酒精性肝病(ALD)合并IHC的治療新挑戰(zhàn)

1、酒精性肝病(ALD)合并IHC的治療新挑戰(zhàn)目錄1酒精性肝病合并肝內(nèi)膽汁淤積的現(xiàn)狀2酒精性肝病合并肝內(nèi)膽汁淤積的治療挑戰(zhàn)3腺苷蛋氨酸（SAMe）的臨床獲益2酒精性肝病全球流行病學數(shù)據(jù)Bjrnsson E,et al. Scand J Gastroenterol.2003 Jan;38(1):86-94.Prna K, et al.Alcohol Alcohol. 2010 Nov-Dec;45(6)548-51. Lu XL, et al. World J Gastroenterol. 2004 Aug 15;10(16)：2423-6.龍江,等.中國現(xiàn)代醫(yī)學雜志,2007,17(18)2181

2、-2184,2188.在中國飲酒群體中，ALD的發(fā)病率達到6.1%一項研究顯示：214 例入院時病毒學指標陰性的黃疸患者，酒精性肝病占12例（5.6%）4瑞典的一項研究：173例黃疸患者中，酒精性肝病占29例（16.8%）1愛沙尼亞：19922008年間，每100000男性患者中，酒精性肝硬化死亡率從3.4增加到了43.6； 每100000女性患者中，酒精性肝硬化死亡率從0.5增加到了17.3。23中國ALD發(fā)病率近年來呈上升趨勢乙醇已成為我國某些地區(qū)繼病毒性肝炎后導致肝損害的第二大病因。2嗜酒者比例僅10年時間，華北嗜酒者比例增加了近70倍。1ALD占同期肝病住院患者比1酒精性肝硬化在肝硬化

3、病因中構(gòu)成比1中華醫(yī)學會肝病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組. 酒精性肝病診療指南（2010年修訂版）.中華肝臟病雜志. 2010, 18(3):167-170.王洪巖,等. 實用肝臟病雜志. 2014,17(1):5-8. 4ALD會進展為酒精性肝硬化肝臟生化指標、影像學和組織病理學檢查基本正常或輕微異常。影像學診斷符合脂肪肝標準，血清ALT、AST或GGT可輕微異常。輕微酒精性肝病酒精性脂肪肝酒精性肝炎酒精性肝硬化短期內(nèi)肝細胞大量壞死引起的一組病理綜合征，主要表現(xiàn)為血清ALT、AST升高和血清TBil明顯升高。有肝硬化的臨床表現(xiàn)和血清生物化學指標的改變。中華醫(yī)學會肝病學分會脂肪肝和酒精性肝病學

4、組. . 酒精性肝病診療指南（2010年修訂版）. 中華肝臟病雜志. 2010, 18(3):167-170.5多數(shù)ALD會發(fā)生病理改變肝內(nèi)膽汁淤積（IHC）21%-83%酒精性肝炎患者合并有IHC數(shù)量設(shè)計黃疸(%)膽汁淤積*(%)中度-重度膽汁淤積(%)肝硬化 (%)注釋Beckett等(1961) 7病例報道10083NR67一位患者缺少肝臟組織學資料Galambos (1972) 76回顧性NR21NR20Birschbach 等(1974) 100前瞻性38451256Chedid 等 (1991) 217前瞻性5525NR51在32%的肝硬化患者中可看到膽汁淤積；但是在非肝硬化患者中

5、，僅18%出現(xiàn)了膽汁淤積Mathurin 等 (1996) 122前瞻性NRNR4395所有患者的Maddrey評分均大于32或者患有腦病Spahr等 (2011) 163前瞻性NRNR3997早期肝活檢中的膽汁淤積是3個月生存時間的獨立預測因素；血清膽紅素水平、年齡和Maddrey評分與腦實質(zhì)膽汁淤積嚴重程度Jngst C et al. Eur J Clin Invest 2013;43:1069-1083.6Jngst C et al. Eur J Clin Invest 2013;43:1069-1083.ALD在不同階段均會出現(xiàn)不同程度的IHC表現(xiàn)酒精性脂肪肝酒精性肝炎酒精性肝硬化AL

6、D各階段均可出現(xiàn)IHC組織學表現(xiàn)，且與疾病嚴重程度相關(guān)肝內(nèi)膽汁淤積輕微嚴重輕微酒精性肝病19%21%-83%7 發(fā)生率程度IHC增加疾病嚴重程度，從而減少ALD生存期減少生存期的相關(guān)臨床參數(shù)研究表明，肝病臨床嚴重程度與下列因素顯著相關(guān)： 橋接纖維化 巨線粒體 界板侵蝕 嗜酸小體 膽汁淤積脂肪變性 總體組織學評分疾病臨床嚴重程度 0.006疾病臨床嚴重程度 0.0001Chedid A, et al. Am J Gastroenterol. 1991; 86(2): 210-6.一項為期4年的前瞻性研究，評估了281例酒精性肝病患者的長期預后。8酒精性肝病合并肝內(nèi)膽汁淤積的現(xiàn)狀全球ALD現(xiàn)狀不容

7、忽視，中國和愛沙尼亞等地區(qū)的患病率較高ALD晚期會進展為酒精性肝硬化肝內(nèi)膽汁淤積是酒精性肝病的重要病理改變，21%-83%ALD患者合并肝內(nèi)膽汁淤積，各階段均會誘發(fā)，增加疾病的嚴重程度，減少ALD患者的生存期9目錄2酒精性肝病合并肝內(nèi)膽汁淤積的現(xiàn)狀1酒精性肝病合并肝內(nèi)膽汁淤積的治療挑戰(zhàn)3腺苷蛋氨酸（SAMe）的臨床獲益10ALD早期即可出現(xiàn)SAMe水平顯著下降提示應(yīng)在早期及時接受SAMe治療Semyon I, et al. Alcohol Alcohol.2003; 38(3): 208-12.nmol/gp0.001大鼠在酒精喂養(yǎng)2個月后，肝SAMe水平顯著下降一項動物研究，探索酒精性肝病早

8、期腺苷轉(zhuǎn)移酶活性是否下降及涉及的病理機制，納入32只Sprague-Dawley雄性大鼠，隨機分為4組，酒精（36%的能量）喂養(yǎng)組，對照組（等能量的碳水化合物），補充或不補充多元不飽和磷脂膽堿，干預8周。N=8N=811挑戰(zhàn)一指南強調(diào)：戒酒是ALD最主要的治療措施 慢性酒精性肝病合并肝內(nèi)膽汁淤積提示預后不良(A1) 膽汁淤積性肝病診斷治療專家共識 2015 年更新專家委員會. 臨床肝膽病雜志. 2015, 31(10):1563-1574.合并膽汁淤積的重癥病例ALD患者戒酒是最主要的治療措施（A1）重視營養(yǎng)支持治療（A1）如果 MDF 評分32，且排除相關(guān)禁忌證，B2級推薦腎上腺皮質(zhì)激素膽汁

9、淤積性肝病診斷治療專家共識: 2015年更新改善ALD合并IHC臨床癥狀和生化指標SAMe（B1）12挑戰(zhàn)二但戒酒對酒精肝硬化患者術(shù)后的改善有限一項回顧性研究，評估了不同飲酒程度對酒精肝硬化患者肝移植術(shù)（LT）后患者的影響，納入128例患者，平均隨訪53.8個月。對所有患者都進行了廣泛的多學科的評價，根據(jù)患者和家庭成員的報告，生化肝酶監(jiān)測，尿液酒精水平等確認患者再次飲酒情況。將再次飲酒分為三組：戒酒組；偶爾飲酒，14次/周和或4次/日。結(jié)論：研究顯示ALD患者術(shù)后會因重度飲酒導致肝臟和移植損傷，雖然限制飲酒對患者的生存率無影響，但重度飲酒會導致患者死亡。Pageaux GP, et a l.

10、J Hepatol. 2003 May;38(5):629-34.月重度飲酒組戒酒組偶爾飲酒組生存率n=27n=88n=1313挑戰(zhàn)二因此，應(yīng)根據(jù)ALD以及肝細胞型IHC的機制和臨床特點制定診療計劃酒精引起的氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng)皮膚瘙癢、鞏膜黃染、尿色加深，伴抑郁等肝細胞型IHC：受損起始于肝細胞TBil、ALP、GGT升高ALT、AST升高治療診斷雙管齊下141. Arteel GE. Gastroenterology. 2003 Mar;124(3)778-90.2. 中華醫(yī)學會肝病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組. 酒精性肝病診療指南（2010年修訂版）中華肝臟病雜志. 2010,18(3):

11、167-170.3.膽汁淤積性肝病診斷治療專家共識 2015年更新專家委員會. 膽汁淤積性肝病診斷治療專家共識.1563-1574.實驗室檢查2疾病的臨床特點2病史及機制1去除病因：戒酒抗炎、抗氧化2,3保肝1治療IHC2,3挑戰(zhàn)二ALD患者肝損傷越嚴重，預后越差早期控制疾病有助于改善預后Chedid A, et al. Am J Gastroenterol. 1991; 86(2): 210-6.p0.0001生存概率（%）研究通過4年隨訪評估了酒精性肝病患者的預后因子及生存情況，n=28115酒精性脂肪肝（n=26）酒精性肝炎（n=106）酒精性肝硬化（n=38）酒精性肝炎+肝硬化（n=1

12、11）挑戰(zhàn)三ALD合并IHC的患者應(yīng)該早期開始治療1.肝內(nèi)膽汁淤積癥診治專家委員會，中華臨床感染病雜志. 2015,8（5）：402-406.2.Erwin Kuntz , H.-D.K., HEPATOLOGY TEXTBOOK AND ATLAS. Springer Medizin Verlag Heidelberg, 2008. ISBN 978-3-540-76838-8早期隱性黃疸期顯性黃疸期重度黃疸期恢復期早期開始治療2*2015年肝內(nèi)膽汁淤積癥診治專家共識采用的疾病分期因此，ALD合并IHC的患者，早期治療尤其重要ALDIHC早期治療*IHC在數(shù)天內(nèi)即可造成肝細胞超微結(jié)構(gòu)改變16

13、挑戰(zhàn)三ALD早期即可出現(xiàn)SAMe水平顯著下降提示應(yīng)在早期及時補充SAMe戒酒是指南推薦最主要的治療措施，但其作用有限肝細胞損害越嚴重預后越差，需早期啟動治療應(yīng)根據(jù)ALD以及肝細胞型IHC的機制和臨床特點制定診療計劃，需要既能治療膽汁淤積又能阻斷肝細胞受損的治療藥物酒精性肝病合并肝內(nèi)膽汁淤積面臨的挑戰(zhàn)17目錄3酒精性肝病合并肝內(nèi)膽汁淤積的現(xiàn)狀1酒精性肝病合并肝內(nèi)膽汁淤積的治療挑戰(zhàn)2腺苷蛋氨酸（SAMe）的臨床獲益18SAMe三大機制改酒精對肝細胞的損傷1.Anstee QM, et al. J Hepatol. 2012;57:1097-1109. 2.Lu SC, et al. Physiol

14、 Rev .2012;92: 15151542.3.Williams AL,et al. Clin Invest Med. 2005; 28 (3): 132139. 4.思美泰產(chǎn)品說明書，H20140261.5. J. Zhuge, A.I. Cederbaum,Archives of Biochemistry and Biophysics 466 (2007) 177185.酒精SAMe蛋氨酸/腺苷蛋氨酸代謝異常抑制抑制氧化應(yīng)激；脂質(zhì)過氧化；脂肪堆積減輕減輕細胞色素P450酶系活性導致抑制19SAMe明顯減輕乙醇導致的肝臟形態(tài)學損害乙醇組：大泡性肝細胞脂肪變乙醇+SAMe組：小泡性肝細胞脂

15、肪變乙醇組：乙醇灌胃，13g/kg/d，持續(xù)一個月；乙醇+SAMe組：乙醇+SAMe1g/kg實驗結(jié)束肝臟切片HE染色，觀察肝臟的形態(tài)學改變 結(jié)果表明：乙醇+SAMe組圖片中脂肪所占的面積明顯低于乙醇組（P0.05）Bardag-Gorce F, et al. Exp Mol Pathol. 2010; 88(3): 380387.SAMe能明顯減輕乙醇導致的肝細胞脂肪變性乙醇+SAMe組乙醇組20SAMe可顯著改善酒精性肝炎患者肝功能趙敏. 中國現(xiàn)代普通外科進展. 2012, 15(1):76-77.一項隨機對照研究，研究SAMe對酒精性肝炎患者的療效。納入60例患者，隨機分為兩組，治療組：

16、基礎(chǔ)護肝治療+SAMe 靜注 1000mg/d，n=31；對照組：基礎(chǔ)護肝治療，n=29。觀察治療前后癥狀和體征及肝功能中谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、總膽紅素（TBil）、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT），凝血指標的凝血酶原活動度（PT%）。*p0.05 vs.對照組；#p0.05 vs.基線*#*#*#*#*#21SAMe有提高酒精性肝硬化患者生存率的趨勢一項隨機、安慰劑對照、雙盲、多中心臨床試驗123名酒精性肝硬化患者SAMe組（n=62）安慰劑組（n=61）400mg, tid, 口服，2年400mg, tid, 口服，2年定期監(jiān)測生化指標總體死亡/肝移植發(fā)生率研究設(shè)計Mato J

17、M, et al. J Hepatology 1999; 30: 1081-1089 22Child A&B亞組分析：SAMe長期治療可提高患者生存率0.70.80.91生存時間（月，到死亡或肝移植的時間）95%CI0.76-0.9695%CI0.56-0.81 SAMe安慰劑p=0.046累積生存率0.50.60 3 6 9 12 15 18 21 24排除Child C級患者后，安慰劑組的總體死亡率/肝移植率顯著高于SAMe組（ 29% vs. 12%， p = 0.025）且兩組的2年生存曲線（定義為死亡或肝移植前時間）差異也存在統(tǒng)計學意義（p = 0.046） Mato JM,et a

18、l. J Hepatology 1999;30:1081-1089 23一項隨機，雙盲、安慰劑對照、多中心研究，評估了SAMe治療酒精性肝硬化患者的長期療效。研究表明，經(jīng)過2年的治療，Child class A和B級肝硬化患者的生存率顯著改善。SAMe有提高酒精性肝硬化患者生存率的趨勢2010年修訂版中國酒精性肝病指南推薦SAMe用于ALD的治療SAMe的作用推薦級別改善酒精性肝病患者的臨床癥狀和生物化學指標（隨機對照試驗）中華醫(yī)學會肝病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組，中華肝臟病雜志. 2010, 18(3):167-170.24SAMe可用于各種原因（包括妊娠、藥物、酒精和病毒性肝炎等）引起的IHC。臨床推薦劑量為0.51.0g/d，肌肉或靜脈注射病情穩(wěn)定及控制后可以改為片劑進行維持鞏固治療2015年肝內(nèi)膽內(nèi)汁淤積癥診治專家共識1SAMe可以改善酒精性淤膽性肝病臨床癥狀和生化指標，長期治療可延長生存期或延遲肝移植膽汁淤積性肝病診斷治療專家共識: 2015年更新22015年專家共識推薦SAMe用于ALD引起的膽汁淤積肝內(nèi)膽汁淤積癥診治專家委員會，中華臨床感染病雜志. 2015, 8(5):4