醫(yī)學免疫學-第三章-抗原-PPT課件

1、第三章抗原 Antigen1、掌握抗原及其相關的概念，抗原的兩大特性。2、掌握抗原表位的概念；熟悉抗原表位的類型；熟悉共同抗原表位、交叉反應的概念。3、熟悉影響抗原免疫應答的因素。4、熟悉抗原分類，掌握TD-Ag和TI-Ag的概念，5、了解其他非特異性免疫刺激劑（超抗原、佐劑和絲裂原）的種類和作用機制。目的要求即：能被T、B淋巴細胞表面的特異性抗原受體（TCR或BCR）識別及結(jié)合，激活T、B增殖、分化、產(chǎn)生免疫應答效應產(chǎn)物（抗體或致敏淋巴細胞）,并與效應產(chǎn)物結(jié)合，進而發(fā)揮適應性免疫應答效應的物質(zhì)。1.抗原(antigen, Ag) :誘導免疫應答的物質(zhì)B免疫系統(tǒng)識別“自己”與“非己”-抗原一.

2、 抗原的基本特性: 免疫原性（Immuogenicity)：抗原刺激機體產(chǎn)生免疫應答，誘生抗體或致敏淋巴細胞的能力。 免疫反應性（immunoreactivity）：抗原與其誘生的抗體或致敏感淋巴細胞特異性結(jié)合的能力。第一節(jié) 抗原的性質(zhì)與分子結(jié)構(gòu)基礎immunoreactivityimmuogenicityTTTAg 完全抗原（complete antigen）：同時具有免疫原性和免疫反應性的物質(zhì)，又稱為免疫原（immunogen）即通常所稱的抗原。 不完全抗原（incomplete antigen）： 僅具備免疫反應性而不具備免疫原性的物質(zhì)， 又稱半抗原（hapten） 半抗原與大分子蛋白質(zhì)

3、或多聚賴氨酸載體交聯(lián)或結(jié)合也可以成為完全抗原。使半抗原變成完全抗原的物質(zhì)稱載體（carrier）抗體（）抗體（+）HaptenHapten+carrier免疫反應性（Immunoreactivity）免疫原性（Immunogenicity） 半抗原完全抗原抗原的特異性：是指抗原刺激機體產(chǎn)生免疫應答及其與應答產(chǎn)物發(fā)生反應所顯示的專一性，即某一種特定抗原只能刺激機體產(chǎn)生特異性的抗體或致敏淋巴細胞，且僅能與該抗體或?qū)υ摽乖瓚鸬闹旅袅馨图毎禺愋越Y(jié)合。特異性是免疫應答最重要的特點。T,B淋巴細胞產(chǎn)生的免疫應答均有特異性。保證在不損傷自身情況下，有針對性地清除病原體/異物二、 適應性免疫應答的抗原特異

4、性 乙肝疫苗-預防乙肝，對甲肝、丙肝無效抗原的特異性存在于抗原分子的抗原表位中。三、決定抗原特異性的分子結(jié)構(gòu)基礎：抗原表位 抗原中決定抗原特異性的特殊化學基團稱為抗原表位（epitope），又稱抗原決定基（antigenic determinant），是抗原與TCR、BCR和抗體特異性結(jié)合的基本單位。1. 抗原表位的概念抗原結(jié)合價（antigenic valence）：一個抗原分子中能與抗體分子結(jié)合的抗原表位的總數(shù)。2.抗原表位的類型 載體表位和半抗原表位T細胞表位和B細胞表位順序表位和構(gòu)象表位 2.抗原表位的類型順序表位（sequential epitope）由連續(xù)性線性排列的氨基酸構(gòu)成，又

5、稱線性表位（linear epitope） 。構(gòu)象表位（conformational epitope）短肽或多糖殘基在序列上不連續(xù)性排列，在空間上形成特定的構(gòu)象，又稱非線性表位（non-linear epitope） 。Conformational and linear epitopes in a polypeptide antigen. After denaturation ,the conformational epitope can no longer be recognized by antibodies. But the linear epitope is unaffected.Co

6、nformational epitopelinear epitopesdenaturation?T細胞表位（T cell epitope)或T細胞決定簇：抗原分子中能被T細胞的TCR識別的抗原表位。 T細胞決定簇位于抗原分子內(nèi)部，必須由APC將抗原加工處理為小分子多肽并與MHC分子結(jié)合，然后才能被TCR所識別。B細胞表位（B cell epitope）或B細胞決定簇:抗原分子中能被B細胞的BCR或抗體識別的抗原表位。 BCR能與未經(jīng)APC加工的抗原發(fā)生反應，其識別的靶結(jié)構(gòu)主要位于抗原分子表面的決定簇。YYB T細胞和B細胞表位的特性T細胞表位B細胞表位表位受體 TCR BCRMHC分子 必需

7、無需表位性質(zhì) 主要是線性短肽 天然多肽、多糖、脂多糖、核酸等表位大小 810AA（CD8T） 515AA或57個單糖、核苷酸 1317AA（CD4T）表位類型 線性表位 構(gòu)象表位或線性表位表位位置 抗原分子任意部位 抗原分子表面 單獨應用半Ag不能誘導機體產(chǎn)生免疫應答，只有將半Ag與載體蛋白結(jié)合后，才可誘導產(chǎn)生抗載體蛋白及半Ag的抗體.因此提示了一個完全Ag分子，必須具有載體決定簇和半Ag決定簇。免疫應答中，B淋巴細胞識別半抗原，并提呈載體決定簇給T細胞；T細胞識別載體決定簇，并以此將T、B淋巴細胞聯(lián)系起來，方能激活B細胞產(chǎn)生特異性免疫應答，此稱為半抗原載體效應。四、 半抗原-載體作用五. 共

8、同抗原表位和交叉反應共同抗原表位（common epitope） ：不同抗原之間含有的相同或相似的抗原表位。抗體或致敏淋巴細胞對具有相同和相似表位的不同抗原的反應，稱為交叉反應（cross-reaction）。Anti-A AbAg BAnti-A AbAg AAnti-A AbAg CCross ReactionA人心肌/腎小球基底膜細胞共同抗原表位鏈球菌M蛋白ABC 風濕性心臟病發(fā)病機制交叉反應鏈球菌M蛋白共同抗原表位和交叉反應-Sometimes we hate it Sometimes we love it Cowpox vaccineVACCINESmallpox virusBm c

9、ell2.影響抗原免疫原性的因素二、宿主(host)因素三、抗原進入機體的方式一、抗原分子的理化與結(jié)構(gòu)特性1. 異物性 異物性是抗原的重要本質(zhì)。異物即非己的物質(zhì) 抗原與機體之間的親緣關系越遠，組織結(jié)構(gòu)差異越大，異物性越強，其免疫原性就越強。一、抗原分子的理化與結(jié)構(gòu)性質(zhì)異物性不僅存在于不同的種屬之間，也存在于同種異體間。 ABO血型、HLA分子等。改變的自身成分也具有異物性。在胚胎發(fā)育過程中未與免疫細胞接觸的自身成分也有異物性。精子、腦組織、眼晶體等。2化學性質(zhì)：天然的抗原多是大分子的有機物。 蛋白質(zhì)是良好免疫原。 糖蛋白、脂蛋白和多糖類、脂多糖都有免疫原性，但脂類和哺乳動物的細胞核成分如DNA

10、、組蛋白是難以誘導免疫應答。蛋白質(zhì)多糖脂類和DNA3.分子量大小10kD100kD100kD ）直鏈氨基酸（免疫原性很弱）加苯環(huán)氨基酸（2% 酪氨酸）（免疫原性大大增強）抗原表位的性質(zhì)、數(shù)目、位置和空間構(gòu)象決定抗原表位的特異性NH2SO3HNH2AsO3HNH2COOHNH2SO3HNH2SO3HNH2SO3H氨苯磺酸氨苯砷酸氨苯甲酸間位氨苯磺酸對位氨苯磺酸鄰位氨苯磺酸抗原表位的性質(zhì)抗原表位的位置5.分子構(gòu)象（conformation）:6.易接近性(accessibility)免疫原性 +酪氨酸 多聚丙氨酸 谷氨酸 多聚賴氨酸+抗原表位能否被淋巴細胞抗原受體所接近的程度7.物理狀態(tài)： 多聚體

11、單體 顆?？乖扇苄钥乖?遺傳因素 機體對抗原的應答是受多種遺傳基因（主要是MHC）控制的。個體遺傳基因不同，對同一抗原可有高、中、低不同程度的應答。 二、宿主(host)因素雌性比雄性動物抗體生成高年齡、性別、健康狀態(tài)青壯年強于幼年和老年感染、免疫抑制劑的應用年齡、性別和健康狀態(tài) 一般說青壯年動物比幼年和老年動物免疫應答強；雌性比雄性動物抗體生成高，但懷孕動物的應答能力受到顯著抑制；感染或免疫抑制劑都能干擾和抑制對抗原的應答。劑量 ：適量 。高、低劑量誘導免疫耐受 途徑 皮內(nèi)皮下腹腔靜脈口服兩次免疫的時間間隔: 1-2W免疫的次數(shù)免疫佐劑的有無及類型 弗氏佐劑和明礬佐劑三、抗原進入機體的方式

12、IgGIgE1胸腺依賴性抗原（thymus dependent antigen TD-Ag），此類抗原刺激B細胞產(chǎn)生抗體時需要T細胞的輔助，又稱T細胞依賴抗原。此類Ag既含有T細胞決定簇又有B細胞決定簇，絕大多數(shù)蛋白質(zhì)抗原（如細胞、細菌、血清蛋白等）屬于此類。第三節(jié) 抗原的種類一、 誘生抗體時是否需要Th細胞參與 胸腺依賴性抗原（TD-Ag） 無應答B(yǎng)細胞AB細胞漿細胞T細胞B2胸腺非依賴性Ag（thymus independent antigen TI-Ag）：此類Ag刺激機體產(chǎn)生抗體時，不需要T細胞輔助,又稱T細胞非依賴抗原。TI-Ag B細胞漿細胞TIAg可分為TI-1和TI-2抗原。T

13、I-1抗原又稱為B細胞有絲分裂原。如LPS既含抗原表位又具有絲裂原的性質(zhì)，可特異性或非特異性激活多克隆B細胞。TI-1AgLPS成熟或未成熟的B細胞均可對其應答TI-2抗原為細菌胞壁與莢膜多糖，它們有高度重復結(jié)構(gòu)，只能刺激成熟B細胞。由于嬰幼兒中B細胞多為不成熟B細胞，故不能有效產(chǎn)生抗多糖的抗體。TD-Ag與TI-Ag的特性比較 TD-Ag TI-Ag 組成 B和T細胞表位重復B表位T輔助 必需無需MHC限制性 有 無激活的B細胞 B2 B1免疫應答體液和細胞免疫 體液免疫抗體類型 IgM,IgG,IgA IgM免疫記憶有 無 二 、與機體的親緣關系分類1. 異嗜性抗原（heterophili

14、c antigen）是一類與種屬無關，存在于人、動物微生物等不同種屬之間的共同Ag，稱為異嗜性Ag。最初由Forssman 發(fā)現(xiàn)，故又名Forssman抗原溶血性鏈球菌表面成分大腸桿菌O14型脂多糖結(jié)腸粘膜潰瘍性結(jié)腸炎2. 異種抗原（xenogenic antigen）來自于另一物種的抗原，如病原菌及其產(chǎn)物，植物蛋白，動物血清等馬血清抗毒素的兩重性：a、特異性抗體-中和毒素b、異種抗原，可刺激機體產(chǎn)生抗馬血清抗體。類毒素毒素馬血清抗毒素超敏反應抗體抗原 3. 同種異型抗原（allogenic antigen）同一種屬不同個體間存在的抗原，也稱同種抗原或同種異體抗原。人類的同種異型抗原：ABO血

15、型抗原，Rh，HLA 4. 自身抗原（autoantigen）正常情況下對自身抗原產(chǎn)生免疫耐受。感染、外傷、理化因素等使自身成分發(fā)生改變或隔離抗原的釋放。 5. 獨特型抗原（idotypic antigen）TCR、BCR、Ig的V區(qū)所具有的獨特的氨基酸順序和構(gòu)象Ig的V區(qū)NCN三 、是否在抗原提呈細胞內(nèi)合成 內(nèi)源性抗原（endogenous antigen）：在抗原提呈細胞內(nèi)合成的抗原如：病毒抗原，腫瘤抗原 抗原肽-MHCI類分子 主要被CD8+ T細胞識別 外源性抗原（exogenous antigen） 來自抗原提呈細胞外的抗原，如APC通過各種方式吞噬的各種病原體 抗原肽-MHCII

16、由CD4+ T識別四 其他分類 產(chǎn)生方式：天然抗原和人工抗原 物理性狀：顆粒性抗原和可溶性抗原 化學性質(zhì)：多糖抗原和多肽抗原 誘導免疫應答的功能：移植抗原，腫瘤抗原，變應原等第四節(jié) 非特異性免疫刺激劑一 超抗原（superantigen，SAg）機體遭受常規(guī)抗原刺激時，T細胞庫中1/1041/105的細胞可被活化。然而某些抗原物質(zhì)只需極低的濃度（110ng/ml）就能夠激活2%-20%的T細胞克隆，產(chǎn)生極強的免疫應答，這類抗原稱為超抗原。超抗原參與機體的病理和生理反應與食物中毒，某些自身免疫病，腫瘤和AIDS有關超抗原所誘導的T細胞應答，其效應并非針對超抗原本身，而是通過分泌大量的細胞因子而參

17、與某些病理過程。 ab-TCR抗原肽MHCIIT 細胞抗原遞呈細胞（APC）超抗原與普通抗原的比較普通抗原單克隆T細胞應答1:104 - 1:106超抗原多克隆T細胞應答1:4 - 1:20T細胞反應頻率 1/1061/104 1/201/5 反應細胞 T、B CD4+T MHC結(jié)合部位 肽結(jié)合溝 非多態(tài)區(qū)TCR結(jié)合部位 內(nèi)側(cè) 外側(cè)MHC限制性 + 應答特點APC處理后被T識別 直接刺激T超抗原的作用特性 普通抗原 超抗原 超抗原的種類 外源性超抗原 內(nèi)源性超抗原主要是細菌外毒素如SEAE。70年代Festenstein發(fā)現(xiàn)次要淋巴細胞刺激抗原（mls）又稱為病毒性超抗原如小鼠乳腺腫瘤病毒（M

18、MLV），HIV。新發(fā)現(xiàn)的超抗原：HSP活化TCRT細胞；SPA和gp120主要活化B細胞二 免疫佐劑（adjuvant）預先或與抗原同時注入體內(nèi)，可增強機體對該抗原的免疫應答或改變免疫應答類型的非特異性免疫增強性物質(zhì)。 生物性佐劑：卡介苗，短小棒狀桿菌，LPS，CK，DC 化學佐劑：氫氧化鋁，磷酸鋁，磷酸鈣、明礬等 人工佐劑： Poly I：C（多聚肌苷酸：胞苷酸） 等 礦物油：羊毛脂 其他：脂質(zhì)體，HSP，免疫刺激復合物（ISCOMs）佐劑的種類弗氏完全佐劑（Freunds complete adjuvant, FCA） 含有滅活的結(jié)核桿菌和礦物油 能夠協(xié)助抗原產(chǎn)生細胞和體液免疫應答弗氏不

19、完全佐劑（ Freunds incomplete adjuvant, FIA ） 僅含有礦物油 能夠協(xié)助產(chǎn)生體液免疫醫(yī)學研究中常用的佐劑佐劑作用的機制 改變抗原物理性狀，延緩抗原的降解和清除 刺激單核巨噬細胞系統(tǒng)，增強對抗原加工和提呈 刺激淋巴細胞的增殖分化，增強和擴大免疫應答佐劑的用途 增強特異性免疫應答，用于預防接種和制備抗血清 作為非特異性免疫增強劑，用于疾病的輔助治療三 絲裂原（mitogen）或有絲分裂原可與細胞表面的受體結(jié)合，刺激靜止的淋巴細胞分化成為淋巴母細胞和有絲分裂，激活某一類淋巴細胞的全部克隆，是一種非特異性的淋巴細胞多克隆激活劑。BBTTTTT人小鼠T細胞 B細胞T細胞 B細胞ConA（刀豆蛋白A）PHA（植物血凝素）PWM（美洲商陸）LPS（脂多糖）SPA（