生藥安全性評價(2014)

1、生藥安全性評價(2014)第一節(jié) 生藥內源性有害物質的檢測一、生藥中主要的內源性有害物1. 肝毒性成分 2、腎毒性成分 3、其它毒性成分 1、肝毒性成分 肝臟是人體的主要代謝器官,是藥物和外來物質的代謝處置中心。因此,一方面肝臟的生理狀態(tài)和生化代謝功能直接影響藥物的代謝過程。另一方面藥物在肝臟進行代謝轉化過程中有可能損害肝臟的功能,甚至造成藥源性疾病。 據世界衛(wèi)生調查顯示，許多藥物是引起藥物性肝損害的潛在因素，由藥物引起的肝損傷比率呈逐年上升趨勢。 由藥物或其代謝產物引起的肝損害稱之為藥物性肝損害（DILI）。 1、肝毒性成分HPAs 肝毒吡咯里西啶生物堿(heptotoxic pyrroli

2、zidine alkaloids，HPAs)， 是目前已知最重要的肝毒性成分。如：野百合堿千里光堿 實際上，這類生物堿毒性主要來自其在肝臟的代謝產物 - 代謝吡咯 (metabo1ic pyrro1es)，后者具很強的親電性，能迅速地同有關的酶、蛋白、 DNA 及 RNA 結合，引起各種毒性反應。 由于HPAs在肝臟脫氫后形成的代謝產物非?；顫姡矢闻K既是代謝吡咯的形成場所，又是其毒性的靶器官。 攝入 HPAs 引起的主要病變是肝靜脈阻塞性疾病 (HVOD) ，-表現(xiàn)為急性肝炎、腹痛、嘔吐、腹瀉、腹水、肝腫大、黃疸。慢性 HVOD 可表現(xiàn)為輕度惡心、厭食、疲勞或肝腫大。如不治療，可發(fā)展為肝硬化

3、和肝壞死。 1、肝毒性成分HPAs1. 肝毒性成分HPAs 世界上約有 6000 余種植物含有 HPAs ，但主要分布于紫草科 ( 所有屬 ) ，菊科 ( 千里光屬及澤蘭屬 ) 及豆科的豬屎豆屬。初步統(tǒng)計含 HPAs 的中草藥共 38 種，其中臨床較常用的有 12 種，如菊科植物：款冬 Tussilago farfara L. 、佩蘭 Eupatorium fortunei Turcz 千里光 Senicio scandens Bunch. Ham，等 。菊科植物：款冬花 佩蘭 千里光豆科：豬屎豆 農吉利2. 腎毒性成分1993年比利時學者首先發(fā)現(xiàn)2例女性服中草藥減肥治療后，出現(xiàn)進行性腎間質纖

4、維化，經調查發(fā)現(xiàn)該減肥藥中加入了中藥廣防己，患者服用后血肌酐于3個月內升高一倍，腎活檢顯示廣泛間質纖維化。經藥物成分分析發(fā)現(xiàn)，減肥膠囊中含有馬兜鈴酸。至1998年在比利時有100人患馬兜鈴酸腎病。 2. 腎毒性成分比利時學者報告了服用含有馬兜鈴酸的中草藥致急性腎功能衰竭，并稱這種腎臟損害為“中草藥腎病(Chinese Herb Nephropathy, CHN)”。此后，有關馬兜鈴酸引起腎臟損害的問題，引起了國內外學者的廣泛關注并陸續(xù)發(fā)表有關研究報告。 2. 腎毒性成分國內學者認為，不宜籠統(tǒng)地將馬兜鈴類植物引起的腎臟損害稱作“中草藥腎病”。馬兜鈴酸(aristolochicacid，AA)是引

5、起CHN的一類藥物的主要毒性成分之一，故稱為“馬兜鈴酸腎病”(AAN)較為合適，目前國外學者也應用了這一病名。2. 腎毒性成分馬兜鈴酸（AA）動物毒性試驗表明：大、小鼠接受高劑量 AA 后，常出現(xiàn)腎小管嚴重壞死、淋巴器官萎縮、前胃淺表性潰瘍、鱗狀上皮增生和過度角化等， 15 天內死亡。 2. 腎毒性成分 中藥馬兜鈴是馬兜鈴科多年生植物北馬兜鈴Aristolochia contorta Bge.或馬兜鈴A.debilis Sieb .et Zuce.的成熟果實） 苦、微辛，寒，歸肺、大腸經。清肺化痰，止咳平喘。用量不宜過大，以免引起嘔吐。馬兜鈴2. 腎毒性成分馬兜鈴酸（AA ） 世界上大約有 2

6、00 多種馬兜鈴屬植物（ Aristolochia L. ），其中作為藥用的有 20 多種。我國應用較多的馬兜鈴屬藥材有：馬兜鈴（北馬兜鈴Aristolochia contorta Bge.或馬兜鈴A.debilis Sieb .et Zuce.的果實）青木香（北馬兜鈴或馬兜鈴的根）天仙藤（北馬兜鈴或馬兜鈴的的地上部分）關木通（東北馬兜鈴A. manshuriensis Kom的藤莖）尋骨風（綿毛馬兜鈴A. mollissima Hance 的全草）廣防己（廣防己A. fangchi Y. C.Wu et L. D. chou et S. M. Hwang的根）朱砂蓮（朱砂蓮A. cinnab

7、arina C. Y. Cheng et J.L.Wu 的根莖）等。 其中以關木通、廣防己中毒最為多見紅色的為05版藥典已刪除品種。 2. 腎毒性成分馬兜鈴酸（AA ）含馬兜鈴酸（AA）的常見中成藥有：龍膽瀉肝丸、耳聾丸、八正丸、純陽正氣丸、大黃清胃丸、當歸四逆丸、導赤散、甘露消毒丹、排石顆粒、跌打丸、婦科分清丸、冠心蘇合丸、蘇合丸、辛荑丸、十香返生丸、濟生桔核丸、止嗽化痰丸等。 “馬兜鈴”的連鎖反應2002年6月，美國食品藥品管理局宣布禁售70多種含馬兜鈴酸的中成藥。香港衛(wèi)生署發(fā)言人宣布：將從2004年6月1日起，停止進口和銷售含有馬兜鈴酸的中藥材及其制劑。 歐盟、澳洲等國也禁止含馬兜鈴的中

8、藥材及中成藥進口?！榜R兜鈴”的連鎖反應我國發(fā)生了龍膽瀉肝丸的“馬兜鈴酸事件” 龍膽瀉肝丸之所以導致腎臟損害，是由于將“木通”誤用為“關木通”引起：民國以前的藥方都是“木通”；兩味中藥名雖相近，但關木通屬馬兜鈴科，木通屬木通科；木通產于南方，不含馬兜鈴酸，關木通主產東北，含馬兜鈴酸，二者根本風馬牛不相及，我們自己誤用了幾十年。 2003年2月28日國家藥品監(jiān)管局發(fā)出關于加強對龍膽瀉肝丸監(jiān)督管理的通知 “馬兜鈴”的連鎖反應 2003年2月28日國家藥品監(jiān)管局發(fā)出通知，決定自2003年3月1日起對含關木通的“龍膽瀉肝丸”按處方藥管理。 國家食品藥品監(jiān)督管理局2003年4月發(fā)出通知，取消了關木通的藥用

9、標準。 2003年4月15日，國家藥監(jiān)局進一步發(fā)出通知，要求生產企業(yè)務必于2003年4月30日前將處方中的關木通替換為木通，其他國家標準處方中含有關木通的中成藥品務必于2003年6月30日前替換完畢。木通 為木通科植物三葉木通Akebia trifoliata (Thunb.) Koidz.的木質莖藤。功效：瀉火行水 通血脈。 關木通為馬兜鈴科植物東北馬兜鈴Aristolochia mandshuriensis Kom.的莖藤。功效：清心火，利小便，通經下乳。 3、其它毒性成分（1）生物堿類：烏頭中毒一般致死量：川烏35 g，草烏34 g，雪上一枝蒿0.52g，炮制附子3060g 。烏頭堿對人

10、的致死量為34mg,其毒性主要表現(xiàn)為中樞及周圍神經系統(tǒng)的癥狀，中毒機理是過量的烏頭堿先興奮后麻痹各種神經末梢，甚至麻痹血管運動中樞、呼吸中樞，以致心源性休克、呼吸衰竭而致死。 川烏 附子烏頭堿：C34H47NO11中烏頭堿：C33H45NO11 分子量: 631.71 次烏頭堿：C33H45NO10 川烏中的毒性成分烏頭炮制解毒機理 烏頭炮制解毒機理: 烏頭在較長時間的浸泡和煎煮過程中,劇毒性的烏頭堿（雙酯類）被水解成毒性較小乃至很小的苯甲酰烏頭胺（單酯類）和烏頭胺（醇胺類）之故。3、其它毒性成分（2）阿托品類生物堿：白花曼陀羅、茛菪、小天仙子等含茛菪堿、東茛菪堿和阿托品生物堿，其中毒機理主要

11、為抗M膽堿能反應，對周圍神經則為抑制交感神經機能，對中樞神經系統(tǒng)則為興奮作用，嚴重者轉入中樞抑制致嗜睡、昏迷。致死原因主要是因腦中樞缺氧，腦水腫而壓迫腦干，使呼吸中樞抑制或麻痹，呼吸和循環(huán)衰竭。 白花曼陀羅本品為茄科植物白花曼陀羅 Datura metel L.的干燥花。3、其它毒性成分（3） 含番木鱉堿類生物堿：馬錢子、呂宋果等的種子均含番木鱉堿(士的寧) 和馬錢子堿，其中以含番木鱉堿毒性最大，治療量的士的寧能增強大腦皮層的興奮與抑制過程。中毒嚴重者可因呼吸肌強直性收縮而引起窒息。馬錢子也可直接損害腎小管上皮細胞，導致急性腎功能衰竭、尿毒癥。馬錢子馬錢科植物馬錢或云南馬錢的干燥成熟種子。苦，

12、寒，有毒。通絡止痛，散結消腫。風濕頑痹麻木癱瘓，跌打損傷，癰疽腫痛；小兒麻痹后遺癥，類風濕性關節(jié)痛。麻木癱瘓，重癥肌無力等。 內服，炮制后入丸散，0.30.6g(大劑量0.9g)。外用適量. 孕婦禁毒性成分：番木鱉堿(士的寧)，510mg中毒，30mg致死。中毒癥狀：頭痛、頭暈、煩躁、肌肉抽筋感，咽下困難，呼吸加重，瞳孔縮小、胸悶、全身發(fā)緊，然后伸肌與屈肌同時作極度收縮、對聽、視、味、感覺等過度敏感，繼而驚厥，最后呼吸肌強直窒息死亡。 中毒解救：綠豆、甘草煎湯服 。馬錢子3、其它毒性成分（4）強心苷類： 在醫(yī)藥上多用為強心藥，夾竹桃、羅布麻、萬年青、杠柳等中草藥均含強心苷，中毒劑量：刺激延腦嘔

13、吐中樞，引起胃腸道反應；抑制竇房結，并直接抑制心臟房室傳導組織；增加心肌興奮性，引起心率失常，甚至室顫；抑制腦細胞對氧的利用；減少腎臟血流量。（5）毒性成分為毒蛋白的中藥 巴豆、蒼耳子、蓖麻子等植物的種子中，均含有毒蛋白，其毒理作用是對胃腸粘膜有強烈的刺激和腐蝕作用，能引起廣泛性的內臟出血。小兒服生蓖麻子35顆即可致死。來源成熟果實。 巴豆（Croton tiglium L.） 生巴豆大戟科植物巴豆干燥成熟果實辛，熱；有大毒。 峻下冷積，逐水退腫，祛痰利咽，外用蝕瘡。1寒積便秘。2腹水臌脹。3喉痹痰阻。4癰腫未潰、疥癬惡瘡。外用蝕腐肉、療瘡毒。5. 白喉、喉梗、支氣管哮喘、急慢腸炎慢痢、急性闌

14、尾炎、神經性皮炎內服制霜，入丸、散服，0.10.3g。外用適量?；瘜W成分：巴豆油(巴豆油酸、甘油脂、巴豆醇二脂、多種巴豆醇三脂）巴豆毒素、巴豆苷、生物堿、-谷甾醇等毒性成分：毒性脂肪油，稱巴豆毒素。巴豆油含輔致癌物。中毒癥狀：皮膚灼熱瘙癢,紅斑丘疹,皮膚水腫水泡膿包,全身乏力,疼痛,惡心?？诜霈F(xiàn)發(fā)熱,嘔吐,腹痛腹瀉,水瀉或粘液血便,嚴重者脫水死亡解救：大黃、黃連、涼水。中黑豆、綠豆汁蓖麻子蒼耳子蒼耳子為菊科植物蒼耳Xanthium sibiricum Patr.的帶總苞的果實。（5）毒性成分為金屬元素的中藥含砷類藥物：主要有砒石(As2o3)，雄黃（As2s3）等。 砷為細胞原漿毒，作用于機

15、體酶系統(tǒng)，抑制酶蛋白的巰基使失去活性，阻礙細胞氧化和呼吸，而且損害神經細胞。 砒石成分為三氧化二砷，雄黃含硫化砷。急性中毒者有口腔、胃腸道粘膜水腫、出血、壞死等。砷化物主要經腎臟排泄，無機砷在排出前于體內呈甲基化，可加重腎損害。成人中毒量為10mg，致死量為0.10.2g。 1砒石（紅砒、白砒） 含砷礦物(砷華礦,硫砷鐵礦, 雄黃等)加工品。As2O3辛,大熱。有大毒。劫痰平喘，截瘧。攻毒殺蟲，蝕瘡去腐 早期宮頸/皮膚癌、神經性皮炎、皸裂瘡、哮喘、肛瘺、牙痛等，白血病,頸淋巴結核斑禿汗斑、濕疹、酒齄鼻，牙髓失活劑。外用適量。 , 炮制后入丸、散。孕婦忌服。不可作酒劑服。忌火煅。毒性成分： As

16、2O3 OP5mg中毒，20200mg致死。中毒癥狀：惡心、嘔吐、口渴、咽喉灼燒、重者意識不清、痙攣等。2 砒霜 砒石升華精制品 雄黃硫化物類礦物雄黃族雄黃，主含As2S2辛，溫；有毒。解毒殺蟲，燥濕祛痰，截瘧。用于癰腫疔瘡，蛇蟲咬傷，蟲積腹痛，驚癇，瘧疾?？拱?、乳腺、宮頸、陰道、鼻咽、舌、胰腺、皮膚癌，血管肉瘤、白血病、骨巨細胞瘤忌用。0.050.1g，入丸散用。外用適量，熏涂患處。內服宜慎；不可久用；孕婦禁用。忌火鍛毒性成分： As2S2中毒癥狀：慢性中毒無力、食欲減退、疲倦、長期中毒致嚴重貧血 急性中毒口服0.5-4h出現(xiàn)劇烈腹痛、嘔吐腹瀉，口內金屬味，煩躁不安，抽搐，嚴重時脫水休克

17、死亡（5）毒性成分為金屬元素的中藥含汞類藥： 主要有朱砂(HgS)，輕粉(Hg2Cl2)等。汞為一種原漿毒， 汞化合物對人體具強烈的刺激性和腐蝕性作用，并能抑制多種酶的活性，引起中樞神經和植物神經功能紊亂。朱砂（5）毒性成分為金屬元素的中藥含鉛類藥：主要有鉛丹，鉛粉，鉛霜，黑錫丹等。鉛是多親和性毒物，作用于全身各個系統(tǒng)，主要損害神經、造血、消化和心血管系統(tǒng)。 二、生藥中主要內源性有害物質的限量中藥的有毒物質：一是非有效成分，如半夏、白果都含有無治療作用的有毒成分，把它們去掉可以防止中毒；二是有效成分，如川烏、草烏等所含的烏頭堿既是有毒成分，也是有效成分，若將其去掉則藥效喪失，若使用生藥又會引起中毒，只有通過炮制降低其含量來保持一定的藥效。因此合理提取和利用其毒性成分，可能起到更好的療效作用。 生藥中主要內源性有害物質的檢測檢測方法： 如HPAs和AA常