從隨機數(shù)字表的任何一行、任何一列開始，順序產生20個0099之間的隨機數(shù)。按事先規(guī)定，對應的隨機數(shù)為“奇數(shù)”者進入試驗組，為“偶數(shù)”者進入對照組。如從表第9行地8列開始，按從左到右，從上到下順序獲取20個隨機數(shù)字并依次列入下表：患者編號 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 隨機表數(shù) 52 77 65 15 33 59 05 28 22 87 26 07 47 86 96 98 29 06 58 71 歸組

9、 C T T T T T T C C T C T T C C C T C C T （二）分層隨機法（stratified randomization） 先將研究對象按某一特征進行分組（層），然后在各層中采用簡單隨機的方法抽取研究對象組成樣本，實現(xiàn)分層隨機抽樣（stratified sampling）；或在各層中按簡單隨機分配的方法，分出試驗對象與對照組對象，最后將各層試驗對象合在一起作為試驗組、將各層對照對象合在一起作為對照組，實現(xiàn)分層隨機分組（stratified allocating）。二、隨機化方法3.利用計算機或計算器產生的隨機數(shù)字實現(xiàn)隨機化 是大樣本研究中最常用的一種方法。大多數(shù)具有

10、編程功能或數(shù)字計算功能的計算機軟件都可以通過隨機數(shù)發(fā)生器產生的隨機數(shù)。 例如，進行慢性心房纖顫復律后抗心律失常藥物維持治療的隨機對照研究。 影響因素主要有：病因、心臟大小、心房纖顫病程長短。針對上述三個因素進行分層隨機分組。（三）區(qū)組隨機法（block randomization） 區(qū)組隨機法主要用于隨機分組。區(qū)組隨機分組是先將研究對象分為不同區(qū)組，然后再對每一區(qū)組內的研究對象用簡單隨機法進行分配。 在臨床醫(yī)學研究中，主要是按固定的研究對象數(shù)來劃分區(qū)組。 例如某研究分為試驗組（T）、對照組（C）2組，確定區(qū)組例數(shù)為4。首先，研究對象按進入試驗的先后順序，每4個人一組，然后再對每一區(qū)組的4個研究

11、對象分別根據(jù)隨機數(shù)字表進行隨機分組。二、隨機化方法（四）系統(tǒng)隨機抽樣法（systematic sampling） 系統(tǒng)隨機抽樣簡稱系統(tǒng)抽樣或機械抽樣（mechanical sampling），是隨機抽樣方法之一。 系統(tǒng)抽樣即先將總體的觀察單位按某一特征的順序（如按入院先后順序）編號，再根據(jù)抽樣比例將其分為若干部分，先從第一部分隨機抽取第一個觀察單位，然后按一固定間隔在第二、第三等各部分抽取觀察單位組成樣本。 例如，欲從2000個觀察單位中抽取100個組成樣本，即抽樣比例為5%（抽樣間隔為1/20），可先從第120（第一部分）之間隨機抽出一個觀察單位，如為12號，此后按每隔20抽取一個單位，即3

12、2、52、72至1992號組成樣本。二、隨機化方法（五）整群隨機法（cluster randomization） 整群隨機法是以現(xiàn)成的群體（社區(qū)、街道、鄉(xiāng)、村、醫(yī)院、病房等）而不是個體為單位，進行抽樣或分組。在整群隨機抽樣（簡稱整群抽樣）中，抽到的群體中的所有觀察單位，都將作為研究樣本。 例如，采用整群抽樣方法，從某地區(qū)的20所小學中隨機抽取2個學校，并對這2個小學的全部學生進行視力檢查，以了解該地區(qū)小學生近視率。同樣，在整群隨機分組中，被分到試驗組的群體中的每個觀察單位，都作為試驗對象，被分到對照組的群體中的每個觀察單位，都作為對照對象。二、隨機化方法（六）多級抽樣法（multi-stage

13、 sampling） 首先從總體中隨機抽取范圍較大的單元，稱為一級抽樣單元（例如省、市），再從抽中的一級單元隨機抽取范圍較小的二級單元（如區(qū)、街道），若抽樣到此為止稱為二級抽樣，若再繼續(xù)往小范圍抽樣，則稱為多級抽樣。二、隨機化方法（七）半隨機化法（quasi-randomization） 不采用隨機數(shù)字產生序列號，而是根據(jù)被納入研究對象的出生日期、住院號或門診號等分為單、雙數(shù)，分別將單數(shù)者分為1組，雙數(shù)者分未另一組，這種方法稱半隨機化方法。 當進行大樣本研究時，利用半隨機化分配受試者既簡便、實用，同時也能較好地實現(xiàn)組間均衡。但在臨床試驗中，研究對象往往較少，半隨機化很難達到組間均衡。二、隨機化

14、方法（一）優(yōu)點 1.隨機分配保證了研究組之間的均衡、可比。 2. 隨機分配結合盲法，可以使研究結果更加客觀，提高了研究結果的準確性。 （二）缺點 1.在隨機分配過程中，為了保證組間的均衡、可比，往往使研究對象局限于符合條件的患者，因而可能導致研究對象代表性的降低，使研究結果的推廣范圍受到局限。 2.隨機化分配往往需要累積一定數(shù)量的研究對象后才能實施，增加了臨床研究的難度。 3.隨機分配可能違背研究對象的個人意愿，可能存在醫(yī)德問題。三、隨機化分配的優(yōu)缺點在利用隨機化方法時，應注意以下問題： 1.在利用隨機化方法進行研究對象分組時，必須對隨機化方案進行保密，該過程稱為隨機化分配的隱匿（concea

15、lment）。 隨機化分配方案隱匿的原則就是讓分配受試對象入組的試驗執(zhí)行者事先不知道隨機分配方案的具體內容，不知道下一位入選的對象將進入哪一組。 2.為了保證試驗的可靠性，研究中所用隨機化方法、隨機數(shù)等均應詳細記錄。四、隨機化的應用第二節(jié) 對照的原則“對照（control）”，指的是在臨床研究過程中，設立條件類似、診斷一致的可供相互比較的組別。一、概述在臨床醫(yī)學研究中，除了干預措施（處理因素）的作用以外，還有很多因素可能影響研究對象的臨床結局： 不能預知的結局（unpredictable outcome） 霍桑效應（Hawthorne effect） 安慰劑效應（placebo effect）

16、 向均數(shù)回歸（regression to the mean） 潛在未知因素的影響 為避免以上因素的影響，必須設置對照。二、設置對照的意義1.同期隨機對照（concurrent randomized control） 指按嚴格規(guī)定的隨機化方法將研究對象同期分配到試驗組和對照組。 優(yōu)點： 可以較好地保證試驗各組之間的均衡可比，有效避免了潛在未知因素對試驗結果的影響； 同時對各試驗組進行觀察，避免了因試驗先后順序對結果的影響； 多數(shù)統(tǒng)計方法都建立在隨機樣本基礎上，本設計類型更有利于資料的統(tǒng)計分析。 缺點： 需要有一半對象充當對照，因此所需樣本量較大； 可能涉及醫(yī)德方面的問題。三、對照的種類按設計方案

17、分類2.自身對照（self control） 將一組受試對象分為前后兩個階段，分別施加不同的干預措施，然后比較兩個階段的兩種處理效應的差異。一般在前一階段結束后應有一段時間間隔，稱為洗脫期。 優(yōu)點： 可以消除個體差異； 減少一半樣本量； 保證每個受試對象都接受有效治療的處理。 缺點： 難以保證兩個階段的病情完全一致，可能存在處理先后對結果的影響； 主要適用于慢性反復發(fā)作性疾病的治療性研究，應用受到一定限制。三、對照的種類按設計方案分類3.交叉對照（cross-over control） 將兩組受試對象分兩個階段進行試驗。如第一組第一階段試驗A措施，間隔一段洗脫期后再試驗B措施；第二組第一階段試

18、驗B措施，間隔一段洗脫期后再試驗A措施，然后對比A、B兩種措施的效果。 優(yōu)點： 保證每個受試對象都接受有效治療的處理 ； 消除個體差異 ，提高統(tǒng)計效率 ； 避免因試驗先后順序對結果的影響 。 缺點： 該方法的應用也主要限于慢性復發(fā)性疾病。 三、對照的種類按設計方案分類4.配對對照（matching control） 以可能對研究結果產生影響的混雜因素（如年齡、性別、病情等）為配比條件，為每一個試驗對象選配一個以上的對照。通常采用11或12配對。 優(yōu)點： 保證比較組之間在這些主要影響因素上的均衡性，避免已知混雜因素對結果的影響。 缺點： 選擇對照可能有一定困難。 三、對照的種類按設計方案分類5.

19、非隨機同期對照（non-randomized concurrent control） 有同期對照，但試驗組與對照組未嚴格按隨機化原則進行分組。 例如在多中心臨床試驗中，以一個醫(yī)院的對象作為試驗組，另一個醫(yī)院的對象作為對照組進行比較。 優(yōu)點： 節(jié)省時間、經費； 不存在醫(yī)德問題 。 缺點： 既往的資料中的研究對象、條件、環(huán)境等都很難與本次試驗保持一致，可比性差，一般不宜采用。 三、對照的種類按設計方案分類6.歷史對照（historical control） 試驗僅設一組接受新干預措施的受試對象，并將該組的處理效果與過去采用的舊干預措施的效果進行比較。因此，歷史對照屬于非隨機、非同期對照。 優(yōu)點：

20、節(jié)省時間、經費。 缺點： 由于非隨機分配，可能因選擇偏倚導致兩組基線情況不一致，可比性較差。 三、對照的種類按設計方案分類1.有效對照 以目前臨床公認的有效處理方法（如治療某病常規(guī)、有效的治療方法）施加給對照，然后與試驗組處理措施（新治療方法）的效果相比較。 三、對照的種類按對照組處理措施分類2.空白對照（blank control） 對照組在試驗期間不給任何處理，僅對他們進行觀察、記錄結果，并將其與試驗組的效應進行比較。3.安慰劑對照（placebo control） 將安慰劑的效應與試驗措施的效應進行比較。第三節(jié) 盲法的原則盲法試驗（blind trial）是指臨床研究過程中，指標的觀測、

21、數(shù)據(jù)的收集和結論的判斷均在不知道研究對象分配的組別、不知接受的是試驗措施還是對照措施的前提下進行。盲法還用于對研究資料的分析與報告。 進行盲法試驗的主要目的就是為了克服可能來自研究者或受試者的主觀因素所導致的偏倚。導致研究結果的失真實性。一、概述 二、盲法的分類（一）單盲 （single-blind ） 對于研究對象的分組及所施加的處理因素（如選用藥物）情況，只有研究者知道，而受試對象不知道。 優(yōu)點： 方法簡單，容易進行； 便于更好地觀察、掌握病情。一旦發(fā)生病情變化，可以及時、恰當調整處理方案或采取其他干預措施； 減少了因受試對象主觀因素對研究結果的影響。 缺點： 不能避免研究方主觀因素造成的

22、影響。 二、盲法的分類（二）雙盲（double-blind ） 受試對象和試驗執(zhí)行者（干預措施執(zhí)行者及結果測量者）雙方均不知道分組情況，不知道受試者接受的是哪一種干預措施 。 優(yōu)點： 是臨床試驗最常采用的一種盲法形式，可以有效避免受試對象和試驗執(zhí)行者主觀的偏倚因素對試驗結果的影響。 缺點： 在管理上缺乏靈活性； 有特殊副作用的藥物容易被破盲； 不適用于危重患者。 二、盲法的分類（三）三盲（triple-blind ） 受試對象、試驗執(zhí)行者和資料分析與報告者三方均不知道受試者接受的是哪一種干預措施，全部采用編號密封。 優(yōu)點： 可以使偏倚減到最小的程度，使受試者的效應反應和評價結果更符合客觀情況。 缺點： 設計復雜，執(zhí)行難度較大，常因醫(yī)德、沾染、補償、失密等問題而難以堅持； 當受試對象的病情突然發(fā)生變化時，難以及時掌握治療情況，造成處理延誤。 三、非盲法評定非盲法評定，又稱為開放試驗（open trial），即受試對象和研究者均知道試驗組和對照組的分組情況，以及所給與的干預措施。 適用范圍： 1.在一次研究中，需要對多種因素進行分析。 2.研究者希望更安全、