群體藥動(dòng)學(xué)的臨床應(yīng)用知識(shí)

1、群體藥動(dòng)學(xué)的臨床應(yīng)用知識(shí)21世紀(jì)的醫(yī)學(xué)PredictivePreventivePersonalized3P醫(yī)學(xué)模式，對(duì)解決長(zhǎng)期困擾人類(lèi)的癌癥、糖尿病、神經(jīng)和精神疾病等慢性、復(fù)雜性重大疾病的預(yù)防、診斷和治療問(wèn)題具有突破性意義未來(lái)模式：醫(yī)學(xué)從治療轉(zhuǎn)變?yōu)轭A(yù)防提前干預(yù)個(gè)人化預(yù)測(cè)NIH研究項(xiàng)目致力于轉(zhuǎn)變現(xiàn)有的醫(yī)學(xué)實(shí)踐模式醫(yī)學(xué)發(fā)展史形成的兩大途徑: 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)（Contemporary medicine）:還原論路徑: 主要基于西方近代分析科學(xué) 技術(shù)和社會(huì)倫理價(jià)值建立的學(xué)科 然而, 專(zhuān)業(yè)肢解傾向愈發(fā)嚴(yán)重, 重視局部而常忽略整體傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)（Traditional medicine）: 整體論路徑: 基于千百年的

2、實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)和傳統(tǒng)價(jià)值觀, 注重機(jī)體的整體平衡和預(yù)防 然而, 缺乏對(duì)微觀機(jī)理的深入分析和精確理解整體論和還原論導(dǎo)致藥物療效個(gè)體差異的影響因素年齡體重 性別身高遺傳（基因型）環(huán)境因素 妊娠并發(fā)癥社會(huì)心理病程藥物相互作用隨著藥代動(dòng)力學(xué)及計(jì)算機(jī)技術(shù)的迅速發(fā)展，群體藥代動(dòng)力學(xué)（population pharmacokinetics, PPK）已廣泛地用于臨床治療，成為優(yōu)化個(gè)體化給藥方案、治療藥物監(jiān)測(cè)以及新藥臨床評(píng)價(jià)中一個(gè)非常有用的方法經(jīng)典藥動(dòng)學(xué)研究存在的問(wèn)題健康志愿者藥動(dòng)學(xué)參數(shù)無(wú)法正確反映病人藥動(dòng)學(xué)參數(shù)患者、特殊人群藥動(dòng)學(xué)研究中，按照傳統(tǒng)藥動(dòng)學(xué)方法采集樣品，不符合倫理要求生理、病理學(xué)特征與藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的關(guān)系

3、無(wú)法體現(xiàn)健康志愿者藥時(shí)曲線人群藥時(shí)曲線大量病人的群體數(shù)據(jù)PPK參數(shù)NONMEM分析Bayesian反饋法 患者個(gè)體1-2個(gè)濃度點(diǎn)患者個(gè)體生物學(xué)資料患者個(gè)體PK參數(shù)個(gè)體給藥方案PPK的基本設(shè)想群體藥代動(dòng)力學(xué)研究步驟明確研究群體與影響該群體血藥濃度的藥動(dòng)學(xué)參數(shù) 納入固定效應(yīng)模型影響因素（影響藥動(dòng)學(xué)參數(shù) ）獲得該群體的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)均值或文獻(xiàn)報(bào)道的參考值數(shù)據(jù)收集（血藥濃度-時(shí)間，人口學(xué)特征及生理、病理因素等），建立相應(yīng)的數(shù)據(jù)庫(kù)同時(shí)確定模型組和驗(yàn)證組建立群體藥動(dòng)學(xué)模型對(duì)模型的有效性檢驗(yàn)建立最終模型，臨床應(yīng)用群體參數(shù)估算方法1 單純聚集法(naive pooled data approach，NPD)2 二

4、步法(two stage method，TS)3 迭代二步法（Iterative two stage，ITS）4 非參數(shù)法（Nonparametric methods，NPM）5 吉布斯取樣法 （Gibbs sler, GS）6 非線形混合效應(yīng)模型法（Nonlinear mixed effects modeling, NOMEM）7 人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)法（Artificial neural network, ANN）群體藥動(dòng)學(xué)研究藥動(dòng)學(xué)變異性 確定性變異隨機(jī)性變異（隨機(jī)效應(yīng)）指年齡、體重、身高、體表面積、性別、種族、肝腎等主要臟器功能、疾病狀況，以及用藥史、合并用藥、吸煙和飲酒等對(duì)藥物處置的影響，這

5、些因素又稱(chēng)固定效應(yīng)（fixed effects）。不同實(shí)驗(yàn)者、實(shí)驗(yàn)方法和患者自身隨時(shí)間及模型設(shè)定等造成的誤差。個(gè)體間變異個(gè)體自身變異除確定性變異外，不同患者間的隨機(jī)誤差變異性隨機(jī)性變異包括個(gè)體間和個(gè)體自身變異，指不同病人間、不同實(shí)驗(yàn)者、實(shí)驗(yàn)方法和病人自身隨時(shí)間的變異，這些變異又稱(chēng)隨機(jī)效應(yīng)（random effects）。非線性混合效應(yīng)模型（nonlinear mixed effect model）確定性變異-固定效應(yīng)模型估算隨機(jī)性變異-統(tǒng)計(jì)學(xué)模型確定固定效應(yīng)+隨機(jī)效應(yīng)-即為混合效應(yīng)模型。Sheiner等編制成非線性混合效應(yīng)模型（NOMEM）軟件，已成為藥代動(dòng)力學(xué)群體分析中重要工具。通過(guò)回歸模型

6、建立起這些因素與藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的函數(shù)關(guān)系，建立的全量回歸模型，+數(shù)學(xué)模型的建立個(gè)體間變異模型和殘差模型分別用加法模型、乘法模型和指數(shù)模型進(jìn)行擬合，取函數(shù)目標(biāo)值和變異值最小的模型為最終統(tǒng)計(jì)學(xué)模型固定效應(yīng)模型非線形混合效應(yīng)模型法（NOMEM）稀疏血藥濃度數(shù)據(jù)人群常規(guī)檢測(cè)數(shù)據(jù)各種相關(guān)信息各種可能引入誤差藥動(dòng)學(xué) -統(tǒng)計(jì)學(xué)模型群體藥動(dòng)學(xué)參數(shù)優(yōu)點(diǎn) 首先推算個(gè)體化給藥方案，并預(yù)測(cè)可能達(dá)到的血藥濃度實(shí)測(cè)血藥濃度修正個(gè)體藥動(dòng)學(xué)參數(shù)繼續(xù)修正達(dá)到需要的血藥濃度能表明動(dòng)力學(xué)參數(shù)與病理生理特征之間的定量關(guān)系，這些關(guān)系可以解釋在群體內(nèi)存在的大量的個(gè)體差異性與目前其他大多數(shù)藥代動(dòng)力學(xué)計(jì)算機(jī)程序不同，NOMEM可以直接估算藥動(dòng)學(xué)

7、群體參數(shù)。藥理反應(yīng)與血藥濃度關(guān)系不佳時(shí)不宜使用雖然減少了每例收集血樣1-2次，但如果要分析每個(gè)亞群就需積累50-100例數(shù)據(jù)模型較復(fù)雜，需要特殊的軟件處理數(shù)據(jù)NOMEM方法的局限性群體藥代動(dòng)力學(xué)在臨床的應(yīng)用優(yōu)化個(gè)體化給藥方案治療藥物監(jiān)測(cè)特殊病人群體分析生物利用度研究藥物相互作用研究新藥的臨床評(píng)價(jià)大量病人的群體數(shù)據(jù)PPK參數(shù)NONMEM分析反饋法 患者個(gè)體1-2個(gè)濃度點(diǎn)患者個(gè)體臨床相關(guān)資料預(yù)測(cè)患者個(gè)體PK參數(shù)個(gè)體給藥方案優(yōu)化個(gè)體化給藥方案反饋修正實(shí)測(cè)值治療藥物監(jiān)測(cè)治療藥物監(jiān)測(cè)（TDM）主要關(guān)注血藥濃度與臨床療效和安全性的關(guān)系用于治療藥物監(jiān)測(cè)并估算其群體參數(shù)值如抗癲癇藥、茶堿、地高辛、利多卡因、華

8、法林、環(huán)孢素、氨基苷類(lèi)抗生素等治療藥物監(jiān)測(cè)的原則 實(shí)現(xiàn)TDM的藥物必須符合以下條件：1、血藥濃度變化可以反映藥物作用部位的濃度變化2、藥效與藥物濃度的相關(guān)性超過(guò)與劑量的相關(guān)性3、藥理效應(yīng)不能用臨床間接指標(biāo)評(píng)價(jià)的藥物4、有效血藥濃度范圍已知5、血藥濃度監(jiān)測(cè)方法的特異性、敏感性、精確性高、簡(jiǎn)便快速 在血藥濃度與藥理效應(yīng)關(guān)系已經(jīng)確立的前提下，下列情況通常需要進(jìn)行TDM1）藥物有效血藥濃度范圍狹窄代表藥物地高辛、奎尼丁等2）藥物劑量小、毒性大代表性藥物有利多卡因、地高辛等3）藥物體內(nèi)過(guò)程個(gè)體差異大，具有非線性藥代動(dòng)力學(xué)特性代表性藥物有苯妥英鈉、茶堿、水楊酸等監(jiān)測(cè)的藥物種類(lèi) 明確需要進(jìn)行TDM的藥物，按

9、其作用類(lèi)別分類(lèi)：1）有強(qiáng)心苷類(lèi)2）抗心律失常藥3）抗癲癇藥4）三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥、抗狂躁藥5）抗哮喘藥6）氨基糖苷類(lèi)及其他抗生素、抗腫瘤藥7）免疫抑制劑及抗風(fēng)濕藥等需要指出的是，濫用TDM無(wú)疑將造成不必要的浪費(fèi)，要根據(jù)監(jiān)測(cè)的原則和臨床指征，確定有無(wú)必要進(jìn)行常規(guī)化監(jiān)測(cè)特殊病人群體分析 特殊群體包括老年人、新生兒、兒童、婦女以及肝腎功能障礙者，這些群體的藥代動(dòng)力學(xué)特征，對(duì)某些藥物最適給藥方案的設(shè)計(jì)與修訂至關(guān)重由于NOMEM法僅需采血1-2次，很適用于開(kāi)展這類(lèi)群體的藥代動(dòng)力學(xué)研究生物利用度研究 生物利用度研究可用經(jīng)典的藥代動(dòng)力學(xué)方法，但用NOMEM法可突出能處理稀疏數(shù)據(jù)的優(yōu)點(diǎn)，并可提取較多信息NOMEM

10、法具有經(jīng)典法不具有的一些特點(diǎn)： 比較單次及多次給藥試驗(yàn)中的個(gè)體自身變異 比較速釋及控釋制劑間的變異 分析中的假設(shè)檢驗(yàn)可直接根據(jù)血藥濃度數(shù)據(jù)進(jìn)行 藥物相互作用研究在兩種或兩種以上藥物時(shí)，一種或幾種藥物影響了另一種或幾種藥物的體內(nèi)過(guò)程，定量地研究這種藥物相互作用的影響，NOMEM法可對(duì)藥物相互作用進(jìn)行定量性研究Antal分析了阿普唑侖與丙米嗪的相互作用，在隨機(jī)的時(shí)間點(diǎn)上每一病人取血樣一次。顯示：阿普唑侖的濃度增加將使丙米嗪的清除率下降，當(dāng)阿普唑侖濃度為26.7ng/ml和44ng/ml時(shí)、丙米嗪的CL分別下降8.3%和20%。Williams等觀察合用奎尼丁對(duì)地高辛藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的影響。結(jié)果表明，當(dāng)合用奎尼丁時(shí)地高辛的清除率明顯降低 新藥的臨床評(píng)價(jià)新藥臨床試驗(yàn)?zāi)壳八捎玫乃幋鷦?dòng)力學(xué)經(jīng)典研究方法，存在著一定的局限性： 受試對(duì)象是健康志愿者，或病情較穩(wěn)定的病人 受試人數(shù)較少 受試對(duì)象一般也少有并發(fā)癥，且很少合并用藥I期與III、IV期的藥代動(dòng)力學(xué)存在比較大的差別采用NONMEM法的群體藥代動(dòng)力學(xué)研究，對(duì)設(shè)計(jì)與修正給藥方案是很有意義的。美國(guó)FDA已同意對(duì)嬰兒及腫瘤病人等群體可采用NOMEM法進(jìn)行新藥臨床藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)