2型糖尿病的炎癥學(xué)說課件(PPT 31頁)

1、2型糖尿病的炎癥學(xué)說Inflammatory theory of type 2 diabetes mellitus第1頁，共31頁。Background 最近流行的糖尿病炎癥學(xué)說為個(gè)體從肥胖到糖尿病特別是2型糖尿病的進(jìn)程提出了新的研究方向，而其中的主要觀點(diǎn)認(rèn)為：1、2型糖尿病患者中胰島素耐受和胰島素分泌缺陷是由相應(yīng)組織中慢性炎癥引起的， 炎癥反應(yīng)在從肥胖轉(zhuǎn)變?yōu)?型糖尿病進(jìn)程起關(guān)鍵作用；2、2型糖尿病患者中的炎癥反應(yīng)是一種促炎反應(yīng)，主要由巨噬細(xì)胞M1誘導(dǎo)極化引起， 包括促炎因子如IL-1，TNF-，以及趨化因子的釋放；3、肥胖個(gè)體中脂肪等組織炎癥反應(yīng)從抗炎到促炎的轉(zhuǎn)變，主要受NLRP3炎癥小體調(diào)

2、控；4、脂肪細(xì)胞在肥大過程中，因合成需求增加所導(dǎo)致的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，同樣也能激活炎癥 通路。()第2頁，共31頁。Background多種病因引起以慢性高血糖為特征的代謝紊亂胰島素分泌缺陷生物效應(yīng)降低（胰島素抵抗）眼、腎臟、神經(jīng)、心血管的長期損傷、功能缺陷和衰竭多飲、多食、多尿、體重減少第3頁，共31頁。1型糖尿病2型糖尿病其他特殊類型糖尿病胰島細(xì)胞抗體（ICA）谷氨酸脫羧酶抗體（GAD-Ab）自身免疫性（免疫介導(dǎo)糖尿病）特發(fā)性糖尿病（原因不明）胰島素自身抗體（IAA）以胰島素抵抗為主伴有胰島素相對(duì)缺乏以胰島素分泌缺陷為主伴有胰島素抵抗胰島細(xì)胞功能基因異常胰島素作用基因異常胰腺外分泌疾病所致繼發(fā)性

3、糖尿病藥物和化學(xué)制劑誘導(dǎo)的糖尿病其他伴有糖尿病的遺傳綜合征90%以上更強(qiáng)的遺傳易感性Background第4頁，共31頁。急性并發(fā)癥慢性并發(fā)癥酮癥酸中毒糖尿病高滲乳酸酸中毒糖尿病腎病毛細(xì)血管間腎小球硬化癥糖尿病視網(wǎng)膜病變糖尿病性心臟病變糖尿病腦血管病變糖尿病神經(jīng)病變糖尿病足Background第5頁，共31頁。腹部肥胖部位觀察到一個(gè)低水平的慢性炎癥和激活的免疫系統(tǒng)T2DM可能是由細(xì)胞因子介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，炎癥在其發(fā)病機(jī)制中起媒介作用。肥胖代謝紊亂T2DM炎癥學(xué)說Background第6頁，共31頁。Inflammatory markers（百替生物）白細(xì)胞計(jì)數(shù)；血漿凝集因子：纖溶酶原激活物抑制劑

4、-1（PAI-1）；急性時(shí)相反應(yīng)蛋白：C反應(yīng)蛋白（CRP），血清淀粉樣蛋白A（SAA）；促炎細(xì)胞因子：TNF-，IL-1，IL-6；趨化因子；肥胖，T2DM肥胖，T2DM體重減輕第7頁，共31頁。CRP和hs-CRPCRP是一種能和肺炎鏈球菌的莢膜C多糖結(jié)合，由5個(gè)相同的亞單位以非共價(jià)鍵聚集形成的環(huán)狀五聚體蛋白。多由白細(xì)胞介素IL-6等炎性分子刺激肝臟細(xì)胞合成。hs-CRP是在提高分析靈敏度情況下，所測得的CRP。第8頁，共31頁。鑒別細(xì)菌和病毒感染的首選指標(biāo)冠心病患者未來心血管病發(fā)病和死亡的預(yù)測指標(biāo)T2DM發(fā)展的預(yù)測指標(biāo)（IL-6）炎癥水平指標(biāo)CRP和hs-CRP第9頁，共31頁。 巨噬細(xì)胞

5、滲入，產(chǎn)生促炎因子，包括TNF，IL-6，IL-1，通過自分泌和旁分泌，促進(jìn)胰島素耐受，并激活JNK，NF-B通路干擾胰島素信號(hào)通路。Tissue inflammation第10頁，共31頁。Adipose tissue第11頁，共31頁。Adipose tissue第12頁，共31頁。這種免疫細(xì)胞的失衡，導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)和外周胰島素耐受。特點(diǎn)巨噬細(xì)胞和促炎T淋巴細(xì)胞大量增加，從一種抗炎狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)橐环N促炎狀態(tài)。巨噬細(xì)胞從M2型轉(zhuǎn)變?yōu)镸1。主要分泌TNF，IL-6，IL-1。Adipose tissue第13頁，共31頁。分泌促炎因子為主受IFN-，LPS，TNF-刺激產(chǎn)生分泌ROS，RNS，T

6、NF-，IL-6，IL-12，IL-23，IL-1等主要發(fā)揮針對(duì)微生物的炎癥反應(yīng)，發(fā)揮宿主免疫功能，同時(shí)可造成免疫損傷干擾胰島素信號(hào)，促使耐受M1極化分泌抗炎因子為主受IFN-，IL-4，IL-13刺激產(chǎn)生分泌TGF-，VEGF，EGF，IL-10等在炎癥反應(yīng)后期發(fā)揮抗炎作用，促進(jìn)創(chuàng)傷修復(fù)和纖維變性提高胰島素敏感性M2極化肥胖Adipose tissue第14頁，共31頁。Visceral adipose tissues腹部肥胖更加危險(xiǎn)反應(yīng)腹部內(nèi)臟器官脂肪積聚更高的T2DM相關(guān)性更加強(qiáng)烈的促炎反應(yīng)第15頁，共31頁。Liver非酒精性脂肪肝（NAFLD）經(jīng)常伴隨腹部肥胖，并在T2DM個(gè)體中流行

7、性增加。良性脂肪變性脂肪性肝炎肝硬化肝癌炎癥TNF-，IL-6，IL-1過表達(dá)第16頁，共31頁。大量巨噬細(xì)胞，Kupffer細(xì)胞，超過總肝細(xì)胞10%Kupffer細(xì)胞誘導(dǎo)M2激活型，能夠改善胰島素耐受并延緩NAFLD進(jìn)程肥胖個(gè)體中，Kupffer細(xì)胞數(shù)目沒有增加，但激活狀態(tài)改變，其機(jī)制目前還沒有脂肪組織中巨噬細(xì)胞那么清楚。Liver第17頁，共31頁。Muscle肌肉是另一個(gè)在肥胖和T2DM個(gè)體中胰島素耐受的主要位點(diǎn)。巨噬細(xì)胞滲透人骨骼肌中，特別是肌間的脂肪細(xì)胞庫中。和脂肪組織一樣，M1型促進(jìn)炎癥介質(zhì)表達(dá)，導(dǎo)致胰島素耐受。但其效果與脂肪、肝臟相比要小得多。相關(guān)機(jī)制有待進(jìn)一步研究。第18頁，共

8、31頁。Pancreas從肥胖誘導(dǎo)的胰島素抵抗發(fā)展成為T2DM，與持續(xù)性慢性高血糖相關(guān)，而這又是機(jī)體為補(bǔ)償胰島細(xì)胞受損所致。T2DM個(gè)體中，觀察到胰腺炎癥反應(yīng)，包括淀粉樣沉淀，纖維變性，細(xì)胞加速死亡，巨噬細(xì)胞滲透，促炎因子和趨化因子增加。特別地，IL-1高表達(dá)和釋放。第19頁，共31頁。Sensors and mediators of inflammation第20頁，共31頁。NLRP3炎癥小體激活誘導(dǎo)的IL-1產(chǎn)生現(xiàn)象首先在胰腺細(xì)胞和滲透入胰島的巨噬細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)。與持續(xù)暴露于高水平脂肪酸和葡萄糖誘導(dǎo)胰島炎癥，從而導(dǎo)致細(xì)胞加速凋亡和胰島素分泌受損有關(guān)。另外，胰島淀粉樣多肽（IAPP），通過激活

9、NLRP3炎癥小體，從而促進(jìn)IL-1的產(chǎn)生。大量證據(jù)表明，NLRP3炎癥小體在肥胖誘導(dǎo)的胰島素耐受中起關(guān)鍵作用。相比于肥胖病人的皮下脂肪組織，內(nèi)臟脂肪組織的毒害作用與上調(diào)和激活NLRP3炎癥小體相關(guān)。NLRP3 inflammasome第21頁，共31頁。MHO and MUOMHO（30%）（ Metabolically healthy obesity ）代謝紊亂T2DM心血管疾病內(nèi)臟脂肪/皮下脂肪肝臟脂肪性變炎癥反應(yīng)NLRP3炎癥小體MUO（70%）（ Metabolically unhealthy obesity ）第22頁，共31頁。MHO and MUO第23頁，共31頁。MHO a

10、nd MUO第24頁，共31頁。NLRP3炎癥小體高糖脂肪酸磷脂酸尿酸細(xì)胞因子趨化因子MHO and MUO第25頁，共31頁。飽和脂肪酸更夠誘導(dǎo)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)在巨噬細(xì)胞和脂肪細(xì)胞中，通過激活NLRP3炎癥小體。不飽和脂肪酸則表現(xiàn)出強(qiáng)抗炎作用，提升在肥胖和T2DM個(gè)體中的胰島素敏感性，抑制NLRP3炎癥小體，并起保護(hù)作用。MHO and MUO第26頁，共31頁。Other reasons肥大過量營養(yǎng)攝取合成需求增加內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激激活炎癥通路第27頁，共31頁。Anti-inflammatory therapeutic perspectivesAnti-TNF-Anti-IL-1IL-1受體阻斷劑：

11、阿那白滯素（anakinra）IL-1拮抗劑：gevokizumab，canakizumab，LY2189102水楊酸鈉和阿司匹林：被證明在治療T2DM中發(fā)揮療效，抑制NF-B活性。水楊酸鹽雙水楊酸酯：作為水楊酸鹽的前藥，減少導(dǎo)致黏膜出血風(fēng)險(xiǎn)，提高胰島素敏感性和葡萄糖控制。第28頁，共31頁。Anti-inflammatory therapeutic perspectivesB細(xì)胞調(diào)節(jié)T細(xì)胞功能在胰島素耐受中發(fā)揮重要作用通過直接接觸促進(jìn)促炎T細(xì)胞分化和促炎因子釋放B細(xì)胞作為治療T2DM潛在治療靶位點(diǎn)B細(xì)胞第29頁，共31頁。Anti-inflammatory therapeutic perspectivesGWAS（genome