環(huán)孢素在腎病綜合征中應(yīng)用

1、環(huán)孢素在腎病綜合征中應(yīng)用內(nèi) 容腎病綜合征(nephrotic syndrome, NS)概述特點(diǎn)及分類發(fā)病機(jī)制流行病學(xué)預(yù)后環(huán)孢素在NS中的應(yīng)用機(jī)制探討微小病變腎病(MCD)局灶節(jié)段腎小球硬化(FSGS)膜性腎病(MN)新山地明使用方法NS的特點(diǎn)及分類腎病綜合征(Nephrotic Syndrome，NS)是以大量蛋白尿(尿蛋白3.5g/d)、低蛋白血癥(血漿白蛋白30g/L)、水腫、高脂血癥為臨床表現(xiàn)的一組綜合征；NS可以是原發(fā)性的，是腎臟的某種特定疾??；也可以是繼發(fā)性的，是某種全身性疾病在腎臟上的表現(xiàn)。無論是原發(fā)性還是繼發(fā)性NS，均表現(xiàn)有腎小球損傷特點(diǎn)，發(fā)病原因如下：NS的發(fā)病機(jī)制生理狀態(tài)下

2、腎小球毛細(xì)血管壁有效地限制血中蛋白質(zhì)等大分子進(jìn)入腎小囊，此濾過屏障包括分子及電荷屏障；病理情況下，此屏障發(fā)生改變從而導(dǎo)致腎小球性蛋白尿的產(chǎn)生31. Haraldsson B, et al. Physiol Rev. 2008;88:451-87. 2. 何文兵, 劉光陵. 中國(guó)全科醫(yī)學(xué). 2010;13(30):3461-3. 3. 張敬京, 楊霽云. 中華兒科雜志. 2004;42(10):753-5.腎小球基底膜尿液足細(xì)胞血液腎小球屏障示意圖1有孔內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞表層腎小球?yàn)V過率=125ml/min白蛋白=4mg/L血漿流率=700ml/min白蛋白=40g/LNS的致病因素涉及免疫、環(huán)境

3、、遺傳等，其中免疫因素是主要的致病因素，包括體液免疫機(jī)制、細(xì)胞免疫機(jī)制和腎臟固有細(xì)胞參與的免疫機(jī)制2NS的流行病學(xué)特點(diǎn)Clinical Nephrology; eds: R. Johnson Keddis MT et al. Hospital Physician, 2007不同年齡段，各類型NS在總體NS患者群的比例亞洲成人原發(fā)性NS常見病理類型厚生労働省難治性疾患克服研究事業(yè)進(jìn)行性腎障害関調(diào)査研究班. 日腎會(huì)誌. 2011;53(2):78-1221,197例 原發(fā)性NS患者腎活檢病理類型分析24.8%27.1%7.6%9.3%6.1%2.3%22.8%膜性腎病(MN)膜增殖性腎小球腎炎(型

4、、型)系膜增生性腎小球 腎炎局灶節(jié)段性硬化性腎炎(FSGS)微小病變腎病(MCD)新月體性腎炎(急進(jìn)性腎小球腎炎)毛細(xì)血管內(nèi)增生性腎小球腎炎、腎小球硬化性腎炎，及其他類型NS發(fā)病的種族、性別和年齡特點(diǎn)1. /article/244631-overview#a0156 2. 張艷玲, 段惠軍. 臨床薈萃. 2000;15(23):1104, F003.3. Jennette JC et al. National Kidney Foundation Primer on Kidney Diseases, 2009 美洲印第安人，西班牙裔，非裔美國(guó)人NS發(fā)病率高于白人1 FSGS在非裔美國(guó)兒童中所占比

5、例高于白人兒童1 NS的發(fā)生在男性居多(MCD兒童患者男女比例約為2:1，成人男女差別不明 顯；MN兒童發(fā)病男女比例為1.5:1，成人男女比例接近2)，而狼瘡性腎炎多發(fā) 生于女性1年齡其他疾病淀粉樣變性膜增殖性腎小球腎炎膜性腎病(MN)局灶節(jié)段性腎小球硬化(FSGS)微小病變腎病(MCD)其他增殖性腎小球腎炎糖尿病(通常未經(jīng)活檢證實(shí))*蛋白尿3g/d的患者所占百分比(%)3NS的預(yù)后- MCD：以自行緩解和反復(fù)復(fù)發(fā)為特點(diǎn)；應(yīng)用糖皮質(zhì)激素及時(shí)控制蛋白尿，應(yīng)用抗生 素控制感染，10年生存率可達(dá)95%2- FSGS：5年生存率為70%，10年為40%；兒童病例5年有21%進(jìn)展為腎衰竭，23%有 腎小

6、球?yàn)V過功能受損，31%腎功能正常，11%臨床完全緩解2- MN：緩慢發(fā)展、預(yù)后相對(duì)較好；未經(jīng)治療的成人自然緩解率為20-30%，10年生存率 約為80%21. /article/244631-overview#aw2aab6b2b5 2. 張艷玲, 段惠軍. 臨床薈萃. 2000;15(23):1104, F003.抗生素出現(xiàn)以前，感染是影響NS患者病死率的一個(gè)主要因素1對(duì)NS及其并發(fā)癥的治療已經(jīng)大大降低了患病率和病死率，目前NS患者的預(yù)后主要取決于導(dǎo)致NS的原因2內(nèi) 容腎病綜合征(NS)概述特點(diǎn)及分類發(fā)病機(jī)制流行病學(xué)預(yù)后環(huán)孢素在NS中的應(yīng)用機(jī)制探討微小病變腎病(MCD)局灶節(jié)段腎小球硬化(F

7、SGS)膜性腎病(MN)新山地明使用方法CsA治療NS具有雙重作用機(jī)制雙重作用機(jī)制- 免疫機(jī)制：選擇性、可逆性地抑制IL-2和T淋巴細(xì)胞活化(T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)是NS發(fā)生機(jī)制之一)- 非免疫機(jī)制：可能通過影響腎小球的通透性而減少蛋白尿，包括對(duì)孔徑選擇性、電荷選擇性及腎小球?yàn)V過率的影響Cattran DC, et al. Kidney International. 2007;72:1429-47. Canaud G, et al. Transplantation Reviews. 2010;24:121-8.CsAT細(xì)胞足細(xì)胞免疫機(jī)制非免疫機(jī)制B細(xì)胞循環(huán)因子機(jī)制探討足細(xì)胞在腎小球疾病中的地位D

8、Agati VD. Kidney Int. 2008;73(4):399-406.足細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能的完整是維持腎小球?yàn)V過屏障正常功能的重要條件足細(xì)胞主要的骨架蛋白 P-cadherin Nephrin Podocin Synaptopodin -actin 4等足細(xì)胞損傷結(jié)構(gòu)完整結(jié)構(gòu)消失可逆持續(xù)損傷二次打擊不可逆性足細(xì)胞應(yīng)激足細(xì)胞剝離或凋亡腎小球硬化濾過膜窗孔機(jī)制探討CsA對(duì)足細(xì)胞骨架蛋白的穩(wěn)定作用Faul C, et al. Nat Med 2008;14:931-8. CsA通過抑制足細(xì)胞骨架調(diào)節(jié)蛋白synaptopodin去磷酸化，減少其降解 而穩(wěn)定足細(xì)胞骨架，減輕足細(xì)胞損傷Synapt

9、opodinSynaptopodinPCsASyna pto podin腎小球?yàn)V過膜完整蛋白尿CaN14-3-314-3-3Cathepsin機(jī)制探討KDIGO原發(fā)性腎小球腎炎的治療初步意見 改善全球腎臟病預(yù)后組織()，通過促進(jìn)和協(xié)調(diào)世界范圍內(nèi)的大合作，整合已有的相關(guān)工作，制定出適用于慢性腎臟病人的臨床實(shí)踐指南，并在世界不同地區(qū)加以推廣，達(dá)到改善全球腎臟疾病患者醫(yī)療水準(zhǔn)和預(yù)后的目的 王偉銘. 中國(guó)醫(yī)學(xué)前沿雜志(電子版). 2011;3(2):18-21.成人微小病變腎病反復(fù)復(fù)發(fā)/激素依賴MCD建議口服CTX (2C)對(duì)于使用CTX后復(fù)發(fā)患者或育齡期患者，建議使用CNI類藥物CsA 3-5mg/

10、kg/d (2C)建議不能耐受激素、CTX和CNI類藥物者使用MMF (2D)激素抵抗MCD對(duì)患者進(jìn)行再評(píng)估，是否有其他引起NS的原因 (未分級(jí))考慮進(jìn)行重復(fù)腎活檢對(duì)于初治的NS患者，推薦采用激素治療 (1C)建議對(duì)大劑量激素有使用禁忌或不耐受者口服CTX或CNI類藥物 (2D)CsA在MCD中的應(yīng)用王偉銘. 中國(guó)醫(yī)學(xué)前沿雜志(電子版). 2011;3(2):18-21.CsA單藥或聯(lián)合激素對(duì)MCD完全緩解率達(dá)75%以上前瞻性研究：36例入選患者中包括26例新診斷患者，10例復(fù)發(fā)患者M(jìn)atsulnoto H, et alIntern Med. 2004;43:668-73 CsA劑量為2-3m

11、g/kg/d，血藥濃度維持在150ng/ml以下，治療12個(gè)月，每2個(gè)月減量25mg直至停藥 平均觀察43個(gè)月后，CsA單藥組42%患者無需進(jìn)行藥物治療，CsA聯(lián)合激素組66.7%患者無需進(jìn)行藥物治療020406080完全緩解率 (%)75%100100% CsA單藥 n=12CsA+激素 n=12激素 n=1292%CsA在MCD中的應(yīng)用基線復(fù)發(fā)6例基線復(fù)發(fā)2例基線復(fù)發(fā)2例CsA聯(lián)合激素更快更有效緩解復(fù)發(fā)型MCD前瞻性、隨機(jī)、平行、開放性研究：52例使用激素治療后首次復(fù)發(fā)的成年MCD患者療效結(jié)果Aya Eguchi, et al. Nephrol Dial Transplant. 2010;

12、25:124-9.CsA在MCD中的應(yīng)用CsA+潑尼松組：CsA C2為600-800ng/ml，平均劑量；潑尼松起始劑量潑尼松單藥組：起始劑量，每4周減量10mg直至劑量減至10mg潑尼松 n=26CsA+潑尼松 n=262周患者完全緩解率 (%)76.9%42.3%020406080100p0.0513.120.50510152025至完全緩解的時(shí)間 (天)0.51.8012 2周24小時(shí)尿蛋白 (g/d)p=0.02p=0.006CsA聯(lián)合激素對(duì)兒童激素抵抗性MCD有效率達(dá)93.8%對(duì)照研究： CsA和CTx在28例兒童激素抵抗型MCD中的療效比較CTx：500mg/m2，1次/月，連續(xù)

13、6-8次，累積量150 mg/kg；CsA：部分為CTx無效后轉(zhuǎn)為CsA治療，初始劑量3-5mg/kg/d，維持血藥谷濃度100-200g/L，起效6-9個(gè)月減量，1年后1-3mg/kg維持血藥谷濃度在40-70g/L，總療程2年。兩組均聯(lián)合潑尼松龍1mg/kg/d，并隨后減量，共隨訪12個(gè)月饒佳等. 中南大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版). 2007;32:958-63p0.0593.8%36.3%02040608010012個(gè)月治療有效率 (%)CsA n=16CTx n=22CsA在MCD中的應(yīng)用成人局灶節(jié)段腎小球硬化推薦激素和免疫抑制劑僅用于以下FSGS患者：臨床表現(xiàn)為腎病綜合征的，特發(fā)性FSGS患者

14、 (1C)FSGS初始治療建議潑尼松或潑尼松龍每日單劑量為1mg/kg(最大劑量為80mg)或隔日2mg/kg(最大劑量為120mg) (2C)建議使用大劑量激素，至少4 周；若耐受最長(zhǎng)16周，或直至獲得完全緩解 (2D)獲得完全緩解后，建議在3-6個(gè)月內(nèi)激素逐漸減量 (2D)對(duì)使用大劑量激素有相對(duì)禁忌或不能耐受者(如血糖控制差的糖尿病患者，精神疾病和嚴(yán)重骨質(zhì)疏松癥患者)，建議CNI作為一線治療選擇 (2D)激素抵抗性FSGS建議CsA 3-5mg/kg/d，分兩次服藥，至少使用4-6個(gè)月 (2B)如果獲得緩解，建議繼續(xù)使用CsA治療至少12個(gè)月，之后逐漸減量 (2D)CsA在FSGS中的應(yīng)用

15、王偉銘. 中國(guó)醫(yī)學(xué)前沿雜志(電子版). 2011;3(2):18-21.CsA聯(lián)合激素對(duì)激素抵抗性FSGS有效率近70%Cattran DC, et al. Appel GB. Kidney Int. 1999 Dec;56(6):2220-6.一項(xiàng)前瞻性、單盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、多中心研究，49例強(qiáng)的松1mg/kg/d治療8周后蛋白尿未緩解的激素抵抗型FSGS患者隨機(jī)分為CsA組(CsA+小劑量強(qiáng)的松，n=26)和安慰劑組(安慰劑+小劑量強(qiáng)的松，n=23)，治療26周，平均隨訪200周治療藥物劑量：強(qiáng)的松，最大日劑量15mg，26周后遞減，4周減為原劑量1/3，8周停藥；，26周后遞減，4周

16、停藥CsA在FSGS中的應(yīng)用安慰劑 (部分緩解)CsA (部分緩解)CsA (完全緩解)49例激素抵抗性FSGS患者的隨機(jī)對(duì)照研究p0.001p0.0512 26 52 78 104 (周)緩解率 (%)020408060CsA聯(lián)合激素顯著降低激素抵抗性FSGS患者腎功能惡化危險(xiǎn)達(dá)70%Cattran DC, et al. Appel GB. Kidney Int. 1999 Dec;56(6):2220-6.一項(xiàng)前瞻性、單盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、多中心研究，49例強(qiáng)的松1mg/kg/d治療8周后蛋白尿未緩解的激素抵抗型FSGS患者隨機(jī)分為CsA組(CsA+小劑量強(qiáng)的松，n=26)和安慰劑組(安

17、慰劑+小劑量強(qiáng)的松，n=23)，治療26周，平均隨訪200周治療藥物劑量：強(qiáng)的松，最大日劑量15mg，26周后遞減，4周減為原劑量1/3，8周停藥；，26周后遞減，4周停藥CsA在FSGS中的應(yīng)用Ccr降低50%的患者比例 (%)(周)p20%)現(xiàn)象，建議對(duì)CNI血藥濃度進(jìn)行監(jiān)測(cè)(未分級(jí))對(duì)初始治療方案抵抗IMN的治療，如對(duì)以烷化劑為基礎(chǔ)的初始治療方案抵抗者， 建議使用CNI治療 (2C)CsA在MN中的應(yīng)用王偉銘. 中國(guó)醫(yī)學(xué)前沿雜志(電子版). 2011;3(2):18-21. 推薦表現(xiàn)為NS (1C)且具備以下條件之一的MN患者，才考慮使用皮質(zhì)激素和免疫抑制劑 治療： - 至少經(jīng)過6個(gè)月的

18、降蛋白尿治療，但尿蛋白仍持續(xù)4g/d或維持在高于基線水平50%以上，且無下降 趨勢(shì) (1B) - 存在NS相關(guān)的嚴(yán)重、致殘或者威脅生命的臨床癥狀 (1C) - 6-12個(gè)月內(nèi)血清肌酐升高30%，但估算腎小球?yàn)V過率不低于2，且上述改變非 NS并發(fā)癥所致 (2C)CsA可有效緩解高危MN患者腎功能Cattran DC et al. Kidney Int. 1995 Apr;47(4):1130-5. 前瞻性、安慰劑對(duì)照研究：CsA有效改善進(jìn)行性MN患者腎功能64例MN患者 (近期(24個(gè)月)活檢證實(shí)，蛋白尿1g/d，18-65歲)經(jīng)過限制蛋白飲食密切隨訪12個(gè)月后，17例進(jìn)展性MN (Ccr下降8

19、ml/min，以及持續(xù)NS范圍的蛋白尿)患者隨機(jī)分為CsA組與安慰劑組治療12月。CsA劑量，維持谷濃度110-170ug/L安慰劑，n=8Ccr斜率 (ml/min/月)CsA，n=9Ccr斜率 (ml/min/月)治療12月后，Ccr斜率的改變分別為CsA組 +2.1 vs. 安慰劑組，CsA在MN中的應(yīng)用CsA聯(lián)合激素可有效緩解激素抵抗性MN前瞻性、單盲、隨機(jī)對(duì)照、多中心研究：比較CsA或安慰劑聯(lián)合激素對(duì)51例激素抵抗性MN患者的療效Cattran DC et al. Kidney Int. 2001 Apr;59(4):1484-90. 020406080緩解率 (%)75%21.7%

20、13%39.3%46.4%13%265278周CsA組 n=28安慰劑組 n=23，目標(biāo)谷濃度125-225mg/L；潑尼松，最大劑量15mg，26周后逐漸減量停藥，平均隨訪78周CsA在MN中的應(yīng)用CsA聯(lián)合激素較細(xì)胞毒藥物聯(lián)合激素治療MN更高效安全回顧性研究：CsA或細(xì)胞毒藥物聯(lián)合激素對(duì)MN(腎功能良好，平均基線Scr為1.10.5mg/dl)的療效與安全性比較Goumenos DS, et al. Am J Nephml. 2007;27(3):226-31.CsA起始為2-3mg/kg/d，調(diào)整維持藥物谷濃度為1g/L達(dá)18個(gè)月，然后以月的速度在6個(gè)月內(nèi)減量，同時(shí)聯(lián)合甲潑尼龍起始口服，

21、12個(gè)月漸減量至4mg/d；細(xì)胞毒藥物組予甲潑尼龍1g/d靜脈注射，共3d，續(xù)以0.4 mg/kg/d口服，分別于第1、3、5個(gè)月進(jìn)行，苯丁酸氮芥或則于第2、4、6個(gè)月給藥。完全緩解：蛋白尿，部分緩解：蛋白尿CsA組 n=46 細(xì)胞毒藥物組 n=3185%55%020406080100完全+部分緩解率 (%)嚴(yán)重不良反應(yīng)需停藥發(fā)生率 (%)4%10%0246810CsA在MN中的應(yīng)用CsA治療特發(fā)性NS之17年文獻(xiàn)薈萃分析通過MEDLINE，ACP Journal Club，AHRQ計(jì)算機(jī)檢索系統(tǒng)檢索1987-2003年的相關(guān)文獻(xiàn)7篇，采用加權(quán)百分率法進(jìn)行薈萃分析 治療期間CsA對(duì)不同病理或臨

22、床類型的緩解率： 微小病變型(75.36%)顯著高于局灶節(jié)段硬化型(44.83%)，激素依賴型(82.74%)顯著高于 激素抵抗型(48.74%)，但停止治療6-10個(gè)月后不同病理或臨床類型的緩解率無明顯差別。治療期間 緩解率 (%)73.42%14.29%020406080停止治療12-21個(gè)月后 緩解率 (%)38.36%9.23%10203040CsA組 對(duì)照組(治療方案中無環(huán)孢素等細(xì)胞毒性藥物)n=79n=70n=73n=65馬祖祥等. 中國(guó)實(shí)用兒科雜志. 2005;20(5):307-10.0新山地明(環(huán)孢素軟膠囊)用法用量為緩解NS癥狀，推薦劑量為：成人5mg/kg/d，兒童6mg/kg/d，分2次口服。對(duì)腎功