拜耳質(zhì)量管理體系介紹

1、質(zhì)量(zhling)管理體系介紹 拜耳醫(yī)藥保健有限公司(yu xin n s)/質(zhì)控質(zhì)檢部，王麗麗共九十七頁自我介紹王麗麗 學(xué)歷： 1985年獲清華大學(xué)化學(xué)學(xué)士學(xué)位 工作經(jīng)驗(yàn)：13年葛蘭素制藥（重慶(zhn qn)），4年，QA 經(jīng)理武田制藥（天津），1年， QA 經(jīng)理1998年至今, 拜耳醫(yī)藥保健有限公司， QA &QC高級(jí)經(jīng)理 2共九十七頁拜耳醫(yī)藥保健有限公司(yu xin n s)質(zhì)量保證系統(tǒng)原則質(zhì)量保證系統(tǒng)是以確保藥品一貫地符合其質(zhì)量要求為目標(biāo)的一系列活動(dòng)的總和。建立全面有效(yuxio)的質(zhì)量保證系統(tǒng)，以避免生產(chǎn)及服務(wù)上的失誤及員工工作中的風(fēng)險(xiǎn)。它有效(yuxio)保護(hù)了消費(fèi)者、公司

2、和員工免受經(jīng)濟(jì)損失及法律責(zé)任?；A(chǔ)中華人民共和國(guó)藥品管理法中華人民共和國(guó)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范中華人民共和國(guó)藥典BHC AG生命科學(xué)GMP手冊(cè)、方針、指南歐洲藥典當(dāng)產(chǎn)品涉及出口時(shí)，相關(guān)國(guó)家的規(guī)定，如日本GMP及澳大利亞TGA GMP3共九十七頁質(zhì)量保證管理(gunl)職責(zé)工廠(gngchng)廠長(zhǎng)質(zhì)量控制部經(jīng)理生產(chǎn)部經(jīng)理工程部經(jīng)理物流部經(jīng)理采購(gòu)部經(jīng)理行政、后勤部負(fù)責(zé)人GMP部經(jīng)理 生產(chǎn)、包裝藥品及對(duì)藥品進(jìn)行理化、微生物的控制，對(duì)生產(chǎn)及試驗(yàn)設(shè)備包括計(jì)算機(jī)系統(tǒng)進(jìn)行設(shè)計(jì)、安裝維護(hù)及對(duì)藥品質(zhì)量有影響的因素進(jìn)行管理是拜耳管理人員的主要任務(wù)。 根據(jù)個(gè)人經(jīng)歷、經(jīng)驗(yàn)及相關(guān)的法律要求，制定出每個(gè)管理人員的職責(zé)！變

3、更管理部項(xiàng)目管理部4共九十七頁拜耳醫(yī)藥保健有限公司(yu xin n s)GMP體系 中國(guó)(zhn u)GMP規(guī)定 拜耳全球 GMP 手冊(cè)、政策及指南 國(guó)際通用藥典的有關(guān)要求 日本GMP 澳大利亞TGA GMP5共九十七頁 第一章: 通則 第二章: 人員 第三章: 廠房 第四章: 設(shè)備 第五章: 清潔(qngji)與衛(wèi)生 第六章: 原料、輔料和包裝材料 第七章: 生產(chǎn)管理 第八章: 包裝和標(biāo)簽 第九章: 文件管理 第十章: 質(zhì)量管理 第十一章: 自檢 第十二章: 銷售記錄 第十三章: 投訴和藥物不良反應(yīng)報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)(biozhn)操作規(guī)程 (SOP)結(jié)構(gòu) - 441 SOPsSOP系統(tǒng)章節(jié)的組織以

4、中國(guó)的GMP為準(zhǔn)(1992版)6共九十七頁GMP 文件(wnjin)結(jié)構(gòu)標(biāo)準(zhǔn)(biozhn)操作規(guī)程一般文件： 與產(chǎn)品無關(guān)驗(yàn)證總計(jì)劃及設(shè)施、系統(tǒng)、設(shè)備、程序及房間驗(yàn)證文件工廠基本介紹專用文件： 與產(chǎn)品有關(guān)產(chǎn)品生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)及批生產(chǎn)記錄母件產(chǎn)品、物料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和分析方法政府注冊(cè)文件產(chǎn)品工藝驗(yàn)證文件及清潔驗(yàn)證文件7共九十七頁GMP記錄(jl)驗(yàn)證記錄批生產(chǎn)記錄批產(chǎn)品、原輔料、包裝材料檢驗(yàn)記錄員工培訓(xùn)(pixn)記錄設(shè)備記錄簿，包括使用、清潔、維護(hù)和保養(yǎng)、校準(zhǔn)變更申請(qǐng)、批準(zhǔn)記錄環(huán)境監(jiān)測(cè)記錄及年度總結(jié)穩(wěn)定性考察試驗(yàn)記錄統(tǒng)計(jì)及總結(jié)產(chǎn)品年度質(zhì)量總結(jié)顧客投訴記錄清潔記錄留樣記錄生產(chǎn)商考察及審查記錄8共九十七頁產(chǎn)品(

5、chnpn)年度質(zhì)量回顧目的 確定一年內(nèi)生產(chǎn)產(chǎn)品的質(zhì)量趨勢(shì)(qsh) 必要時(shí)采取措施 可作為生產(chǎn)工藝的回顧性驗(yàn)證 12個(gè)月生產(chǎn)的所有批次的清單 IPC數(shù)據(jù)的評(píng)估（片重、硬度、崩解、脆碎度、藍(lán)浴等） 偏差報(bào)告（原因/解釋、技術(shù)評(píng)估、措施、決定） 變更 拒收和返工（原因、措施和決定） 檢驗(yàn)數(shù)據(jù)的總結(jié)及評(píng)估 超標(biāo)結(jié)果的調(diào)查（OoS） 穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)的評(píng)估（FUS, AS, Long Term) 技術(shù)投訴 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)程序的正確性 結(jié)論，如工藝是否處于驗(yàn)證的狀態(tài)，需要采取哪些修正及 預(yù)防性措施（CAPA)內(nèi)容生產(chǎn)部質(zhì)量部9共九十七頁 目的(md) 對(duì)在生產(chǎn)過程中發(fā)生的差異、難以解釋的不符合產(chǎn)品質(zhì)量要

6、求的缺陷，采取慎重而可靠的處理是GMP質(zhì)量管理制度的一個(gè)重要方面，應(yīng)對(duì)此差異進(jìn)行徹底調(diào)查，并對(duì)結(jié)論和改進(jìn)措施進(jìn)行記錄(jl)和跟蹤。 偏差管理10共九十七頁 責(zé)任(zrn) 生產(chǎn)主管負(fù)責(zé)報(bào)告與生產(chǎn)相關(guān)的偏差； 當(dāng)監(jiān)測(cè)結(jié)果超出限定范圍時(shí)，實(shí)驗(yàn)室負(fù)責(zé)人負(fù)責(zé)提出差異報(bào)告； 如純化水或塵埃粒子數(shù) 當(dāng)計(jì)量?jī)x器校準(zhǔn)不合格或維護(hù)超出時(shí)間限制時(shí)，工程部主管負(fù)責(zé)提 出差異報(bào)告；由工程、生產(chǎn)、QA經(jīng)理共同進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，以確定對(duì)所生產(chǎn) 的產(chǎn)品質(zhì)量的影響。 生產(chǎn)部經(jīng)理負(fù)責(zé)確認(rèn)是否涉及(shj)注冊(cè)內(nèi)容，是否同意生產(chǎn)主管已采取 的措施及需要追加的措施； QA部經(jīng)理負(fù)責(zé)給出評(píng)估，負(fù)責(zé)給出是否需要采取更進(jìn)一步措施； 當(dāng)偏差

7、與其他部門有關(guān)時(shí)，相應(yīng)部門負(fù)責(zé)人應(yīng)提出處理意見。11共九十七頁 當(dāng)與下列規(guī)定發(fā)生差異(chy)時(shí)，必須立即報(bào)告并作相應(yīng)記錄（1）批記錄中規(guī)定的生產(chǎn)指令（特別是IPC試驗(yàn)(shyn)失?。?）SOP的相關(guān)規(guī)定，及在生產(chǎn)過程中，發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)設(shè)備異常、 IPC設(shè)備異常或使用的生產(chǎn)物料出現(xiàn)異常（3）重大事件 （4）監(jiān)測(cè)報(bào)告 在批產(chǎn)品放行之前，差異報(bào)告必須得到審批。 所有有關(guān)差異報(bào)告的文件，必須成為批記錄的一部分。 12共九十七頁 當(dāng)發(fā)生下列事件或結(jié)果時(shí)，必須(bx)填寫差異報(bào)告 1） IPC試驗(yàn)失敗 10）純化水供水系統(tǒng) 2） IPC設(shè)備異常 11）監(jiān)測(cè)結(jié)果超出規(guī)定限度 3） 生產(chǎn)設(shè)備或設(shè)施異常 12）

8、在生產(chǎn)/包裝區(qū)域發(fā)現(xiàn)昆蟲 4） 功能測(cè)試失敗 13）計(jì)量?jī)x器的校準(zhǔn)不合格 5） 物料衡算和/或產(chǎn)率結(jié)果超標(biāo) 14）超出時(shí)限(shxin)的維護(hù) 6） 配方錯(cuò)誤 15）一批內(nèi)設(shè)備連續(xù)停止超過3小時(shí) 7） 操作失誤 16）一批內(nèi)設(shè)備同一故障停止超過3次 8） 生產(chǎn)環(huán)境異常 17）其他重大事件和結(jié)果 9） 缺少生產(chǎn)文件 13共九十七頁 每一份差異報(bào)告(bogo)中，相關(guān)責(zé)任人必須給出下列信息 1）產(chǎn)品物料號(hào)和產(chǎn)品名稱 8）發(fā)生差異/失敗的可能原因或解釋2）批號(hào) 9）差異在藥物的風(fēng)險(xiǎn)性中的分類3）偏差發(fā)現(xiàn)者 10）陳述是否影響其他的批次 4）發(fā)現(xiàn)了什么偏差 11）生產(chǎn)主管通知(tngzh)的人員 5）

9、偏差發(fā)現(xiàn)的時(shí)間和日期 12）通知的時(shí)間和日期 6）向主管報(bào)告偏差的時(shí)間和日期 13）生產(chǎn)是否停止 7）差異/失敗的詳細(xì)描述 14）最初采取的措施 14共九十七頁 * 差異是否影響注冊(cè)(zhc)內(nèi)容 * 是否同意已采取的措施 * 如需要， 其他追加措施生產(chǎn)部經(jīng)理必須給出下列(xili)信息： QA部經(jīng)理必須給出一份綜述，包括： * 差異是否影響產(chǎn)品質(zhì)量 * 對(duì)本批產(chǎn)品需要采取的追加措施 * 防止這類差異今后再次發(fā)生的措施 當(dāng)涉及到工程部、采購(gòu)部或物流管理部等部門時(shí)： * 各部門經(jīng)理必須就涉及到本部門部分的內(nèi)容給出意見和相應(yīng)的措施 15共九十七頁每個(gè)差異報(bào)告(bogo) “完成日期” 的規(guī)定 正常

10、情況下，即跟蹤(gnzng)行動(dòng)在我們的控制能力內(nèi)，“完成日期”為15個(gè) 日歷日。 特殊情況下，如需要投資或設(shè)備的零配件需要訂購(gòu)時(shí)，“完成日期” 可以根據(jù)不同情況而制定，但不應(yīng)超過4個(gè)月。 每個(gè)偏差報(bào)告的 “完成日期” 應(yīng)在偏差報(bào)告數(shù)據(jù)庫中記錄。 QA經(jīng)理須在完成的差異報(bào)告上簽字確認(rèn)，表示確認(rèn)相應(yīng)措施已經(jīng) 落實(shí) 。16共九十七頁為防止再次發(fā)生同樣(tngyng)的差異 QA相關(guān)員工每周對(duì)措施的落實(shí)情況進(jìn)行追蹤 生產(chǎn)、工程、QA/QC及工廠廠長(zhǎng)在每?jī)蓚€(gè)月的質(zhì)量(zhling)會(huì)議上商討對(duì)懸 而未決及未按期落實(shí)的措施。17共九十七頁環(huán)境監(jiān)測(cè)(hun jn jin c)符合(fh)以下規(guī)定:中國(guó) G

11、MP (1998) 及其附錄拜耳總部GMP政策文件拜耳總部GMP指導(dǎo)文件工廠內(nèi)部的 SOPs 監(jiān)測(cè)18共九十七頁為什么對(duì)環(huán)境(hunjng)進(jìn)行監(jiān)測(cè)?（1）確定環(huán)境達(dá)到指定的標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)出環(huán)境的變化情況當(dāng)環(huán)境有不良變化傾向時(shí), 確保及時(shí)采取適當(dāng)措施以阻止或改變監(jiān)測(cè)(jin c)結(jié)果超標(biāo)時(shí)，對(duì)期間生產(chǎn)的產(chǎn)品批次進(jìn)行追蹤及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。19共九十七頁為什么對(duì)環(huán)境(hunjng)進(jìn)行監(jiān)測(cè)?（2）中國(guó) GMP (1998) 第 3章, 第15款和附錄:潔凈室(區(qū))內(nèi)空氣的微生物和塵粒數(shù)應(yīng)定期監(jiān)測(cè)，監(jiān)測(cè)結(jié)果應(yīng)記錄存檔。中國(guó) GMP (1998) 第 3章, 第26款:倉儲(chǔ)區(qū)要保持清潔和干燥。照明、通風(fēng)等設(shè)施及溫

12、度、濕度的控制(kngzh)應(yīng)符合儲(chǔ)存要求并定期監(jiān)測(cè)。GMP要求:20共九十七頁為什么對(duì)環(huán)境進(jìn)行(jnxng)監(jiān)測(cè)?（3）中國(guó)(zhn u)GMP 1998 第3章:廠房與設(shè)施廠房: 環(huán)境整潔、布局合理，不互相妨礙 (貯存區(qū)和生產(chǎn)區(qū)有足夠的空間)設(shè)施: 設(shè)計(jì)和安裝防止昆蟲和其他動(dòng)物進(jìn)入的設(shè)施充足的照明空氣凈化壓差溫度和濕度水池和地漏人員及物料出入防塵和捕塵設(shè)施與產(chǎn)品直接接觸的空氣倉儲(chǔ)區(qū)保持清潔和干燥稱量室和配料室檢驗(yàn)室和留樣室儀器專用室特殊要求潔凈區(qū)的要求一般要求21共九十七頁在BHC藥廠(yo chn)監(jiān)測(cè)什么?生產(chǎn)區(qū) (CCD, E, F)庫房微生物實(shí)驗(yàn)室取樣間試劑庫純化水系統(tǒng)(xtng)

13、自來水壓縮空氣系統(tǒng)人員壓差溫度相對(duì)濕度塵埃粒子數(shù)微生物(空氣, 表面, 壓縮空氣, 水池 & 地漏)物理化學(xué)檢測(cè)層流裝置 風(fēng)速體檢 (SOP2-003, TU.60)22共九十七頁微生物監(jiān)測(cè)的行動(dòng)(xngdng)限度 (Action Limit)定義:微生物超過一定(ydng)數(shù)量（法定、內(nèi)部限度取嚴(yán)者）必須采取糾正措施取樣點(diǎn)及周圍環(huán)境的直觀檢查清潔取樣點(diǎn)及周圍環(huán)境特定的改正措施當(dāng)檢測(cè)結(jié)果超出行動(dòng)限度時(shí): 立即報(bào)告廠長(zhǎng)，生產(chǎn)部經(jīng)理，工程部經(jīng)理和QA 經(jīng)理，并填寫差異報(bào)告 “即時(shí)改正措施” 2個(gè)工作日內(nèi)重新取樣 連續(xù)3個(gè)工作日內(nèi)取樣3次 調(diào)查所有可能受影響的批次 后續(xù)措施23共九十七頁微生物監(jiān)測(cè)

14、(jin c)的報(bào)警限度（Alert Limit）（1）定義:低于行動(dòng)(xngdng)限度表明系統(tǒng)與通常情況有潛在的偏差低于報(bào)警限度：不必采取其它措施高于報(bào)警限度：重復(fù)取樣連續(xù)3次高于：按超出行動(dòng)限度處理當(dāng)檢測(cè)結(jié)果超出報(bào)警限度時(shí):立即報(bào)告相關(guān)部門經(jīng)理5個(gè)工作日內(nèi)重新取樣24共九十七頁微生物監(jiān)測(cè)的報(bào)警(bo jng)限度（Alert Limit）（2）根據(jù)歷史數(shù)據(jù)計(jì)算報(bào)警(bo jng)限度為新系統(tǒng)或沒有歷史數(shù)據(jù)的系統(tǒng)定義報(bào)警限度Action levelAlert level (5%results)100BAction levelAlert level (50%action level)A102

15、5共九十七頁微生物監(jiān)測(cè)的報(bào)警(bo jng)限度（Alert Limit）（3）計(jì)算方法:CCE 空氣檢測(cè): 6個(gè)采樣(ci yn)點(diǎn), 檢測(cè)頻率：每季度兩年檢測(cè)數(shù)據(jù): 48個(gè)48 * 5% = 2.4 趨大取整 3第3高的檢測(cè)結(jié)果序號(hào)12344445464748結(jié)果(菌落數(shù)/皿)252419181010500報(bào)警限度26共九十七頁避免為較差的系統(tǒng)設(shè)置過寬的報(bào)警(bo jng)限度防止不能起到報(bào)警應(yīng)有的作用避免(bmin)為良好的系統(tǒng)設(shè)置過嚴(yán)的報(bào)警限度防止不必要的過早報(bào)警微生物監(jiān)測(cè)的報(bào)警限度（Alert Limit）（4）限制條件:不得低于行動(dòng)限度的 10%不得高于行動(dòng)限度的 50%不包括以下

16、情況:超標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)、不可計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)、驗(yàn)證初級(jí)階段的數(shù)據(jù)27共九十七頁如果檢測(cè)方法改變每?jī)赡?，根?jù)兩年的歷史數(shù)據(jù)更新(gngxn)必要時(shí)，根據(jù)最近一年的數(shù)據(jù)更新及時(shí)報(bào)告相關(guān)(xinggun)部門并記錄微生物監(jiān)測(cè)的報(bào)警限度（Alert Limit）（5）文件記錄:檢測(cè)結(jié)果超出報(bào)警限度時(shí)以下情況下，調(diào)整報(bào)警限度繼續(xù)28共九十七頁微生物監(jiān)測(cè)(jin c)的不良趨勢(shì)定義(dngy)：系統(tǒng)或區(qū)域失控一系列行動(dòng)限度的超出有影響產(chǎn)品質(zhì)量的可能當(dāng)發(fā)生不良趨勢(shì)時(shí): 記錄監(jiān)測(cè)結(jié)果 填寫偏差報(bào)告 立即報(bào)告廠長(zhǎng)、生產(chǎn)部經(jīng)理、工程部經(jīng)理和QA經(jīng)理 保持可能受影響的批次處于待驗(yàn)狀態(tài)29共九十七頁人員(rnyun)健康檢查30共

17、九十七頁監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)回顧(hug)“在每一年的開始, 進(jìn)行(jnxng)對(duì)上一年度的所有監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)的回顧. 年度回顧報(bào)告需要QA經(jīng)理批準(zhǔn)， 并分發(fā)給工廠管理組成員.” - SOP年度監(jiān)測(cè)回顧31共九十七頁監(jiān)測(cè)結(jié)果年度(nind)回顧之圖例32共九十七頁產(chǎn)品的質(zhì)量和生產(chǎn)是不變的，并且符合注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn) 應(yīng)滿足所有的法規(guī) 針對(duì)藥品相關(guān)正式的方針和法規(guī)，任何藥品生產(chǎn)廠都應(yīng)執(zhí)行與藥品制造過程有關(guān)的變更管理系統(tǒng)，以保證產(chǎn)品產(chǎn)生的各個(gè)環(huán)節(jié)，所有產(chǎn)品的相關(guān)變更被及時(shí)運(yùn)行，批準(zhǔn)，回顧和記錄,以確保：并且，變更管理系統(tǒng)應(yīng)確保產(chǎn)品的性質(zhì)保持不變。變更(bingng)管理目的(md) 33共九十七頁上市新產(chǎn)品新的包裝規(guī)格(gu

18、g)新規(guī)格（含量）撤銷產(chǎn)品(chnpn)特定的包裝規(guī)格特定的規(guī)格（含量）其它 變更所涉及到的范圍 34共九十七頁其它產(chǎn)品外觀產(chǎn)品的成份組成/質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)/有效期產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)過程取樣、分析檢測(cè)方法/放行程序初級(jí)包裝材料成品、半成品、原輔料和初級(jí)、次級(jí)包裝材料生產(chǎn)商的變更包裝材料設(shè)計(jì)樣稿和內(nèi)容的變更其它在政府注冊(cè)、備案的技術(shù)文件的變更技術(shù)變更35共九十七頁變更管理協(xié)調(diào)員變更后續(xù)行動(dòng)的執(zhí)行行動(dòng)列表上變更行動(dòng)的執(zhí)行人變更行動(dòng)的執(zhí)行人申請(qǐng)者變更的發(fā)起變更過程中的協(xié)調(diào)工作，文件管理及變更行動(dòng)的跟蹤變更行動(dòng)的反饋?zhàn)兏赡苌婕暗降牟块T公司中各個(gè)部門變更執(zhí)行過程中各部門的職責(zé) 36共九十七頁提交變更申請(qǐng)給出

19、變更申請(qǐng)編號(hào)發(fā)放變更申請(qǐng)表給相關(guān)部門相關(guān)部門給出各部門的反饋信息變更申請(qǐng)是否批準(zhǔn)準(zhǔn)備變更行動(dòng)列表行動(dòng)的落實(shí)變更的完成變更全過程的批準(zhǔn)變更全過程完成的反饋?zhàn)兏鼒?zhí)行情況的跟蹤變更程序的流程 37共九十七頁將變更申請(qǐng)表提交(tjio)給變更管理協(xié)調(diào)員申請(qǐng)者發(fā)放(ffng)變更申請(qǐng)編號(hào)變更管理協(xié)調(diào)員發(fā)放變更申請(qǐng)表給相關(guān)部門變更管理協(xié)調(diào)員將信息反饋給變更管理協(xié)調(diào)員與變更有關(guān)的部門給出是否同意的答復(fù) + 列出相關(guān)行動(dòng)與變更有關(guān)的部門提出變更申請(qǐng)申請(qǐng)者發(fā)放：獲得批準(zhǔn)的變更申請(qǐng) +行動(dòng)列表變更管理協(xié)調(diào)員 基本信息 + 批準(zhǔn) + 行動(dòng)列表 變更管理協(xié)調(diào)員執(zhí)行變更相關(guān)部門根據(jù)行動(dòng)列表跟蹤變更執(zhí)行情況變更管理協(xié)調(diào)員

20、變更行動(dòng)完成通知相關(guān)部門行動(dòng)已經(jīng)完成變更管理協(xié)調(diào)員最終批準(zhǔn)QA 經(jīng)理變更生效的反饋相關(guān)部門批準(zhǔn)是不批準(zhǔn)否變更程序管理流程圖 38共九十七頁實(shí)現(xiàn)變更所需考慮的相關(guān)(xinggun)行動(dòng)： 驗(yàn)證 穩(wěn)定性研究 修改SOP或相關(guān)文件 員工培訓(xùn)等舉例：對(duì)于初級(jí)包裝材料生產(chǎn)商的變更(bingng)，應(yīng)考慮的相關(guān)變更(bingng)行動(dòng)有：1.包裝工藝驗(yàn)證 2.跟蹤穩(wěn)定性試驗(yàn) 3.修改相關(guān)文件等變更批準(zhǔn)前的行動(dòng) 39共九十七頁 職責(zé)： 范圍：機(jī)器、技術(shù)設(shè)備和建筑物的技術(shù)改變 變更的發(fā)起 工程部及機(jī)器、技術(shù)設(shè)備和建筑物的使用部門 變更執(zhí)行 工程部 變更可能涉及到的部門 使用部門，工程部，質(zhì)量部和其它相關(guān)部門

21、任務(wù)或措施： 再確認(rèn) 再驗(yàn)證 校準(zhǔn) 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估技術(shù)變更 40共九十七頁變更管理(gunl)實(shí)例 變更尼膜同素片的IPC硬度從70120N 變更至 90140N（變更號(hào)：（ 04 ）028）對(duì)拜新同30mg進(jìn)口成品的公司辦公室搬遷的變更（變更號(hào)：（ 05 ）001） 變更散力痛10片/盒的注冊(cè)證從上海羅氏變更至拜耳（變更號(hào)：（ 05） 010）多吉美在中國(guó)的上市（變更號(hào)：（ 06 ）005）變更有效期的計(jì)算方法（變更號(hào)：（ 06 ）012）根據(jù)(gnj)24號(hào)令變更拜唐蘋包裝材料的設(shè)計(jì)（變更號(hào)：（ 06 ）023）按照總部CCDS15的要求更改拜新同片（當(dāng)?shù)胤盅b）的說明書（變更號(hào)：（ 06 ）12

22、0） 41共九十七頁穩(wěn)定性研究(ynji)的類型穩(wěn)定性研究(ynji)42共九十七頁長(zhǎng)期(chngq)穩(wěn)定性研究批的選擇 在中國(guó)注冊(cè)的新產(chǎn)品 前3個(gè)試驗(yàn)批（小批量），僅用于注冊(cè)目的 變更要求貯存條件 由于中國(guó)被定義為氣候區(qū)II，因此貯存條件為 25C 2C, 60%RH 5%RH如果產(chǎn)品在其它國(guó)家上市銷售，那么應(yīng)按照那個(gè)國(guó)家的氣候區(qū)制定(zhdng)標(biāo)準(zhǔn) 貯存條件。試驗(yàn)間隔 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 36, 48, 60 個(gè)月 43共九十七頁長(zhǎng)期(chngq)穩(wěn)定性確認(rèn)研究批的選擇 新產(chǎn)品在市場(chǎng)的投放(tufng) 大批量生產(chǎn)的前3批，可在獲得產(chǎn)品批準(zhǔn)文號(hào)前開始，也可在其

23、后開始。 貯存條件 由于中國(guó)被定義為氣候區(qū)II，因此貯存條件為 25C 2C, 60%RH 5%RH如果產(chǎn)品在其它國(guó)家上市銷售，那么應(yīng)按照那個(gè)國(guó)家的氣候區(qū)制定標(biāo)準(zhǔn)貯存條件。 試驗(yàn)間隔 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 36, 48, 60 個(gè)月 44共九十七頁加速(ji s)穩(wěn)定性研究 (AS)貯存條件 在中國(guó)(zhn u)常規(guī)貯存條件為 : 40C 2C, 75%RH 5%RH 當(dāng)6個(gè)月的穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果超過有效期質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定，則應(yīng)在中間條件下進(jìn)一步做加速 穩(wěn)定性試驗(yàn)（中間試驗(yàn)） : 30C 2C, 65%RH 5%RH 試驗(yàn)間隔 至少 4 個(gè)時(shí)間點(diǎn)：0, 1，2，3月，用于批

24、準(zhǔn)變更時(shí)內(nèi)部決定的依據(jù)。 0,1,2,3,6月，用于官方注冊(cè)。批的選擇 當(dāng)產(chǎn)品批準(zhǔn)文號(hào)為試生產(chǎn)，則大批量生產(chǎn)的前3批必須做加速穩(wěn)定性試驗(yàn)。 用于在中國(guó)SFDA注冊(cè)的，試生產(chǎn)的前3批（小批量）必須做加速穩(wěn)定性試驗(yàn)。 變更要求45共九十七頁跟蹤(gnzng)穩(wěn)定性研究 (FUS) 批的選擇 單一(dny)規(guī)格產(chǎn)品 - 每年一批；如果批次100，則每年兩批 - 發(fā)生變更或差異時(shí) 多規(guī)格，且貯存條件相同的產(chǎn)品 - 每個(gè)規(guī)格至少一批 - 如果已有穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的支持（沒有顯著變更），那么可每年輪換一個(gè)規(guī)格來做。 貯存條件 由于中國(guó)被定義為氣候區(qū)II，因此貯存條件為 : 25C 2C, 60%RH 5%RH

25、如果產(chǎn)品在其它國(guó)家上市銷售，那么應(yīng)按照那個(gè)國(guó)家的氣候區(qū)制定標(biāo)準(zhǔn)貯存條件。 試驗(yàn)間隔 至少每年應(yīng)進(jìn)行該試驗(yàn)：如0, 12, 24, 36, 60月或有效期結(jié)束時(shí)。要保證最少做4個(gè)點(diǎn)。 如果產(chǎn)品處方中活性成分不穩(wěn)定，那么需要增加0至24個(gè)月間的取樣點(diǎn)。如：0, 6, 12, 18, 24月。46共九十七頁發(fā)生變更(bingng)時(shí)的穩(wěn)定性研究 （1）編號(hào)變更研究類型編號(hào)加速試驗(yàn)長(zhǎng)期試驗(yàn)1生產(chǎn)地點(diǎn)的變更 相同設(shè)備（相同設(shè)計(jì)及操作規(guī)則）無跟蹤穩(wěn)定性試驗(yàn) 不同設(shè)備（不同設(shè)計(jì)及操作規(guī)則）122生產(chǎn)工藝的變更 規(guī)模（因子2）12 規(guī)模（因子2）無跟蹤穩(wěn)定性試驗(yàn) 工藝（如制粒、混合順序）12 不同來源的藥物原

26、料1跟蹤穩(wěn)定性試驗(yàn) 不同來源的非活性成分（對(duì)溶出和崩解有影響）12 原料的合成路線變更研究類型根據(jù)藥物本身可行性研究 藥物原料的物理參數(shù)變更（如粒徑）3再加工的變更124包裝工藝的變更無跟蹤穩(wěn)定性試驗(yàn)47共九十七頁發(fā)生變更(bingng)時(shí)的穩(wěn)定性研究 （2）5成份的變更 相同成份新增規(guī)格，形狀或大小變化12* 相同活性成份，不同比例12 增加或去除次要非活性成份（如色素）1（+ 光穩(wěn)定性）跟蹤穩(wěn)定性試驗(yàn)（生產(chǎn)的最初2批） 防腐劑的變更1（+ 防腐劑挑戰(zhàn)試驗(yàn)）3 不同成份（如對(duì)體外的溶出有影響）136初級(jí)包裝的變更6.1固體口服制劑 相同材料、包裝規(guī)格的增減無跟蹤穩(wěn)定性試驗(yàn)* 新包裝材料，透濕

27、性至少與現(xiàn)有的材料相同1跟蹤穩(wěn)定性試驗(yàn)（生產(chǎn)的最初2批） 新包裝材料，透濕性高于現(xiàn)有材料12 包材組成的變更（如更換塑料類型）126.2非口服制劑 相同材料，包裝規(guī)格的增減1跟蹤穩(wěn)定性試驗(yàn)* 變更橡膠塞12 變更組成 （玻璃瓶或塑料瓶類型）12 材料的變更 （如從玻璃瓶到塑料瓶）12* 同類(tngli)或相關(guān)的批次可以使用。48共九十七頁發(fā)生變更(bingng)時(shí)的穩(wěn)定性研究 （3）變更后的穩(wěn)定性研究(ynji)類型類型編號(hào)存儲(chǔ)條件批數(shù)測(cè)試時(shí)間需提交的最少數(shù)據(jù)備注140 / 751+原始類型0, 1, 2, 3 月3月比較加速試驗(yàn)（至少是試生產(chǎn)的批量）225 / 6030 / 8040 /

28、753*0, 6, 12, 24, 36, 48, 60, 月0, 6, 12, 24, 36, 48, 60, 月0, 3, 6 月6月進(jìn)行中穩(wěn)定性研究（盡可能是生產(chǎn)規(guī)模的批量，如不是，至少是試生產(chǎn)的批量）325 / 6030 / 8040 / 753*0, 6, 12, 24, 36, 48, 60, 月0, 6, 12, 24, 36, 48, 60, 月0, 3, 6 月12月6月425 / 6030, 12, 24, 36, 60, 月進(jìn)行中生產(chǎn)批次* 如已存在批準(zhǔn)的已知藥物的穩(wěn)定性資料，2批即可。49共九十七頁試驗(yàn)(shyn)項(xiàng)目 試驗(yàn)參數(shù) 試驗(yàn)應(yīng)包含那些在貯存(zhcn)條件變化

29、時(shí)可能影響質(zhì)量的敏感參數(shù)。試驗(yàn)參數(shù)范圍應(yīng)包含適 當(dāng)?shù)奈锢?、化學(xué)、生物學(xué)和微生物學(xué)的穩(wěn)定性和其它相關(guān)的質(zhì)量參數(shù)。 - 物理化學(xué)特性 外觀（所有產(chǎn)品） 顯微鏡圖片（均勻性，粒徑及粒徑分布）（膏劑） pH值（凝膠劑、膏劑） 折射率（液體制劑） 崩解（片劑） 溶出或釋放度（片劑，膠囊劑） 相對(duì)濕度或水分（片劑） 分層（膏劑） - 含量（所有產(chǎn)品） - 降解產(chǎn)物（所有產(chǎn)品） -防腐劑（如果有） - 微生物限度：研究的開始和末尾（所有產(chǎn)品） 50共九十七頁穩(wěn)定性考察(koch)舉例：達(dá)喜前三批（批號(hào)(p ho)：103191、131192、131193）的長(zhǎng)期確認(rèn)穩(wěn)定性試驗(yàn) (On-going Stabi

30、lity)（穩(wěn)定性試驗(yàn)號(hào)：114、115、116）變更輔料干燥玉米淀粉的生產(chǎn)商從Cerestar至Roquette，涉及到成品拜唐蘋50mg的跟蹤穩(wěn)定性(FUS) （穩(wěn)定性試驗(yàn)號(hào)：1000165）出口日本產(chǎn)品美克軟膏的日本鋁管改為本地供應(yīng)商，涉及的加速試驗(yàn)（AS）及跟蹤穩(wěn)定性考察（穩(wěn)定性試驗(yàn)號(hào)：1000174（對(duì)比）、1000175）力度伸管帽中干燥劑的更換，涉及的加速試驗(yàn)（AS）（穩(wěn)定性試驗(yàn)號(hào)：1000184（對(duì)比）、1000185）及跟蹤穩(wěn)定性考察51共九十七頁生產(chǎn)商管理相關(guān)法規(guī)生產(chǎn)商資質(zhì)認(rèn)定(rndng)程序生產(chǎn)商審核程序從合格的生產(chǎn)商報(bào)告書進(jìn)行數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移生產(chǎn)商的變更管理要求 生產(chǎn)商管理(

31、gunl)52共九十七頁(1998年修訂) (局令第9號(hào)) 第五章 物 料 第三十八條 藥品生產(chǎn)所用物料的購(gòu)入、儲(chǔ)存、發(fā)放、使用等應(yīng)制定管理制度。 第三十九條 藥品生產(chǎn)所用的物料，應(yīng)符合藥品標(biāo)準(zhǔn)、包裝材料標(biāo)準(zhǔn)、生物制品規(guī)程或其它 有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，不得對(duì)藥品的質(zhì)量產(chǎn)生(chnshng)不良影響。 第四十一條 藥品生產(chǎn)所用物料應(yīng)從符合規(guī)定的單位購(gòu)進(jìn)，并按規(guī)定入庫。 相關(guān)法規(guī)（1） 53共九十七頁藥品GMP飛行檢查暫行規(guī)定(國(guó)食藥監(jiān)安2006165號(hào))全國(guó)藥品生產(chǎn)專項(xiàng)檢查實(shí)施方案(國(guó)食藥監(jiān)安2006299號(hào))整頓和規(guī)范藥品研制、生產(chǎn)、流通秩序工作方案(國(guó)食藥監(jiān)辦2006465號(hào))整頓和規(guī)范“三品一械”市場(chǎng)

32、秩序?qū)ｍ?xiàng)行動(dòng)方案京藥監(jiān)辦200628號(hào) 加強(qiáng)藥品生產(chǎn)企業(yè)動(dòng)態(tài)監(jiān)督檢查。各?。▍^(qū)、市）藥品監(jiān)管部門對(duì)轄區(qū)內(nèi)所有藥品生產(chǎn)企業(yè)實(shí)施藥品GMP情況進(jìn)行全面檢查。通過跟蹤檢查、監(jiān)督抽查和飛行檢查等方式，重點(diǎn)檢查藥品生產(chǎn)企業(yè)的以下環(huán)節(jié)和內(nèi)容：其中（4）物料生產(chǎn)商：選擇生產(chǎn)商原則、審計(jì)內(nèi)容、認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)、審計(jì)人員的組成及資格、實(shí)地(shd)考核確定原則、考核周期及執(zhí)行情況；批準(zhǔn)及變更生產(chǎn)商的審批程序及其執(zhí)行情況；按規(guī)定與物料生產(chǎn)商簽訂合同；生產(chǎn)商資質(zhì)證明資料具有生產(chǎn)商印章；每種物料生產(chǎn)商的檔案應(yīng)齊全、完整。 相關(guān)(xinggun)法規(guī)（2） 54共九十七頁 BAG GMP方針第20號(hào) 生產(chǎn)商管理要求生產(chǎn)商評(píng)估生

33、產(chǎn)商的批準(zhǔn)生產(chǎn)商的控制(kngzh)生產(chǎn)商審核 拜耳集團(tuán)規(guī)定55共九十七頁拜耳公司建立了以下5個(gè)與生產(chǎn)商管理相關(guān)SOPs 10-010 變更管理 10-020 藥品原料和成品變化和更改后的穩(wěn)定性測(cè)試 10-069 可選擇的生產(chǎn)商的管理 10-070 生產(chǎn)商管理 10-075 外部分析報(bào)告書上結(jié)果轉(zhuǎn)移(zhuny) 11-002 生產(chǎn)商審核拜耳公司規(guī)定56共九十七頁 新生產(chǎn)商變更(bingng)申請(qǐng)?zhí)峁?tgng)樣品BHC進(jìn)行檢測(cè) 結(jié)果BAG進(jìn)行檢測(cè) 調(diào)查表 初審 審核報(bào)告審核報(bào)告給生產(chǎn)商 生產(chǎn)商給出反饋 第2/3次審核樣品進(jìn)行穩(wěn)定性測(cè)試 試機(jī) 改進(jìn) 批準(zhǔn)OKNot OKNot OKOKNot

34、 OKOKOKNot OKNot OKNot OKOKNot OKOKNot OK停止Stop停止停止如果過程中有否定項(xiàng)，整個(gè)過程可以在任何進(jìn)程停止。生產(chǎn)商資質(zhì)認(rèn)定程序流程圖 57共九十七頁出現(xiàn)以下變更須通知拜耳公司許可證更新關(guān)鍵物料生產(chǎn)工藝生產(chǎn)車間生產(chǎn)設(shè)備檢驗(yàn)方法包裝方式其他可能(knng)影響產(chǎn)品質(zhì)量因素只有得到拜耳公司書面批準(zhǔn)才能實(shí)施變更！ 生產(chǎn)商的變更管理(gunl)要求58共九十七頁 生產(chǎn)商信息概況 生產(chǎn)信息 人員和衛(wèi)生 質(zhì)量保證和控制(kngzh) 投訴的處理 生產(chǎn)商問卷調(diào)查表 包材生產(chǎn)商信息概況 質(zhì)量保證系統(tǒng)人員和衛(wèi)生廠房和設(shè)施生產(chǎn)和分析設(shè)備 來料控制生產(chǎn)和中間過程控制 包裝(b

35、ozhung)，標(biāo)識(shí), 儲(chǔ)存和發(fā)貨 成分的質(zhì)量控制 缺陷物料投訴的管理 文件原輔材料 調(diào)查表附件:公司營(yíng)業(yè)執(zhí)照和產(chǎn)品注冊(cè)證組織結(jié)構(gòu)圖工廠平面布局圖生產(chǎn)工藝流程圖主要生產(chǎn)設(shè)備和QC檢驗(yàn)設(shè)備清單該廠所生產(chǎn)的產(chǎn)品明細(xì) 成品檢驗(yàn)報(bào)告樣本與標(biāo)準(zhǔn)方法有差異的分析方法的明細(xì) 59共九十七頁生產(chǎn)商審核程序流程圖 60共九十七頁國(guó)際生產(chǎn)商數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移的前提條件: * 批準(zhǔn)的合格生產(chǎn)商 * 六批可比性數(shù)據(jù) * 確認(rèn)數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移報(bào)告(bogo)已批準(zhǔn) * 更新檢驗(yàn)規(guī)程 從合格的生產(chǎn)商報(bào)告書進(jìn)行數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移 本土生產(chǎn)商數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移的前提條件 * 批準(zhǔn)(p zhn)為合格生產(chǎn)商已5年 * 2年無1批拒收發(fā)生 * 2年無嚴(yán)重投訴 * 6

36、批數(shù)據(jù)可比性 * 確認(rèn)數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移報(bào)告已批準(zhǔn) * 更新檢驗(yàn)規(guī)程 其他要求 * 拜耳公司注冊(cè)檢測(cè)方法與生產(chǎn)商采納的歐洲/美國(guó)/英國(guó)/日本藥典相同 * 每年至少1批進(jìn)行理化微生物全檢 * 如果發(fā)現(xiàn)檢測(cè)結(jié)果和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)存在偏差,需對(duì)數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移進(jìn)行再次評(píng)估 * 可進(jìn)行數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移的生產(chǎn)商應(yīng)每2年進(jìn)行回顧61共九十七頁協(xié)議通則協(xié)議內(nèi)容變更(bingng)管理原輔料及包裝材料制造，制造程序及批生產(chǎn)記錄質(zhì)量控制及報(bào)告質(zhì)量協(xié)議及采購(gòu)標(biāo)準(zhǔn)（1） 活性成分(chng fn)、混合粉、半成品及成品需與生產(chǎn)商簽訂質(zhì)量協(xié)議，該協(xié)議包括文件、差異及留樣貯存及運(yùn)輸條件委托第三方加工藥物安全、投訴、藥物副反應(yīng)及執(zhí)行政府規(guī)章罰則協(xié)議 附錄

37、聯(lián)系人及責(zé)任人協(xié)議中的產(chǎn)品目錄雙方質(zhì)量責(zé)任委托第三方加工62共九十七頁雙方批準(zhǔn)人日期物料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)商名稱及廠址檢驗(yàn)報(bào)告書包裝材料及包裝規(guī)格物料的標(biāo)簽運(yùn)輸?shù)耐斜P要求(yoqi)最少剩余有效期變更管理質(zhì)量協(xié)議及采購(gòu)標(biāo)準(zhǔn)（2） 輔料(f lio)、包裝材料63共九十七頁QC的管理系統(tǒng) 人員的管理(gunl) 儀器設(shè)備的管理 文件的管理 試劑的管理 檢測(cè)的管理64共九十七頁人員(rnyun)的管理人員的資質(zhì)工作(gngzu)職責(zé)的描述人員的培訓(xùn)人員的安全管理65共九十七頁儀器設(shè)備的管理(gunl)儀器設(shè)備的采購(gòu)(cigu)以滿足檢測(cè)要求為前提儀器日志的建立（logbook）儀器的安裝驗(yàn)證及功能測(cè)試方

38、案報(bào)告儀器的操作方法及人員培訓(xùn)操作方法SOP儀器校驗(yàn)或性能測(cè)試的SOP人員的培訓(xùn)及記錄儀器的維護(hù)及記錄儀器的周期性驗(yàn)證及再驗(yàn)證66共九十七頁文件(wnjin)的管理文件的種類SOP，標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程技術(shù)注冊(cè)文件（質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，檢驗(yàn)規(guī)程）原始記錄及報(bào)告文件的培訓(xùn)及記錄原始數(shù)據(jù)的管理實(shí)時(shí)填寫檢查復(fù)核批準(zhǔn)(p zhn)存檔超標(biāo)結(jié)果調(diào)查67共九十七頁超標(biāo)結(jié)果(ji gu)（OoS）的定義適用于被測(cè)產(chǎn)品超出檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)時(shí)的以下所有情況：放行實(shí)驗(yàn)(shyn)、穩(wěn)定性試驗(yàn)包括常溫穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)(shyn) 適用于對(duì)下列物料的定性、定量分析： 醫(yī)藥產(chǎn)品（包括生物制劑和醫(yī)療器械） 原料和賦形劑 中間體 藥物活性組分(APIs)

39、 初級(jí)和次級(jí)包裝材料不包括：與質(zhì)量評(píng)估無直接關(guān)系的檢查 有法定方法時(shí)，應(yīng)遵循法定方法的相關(guān)規(guī)定68共九十七頁超標(biāo)結(jié)果(ji gu)（OoS）的相關(guān)定義實(shí)驗(yàn)值：指單個(gè)檢驗(yàn)值，經(jīng)過計(jì)算 (如平均) 可得到報(bào)告值報(bào)告值:（等同于實(shí)驗(yàn)結(jié)果）是指可以與檢測(cè)(jin c)標(biāo)準(zhǔn)比較的用于最終報(bào)告的分析結(jié)果。超標(biāo)結(jié)果：是指超過檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)的有效的報(bào)告值?？梢允嵌康幕蚨ㄐ缘慕Y(jié)果。 69共九十七頁超標(biāo)結(jié)果(ji gu)（OoS）調(diào)查的啟動(dòng)發(fā)現(xiàn)(fxin)實(shí)驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)時(shí)，實(shí)驗(yàn)人員應(yīng)該立即停止實(shí)驗(yàn)，保留樣品，溶液和實(shí)驗(yàn)儀器的狀態(tài)不受改變。一旦發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)，應(yīng)立即向?qū)嶒?yàn)室主管報(bào)告,由實(shí)驗(yàn)室主管或其指定代理人決定下一步

40、所采取的措施開始OoS調(diào)查70共九十七頁超標(biāo)結(jié)果(ji gu)（OoS）調(diào)查之取樣錯(cuò)誤調(diào)查71共九十七頁超標(biāo)結(jié)果(ji gu)（OoS）調(diào)查之生產(chǎn)過程調(diào)查 72共九十七頁超標(biāo)結(jié)果(ji gu)（OoS）調(diào)查之實(shí)驗(yàn)室調(diào)查結(jié)論73共九十七頁 超標(biāo)結(jié)果調(diào)查(dio ch)之重復(fù)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì) 74共九十七頁超標(biāo)結(jié)果調(diào)查(dio ch)之質(zhì)量控制最終報(bào)告75共九十七頁超標(biāo)結(jié)果調(diào)查(dio ch)之年度回顧76共九十七頁試劑(shj)和對(duì)照品的管理分類儲(chǔ)存(chcn) （物料安全數(shù)據(jù)單MSDS）固體試劑液體試劑易燃易爆、強(qiáng)氧化性、還原性，強(qiáng)酸、強(qiáng)堿及不能混放的劇毒試劑及易制毒試劑單獨(dú)管理室溫、低溫普通、干燥器

41、有效期管理配制試劑應(yīng)有配制方法及記錄77共九十七頁測(cè)試(csh)的管理LabelingLabeling貼簽Sampling request請(qǐng)驗(yàn)單Sampling取樣(qyng)Chemical Test & Microbial test化學(xué)和微生物檢測(cè)Release放行Production生產(chǎn)使用Complaints投訴Deviation & Oos偏差和超標(biāo)調(diào)查Documents & Procedures文件和規(guī)程Check雙人復(fù)核及數(shù)據(jù)批準(zhǔn)Reject拒收Destroy銷毀78共九十七頁設(shè)備(shbi)接受功能測(cè)試技術(shù)(jsh)接收DQ/IQ/OQ設(shè)計(jì)確認(rèn)/安裝確認(rèn)/運(yùn)行確認(rèn)Validat

42、ion驗(yàn)證設(shè)備清潔程序驗(yàn)證技術(shù)變更工藝驗(yàn)證Change control變更控制 驗(yàn)證總計(jì)劃驗(yàn)證政策 變更管理 計(jì)算機(jī)程序驗(yàn)證分析方法驗(yàn)證驗(yàn)證79共九十七頁驗(yàn)證(ynzhng)總計(jì)劃目的組織和責(zé)任定義和名詞解釋技術(shù)接收關(guān)鍵(gunjin)參數(shù)校準(zhǔn)GMP確認(rèn)工藝驗(yàn)證清潔驗(yàn)證驗(yàn)證/確認(rèn)方案驗(yàn)證/確認(rèn)報(bào)告最壞條件計(jì)算機(jī)程序驗(yàn)證方案和報(bào)告驗(yàn)證/確認(rèn)方案驗(yàn)證/確認(rèn)報(bào)告驗(yàn)證/確認(rèn)清單的更新變更控制驗(yàn)證總計(jì)劃的變更驗(yàn)證/確認(rèn)方案的變更工藝的變更工廠信息概況主要設(shè)計(jì)原則建筑控制文件清單SOP 清單BAG 方針和指南清單技術(shù)安裝及其確認(rèn)清單工藝和過程必要性清單分析方法和確認(rèn)必要性清單清潔驗(yàn)證測(cè)試方法的驗(yàn)證清單計(jì)算

43、機(jī)/IT系統(tǒng)的清單產(chǎn)品信息清單附錄80共九十七頁安裝(nzhung)確認(rèn)/運(yùn)行確認(rèn) 校準(zhǔn)(jio zhn) 校準(zhǔn)儀器及標(biāo)準(zhǔn)清單及周期 送外校準(zhǔn)儀器清單及周期 內(nèi)部校準(zhǔn)儀器清單及周期SOPs 設(shè)備清潔 設(shè)備操作 設(shè)備維修保養(yǎng) 儀器及設(shè)備校準(zhǔn)SOPs 安裝確認(rèn)/運(yùn)行確認(rèn)公用工程設(shè)施校準(zhǔn)設(shè)備分析儀器 廠房生產(chǎn)設(shè)備 驗(yàn)證計(jì)劃 報(bào)告書 校準(zhǔn)方法 風(fēng)險(xiǎn)分析 新設(shè)備的基本清潔報(bào)告 人員培訓(xùn) 量器具表 微生物測(cè)試報(bào)告 設(shè)備及儀器校準(zhǔn)點(diǎn)清單及周期81共九十七頁產(chǎn)品(chnpn)驗(yàn)證 產(chǎn)品(chnpn)的驗(yàn)證 3批連續(xù)性生產(chǎn)批次 正常生產(chǎn)批量 驗(yàn)證文件 驗(yàn)證步驟清單 驗(yàn)證計(jì)劃 設(shè)備清單 變更記錄 相關(guān)文件清單 主

44、要工藝參數(shù) 取樣計(jì)劃 驗(yàn)證報(bào)告前瞻性驗(yàn)證 同步驗(yàn)證 回顧性驗(yàn)證 再驗(yàn)證 驗(yàn)證方案 驗(yàn)證報(bào)告82共九十七頁清潔(qngji)驗(yàn)證 同一產(chǎn)品不同批次之間 活性成分的殘留 不同產(chǎn)品之間 檢測(cè)接受范圍驗(yàn)證計(jì)劃 取樣點(diǎn)計(jì)劃 (化學(xué)和衛(wèi)生學(xué))目檢點(diǎn)清單關(guān)注點(diǎn) 取樣計(jì)劃 驗(yàn)證報(bào)告文件范圍 清潔劑的殘留 衛(wèi)生學(xué)，包括指定菌83共九十七頁清潔驗(yàn)證(ynzhng)通則 清潔驗(yàn)證是一貫地生產(chǎn)高質(zhì)量產(chǎn)品的一個(gè)基本要素，清潔的目的是確保藥品生產(chǎn)開始 前設(shè)備表面的清潔度符合要求。 對(duì)已驗(yàn)證的清潔程序的變更要進(jìn)行(jnxng)控制。如果設(shè)備或工藝發(fā)生變更，應(yīng)考慮做再驗(yàn) 證。 在如下情況下需要驗(yàn)證與產(chǎn)品直接接觸的表面的清潔程

45、序，而驗(yàn)證范圍也可能不同： 產(chǎn)品變更 處方變更 劑量變更 在如下情況下清潔程序需要被評(píng)估： 在同一產(chǎn)品不同批次之間 在安裝、維護(hù)和修理設(shè)備前、后84共九十七頁清潔及清潔程序的一般(ybn)要求 通常，設(shè)備用完后應(yīng)馬上清潔； 如果用水清潔，清潔后系統(tǒng)中應(yīng)無殘留的水； 無論在哪，設(shè)備在儲(chǔ)存前應(yīng)干燥； 直接接觸產(chǎn)品的表面的清潔必須認(rèn)真按照已建立的并經(jīng)過驗(yàn)證的操作方法進(jìn)行清潔； 操作者應(yīng)接受必要的培訓(xùn)以確保清潔過程差異最??； 清潔程序根據(jù)如下情況而有所不同 變更產(chǎn)品（不同的藥品） 配方變更（活性成分不變，輔料不同） 強(qiáng)度變更（活性成分和非活性成分不變，但劑量不同） 同一產(chǎn)品不同批號(hào)間的清潔 設(shè)備安裝，

46、維護(hù)和維修前、后的清潔 容器和其他設(shè)備搬離和移入指定生產(chǎn)區(qū)域的清潔 由于清潔能力可能(knng)發(fā)生變更，為了避免交叉污染，應(yīng)規(guī)定設(shè)備最后一次使用后與清潔之前的最大間 隔時(shí)間。 由于微生物的因素，為了防止再次污染，應(yīng)規(guī)定設(shè)備清潔后及下次使用前的最大間隔時(shí)間。85共九十七頁參考產(chǎn)品(chnpn)的定義 從經(jīng)驗(yàn)知，在所有(suyu)需采用同樣清潔程序的產(chǎn)品中最難以清潔的產(chǎn)品將被指定 為參考產(chǎn)品。一般來說，這種產(chǎn)品是在清潔介質(zhì)中最難以溶解的。 每一設(shè)備類型或設(shè)備組應(yīng)指定一種參考產(chǎn)品。 如果設(shè)備/設(shè)備組是通過在線清潔，那么對(duì)每個(gè)不同的清潔程序應(yīng)指定特 定的參考產(chǎn)品。86共九十七頁驗(yàn)證(ynzhng)循

47、環(huán)數(shù) 活性成分的化學(xué)分析 參考產(chǎn)品： 3個(gè)循環(huán) 每一個(gè)附加的活性成分 1個(gè)循環(huán) 清潔劑的化學(xué)分析 在參考產(chǎn)品的清潔驗(yàn)證期間，對(duì)每一設(shè)備組執(zhí)行3個(gè)循環(huán)驗(yàn)證（與產(chǎn)品無關(guān)） 微生物分析 共進(jìn)行(jnxng)3個(gè)循環(huán)，其中兩個(gè)循環(huán)在清潔后應(yīng)立即進(jìn)行(jnxng)，另一個(gè)循環(huán)在清潔后 閑置72小時(shí)后進(jìn)行(jnxng)（與產(chǎn)品無關(guān)）87共九十七頁接受(jishu)標(biāo)準(zhǔn) （1） 肉眼檢查 沒有產(chǎn)品殘留，某些材料（如特氟龍）的顏色變化是可以接受的。 清潔后設(shè)備各部件肉眼觀察(gunch)應(yīng)是 清潔 干燥 活性成分 存在于下一產(chǎn)品最大日劑量中的活性成分不應(yīng)多于其最小單劑量的千分之一。最大污 染將不超過10ppm

48、（百萬分之一） 清潔劑 下一產(chǎn)品中清潔劑的最大污染一定不能超過100ppm。88共九十七頁 接受(jishu)標(biāo)準(zhǔn) （2） 微生物污染 培養(yǎng)皿或擦拭試驗(yàn) 與產(chǎn)品接觸的表面的污染總數(shù)不超過下一產(chǎn)品可接受微生物量的十分之一。 此外，下面的限度決不能超過 細(xì)菌總數(shù)： 50 cfu / 25cm2 (D級(jí)潔凈區(qū)）（cfu =菌落形成單位） 100 cfu / 25cm2 (E級(jí)潔凈區(qū)） 酵母菌和霉菌 10 cfu / 25cm2 金黃色葡萄球菌，銅綠色假單胞菌，大腸桿菌，沙門氏菌 不能檢出/ 25cm2 沖洗取樣 清潔后最后的沖洗水或閑置(xinzh)后第一次的沖洗水必須符合純化水的要求。 細(xì)菌總數(shù)： 100 cfu / ml 金黃色葡萄球菌，銅綠色假單胞菌，大腸桿菌，沙門氏菌 不能檢出/ 100ml 89共九十七頁 清潔驗(yàn)證 回收(hushu)因子（RF) 通過應(yīng)用特定取樣（包括取樣方法和取樣材料）和分析方法的回收量，及對(duì)于活性成 分和清潔劑污染水平的評(píng)估，即可確定污染物數(shù)量。 依據(jù)被檢測(cè)的成分、表面(bi