皮質(zhì)激素藥理學(xué)PPT課件

1、皮質(zhì)激素藥理學(xué)PPT課件皮質(zhì)激素分泌的調(diào)節(jié)下丘腦垂體腎上腺皮質(zhì)軸皮質(zhì)激素的合成部位天然糖皮質(zhì)激素：氫化可的松 cortisol 氫化可的松合成部位：束狀帶 zona fasciculata 網(wǎng)狀帶 zona reticularis ACTH調(diào)節(jié)angiotensin and K+調(diào)節(jié)腎上腺皮質(zhì)激素的生物合成P450scc氫化可的松分泌的晝夜節(jié)律Cortisol分泌速率受ACTH分泌的時鐘節(jié)律調(diào)控cortisol基礎(chǔ)狀態(tài)下的分泌量10 mg/day外周血漿濃度8 A.M.16 g/100 ml4 P.M.4 g/100 ml氫化可的松（cortisol）的藥代動力學(xué)90% cortisol與血漿

2、蛋白結(jié)合80% cortisol ：皮質(zhì)類固醇結(jié)合球蛋白(CBG)10% cortisol ：白蛋白雌激素增加CBG肝合成妊娠服用雌激素CBG結(jié)合位點飽和后，游離cortisol水平迅速升高cortisol半衰期： 6090 minutescortisol的肝代謝： 20% cortisol轉(zhuǎn)化為cortisoneCortisol與cortisone代謝為：（滅活）tetrahydrocortisol tetrahydrocortisone O 123 4 5 6A7 8 9 10 19 B11 12 13 14 C15 1617 18 DC CHOH = O2021OH = O 糖皮質(zhì)激素的

3、構(gòu)效關(guān)系天然糖皮質(zhì)激素含有的必需基團(tuán)：A環(huán)4,5-雙鍵與3-酮基C環(huán)11-羥基或11-酮基D環(huán)20-羰基人工合成的糖皮質(zhì)激素 C1=C2 (潑尼松，潑尼松龍)，或 C6-CH3（甲潑尼松） 抗炎作用、糖代謝 ，水鹽代謝作用C9-F，C16-CH3 （地塞米松) 抗炎作用、糖代謝,水鹽代謝作用 C11-OH （外用藥）幾種糖皮質(zhì)激素的化學(xué)結(jié)構(gòu)11-羥基：有生物活性，局部使用11-酮基：無活性前藥cortisol氟輕松fluocinolone醛固酮aldosterone氟羥潑尼松龍 triamcinolone強(qiáng)的松龍prednisolone強(qiáng)的松prednisone地塞米松dexamethason

4、e可的松cortisone氫化可的松hydrocortisone去氧皮質(zhì)酮deoxycortone常用皮質(zhì)激素的分子結(jié)構(gòu)合成糖皮質(zhì)激素的相對強(qiáng)度藥物抗炎作用鹽保留強(qiáng)度作用時間等效劑量cortisol11812 h20 mgcortisone0.80.8812 h25 mg短效糖皮質(zhì)激素中效糖皮質(zhì)激素prednisone40.31236 h5 mgprednisolone40.31236 h5 mgmethylprednisolone501236 h4 mgtriamcinolone501236 h4 mgfluprednisolone1501236 h1.3 mg長效糖皮質(zhì)激素betameth

5、asone2503654 h0.8 mgdexamethasone2503654 h0.8 mg【激素的生理作用與藥理作用】(一) 糖代謝：增加肝糖原、肌糖原含量, 升高血糖1.促進(jìn)糖原異生: 利用肝外組織蛋白質(zhì)分解為氨基酸，在肝合成糖原血糖來源 ； 2.減慢葡萄糖分解為CO2的氧化過程: 利于中間代謝產(chǎn)物如丙酮酸和乳酸等在肝、腎再合成葡萄糖血糖來源； 3.減少機(jī)體細(xì)胞攝取葡萄糖血糖去路 ； -加重或誘發(fā)糖尿病傾向 一、生理效應(yīng)（日生成量的cortisol的作用） 2. 蛋白質(zhì)代謝：肝外組織蛋白質(zhì)分解, 合成 血中游離氨基酸含量，尿氮排泄量 負(fù)氮平衡; 3. 脂肪代謝： 促進(jìn)脂肪分解 血膽固醇

6、濃度增高 大劑量抑制脂肪合成激活四肢皮下脂酶使四肢脂肪減少 四 肢 消 瘦 脂肪重分布于軀干 滿月臉?biāo)１诚蛐男苑逝?. 水和電解質(zhì)代謝： 1) 鹽皮質(zhì)激素作用腎小管對Na+重吸收, K+, H+分泌 鈉潴留, 堿中毒, 細(xì)胞外液 高血壓與水腫 2) 腎臟Ca2+與磷排泄, 腸內(nèi)Ca2+吸收 低血Ca2+, 骨質(zhì)疏松 二、藥理作用(超生理劑量)： “四抗三增” 1. 抗炎作用：作用強(qiáng)大抑制炎癥早期滲出炎性細(xì)胞浸潤和滲出,水腫,毛細(xì)血管擴(kuò)張改善紅, 腫, 熱, 痛等癥狀;抑制炎癥后期增生毛細(xì)血管和纖維母細(xì)胞增生,肉芽組織生成防止粘連及瘢痕形成；但降低機(jī)體防御功能感染擴(kuò)散，創(chuàng)口愈合延遲 抗炎作用機(jī)

7、制：（1）抑制炎性介質(zhì)的產(chǎn)生與釋放： 1) GC脂皮素(lipocortin,LC)合成磷脂酶A2(PLA2)活性炎性介質(zhì)紅腫熱痛炎癥反應(yīng) 2) GC 細(xì)胞粘附分子、趨化因子表達(dá) 炎性介質(zhì) 3) GC誘導(dǎo)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)緩激肽降解 血管擴(kuò)張和致痛作用 炎癥癥狀（2）調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的產(chǎn)生： 抑制致炎細(xì)胞因子生成：白細(xì)胞介素-1(interleukin-1,IL-1),IL-2, IL-6, IL-8, 腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor, TNF); -干擾素(-IFN); 粒細(xì)胞/巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）誘導(dǎo)抗炎細(xì)胞因子生成：IL-10, IL-1ra

8、 (IL-1 receptor antagonist)(3) 抑制一氧化氮合酶的活性：致炎細(xì)胞因子誘導(dǎo)一氧化氮合酶(nitric oxide synthase,NOS) NO生成 炎癥部位血漿滲出,水腫,組織損傷炎癥癥狀； 激素抑制巨噬細(xì)胞中NOS活性 抗炎作用 2. 免疫抑制作用(1) 抑制巨噬細(xì)胞對抗原的吞噬和處理; 干擾淋巴細(xì)胞的識別及阻斷淋巴母細(xì)胞的增殖： 機(jī)制：巨噬細(xì)胞激活,吞噬抗原分泌IL-1靜息T淋巴細(xì)胞激活識別抗原致炎細(xì)胞因子(IL-2,IL-3,IL-6,TNF, -IFN, GM-CSF等) 淋巴母細(xì)胞增殖 細(xì)胞免疫反應(yīng)； 激素致炎細(xì)胞因子基因轉(zhuǎn)錄 細(xì)胞免疫 (2) 加速淋

9、巴細(xì)胞的破壞和解體血中淋巴細(xì)胞 ； 人體淋巴細(xì)胞移行至血液以外的組織血中淋巴細(xì)胞； (3) 大劑量干擾體液免疫使抗體生成減少 (4) 消除免疫反應(yīng)所致的炎癥反應(yīng) 糖皮質(zhì)激素： 治療劑量: 抑制細(xì)胞免疫遲發(fā)性過敏反應(yīng)和異體器官移植的排斥反應(yīng), 自身免疫性疾病 ； 大劑量: 抑制體液免疫 3. 抗毒作用： 穩(wěn)定溶酶體膜內(nèi)源性致熱原釋放 (2) 抑制下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞對致熱原的反應(yīng) 機(jī)體對內(nèi)毒素的耐受力迅速退熱并緩解毒血癥狀但 不能防止內(nèi)毒素的產(chǎn)生， 不能中和內(nèi)毒素 4. 抗休克作用 (超大劑量) : (1) 加強(qiáng)心肌收縮力心輸出量； (2)血管對縮血管活性物質(zhì)敏感性血管擴(kuò)張改善微循環(huán); (3)穩(wěn)定

10、溶酶體膜心肌抑制因子形成心肌收縮 抗休克作用療效不明確，臨床上現(xiàn)少用 5. 對血液與造血系統(tǒng)的影響：(1) 促使中性白細(xì)胞數(shù)增多 ; 單核細(xì)胞, 嗜酸性及嗜堿性白細(xì)胞; 但抑制其游走,吞噬及消化功能對炎癥區(qū)的浸潤與吞噬活動 (2) 紅細(xì)胞和血紅蛋白含量, 大劑量血小板, 纖維蛋白原濃度, 凝血時間 ；(3) 血中淋巴細(xì)胞 6. 中樞興奮作用： 提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性欣快, 激動, 失眠等; 少數(shù)病人可表現(xiàn)為焦慮，抑郁，甚至誘發(fā)精神失常。 大劑量致兒童驚厥或癲癇樣發(fā)作。 7. 消化系統(tǒng)： 使胃酸和胃蛋白酶分泌增多提高食欲,促進(jìn)消化; 但大劑量誘發(fā)或加重潰瘍?。に剡€抑制蛋白合成） 基本機(jī)制：糖

11、皮質(zhì)激素（GCS）與靶細(xì)胞內(nèi)的受體（R）結(jié)合，影響了參予炎癥的一些基因轉(zhuǎn)錄而產(chǎn)生抗炎作用GCS + R 轉(zhuǎn)錄介質(zhì)蛋白GCS-RDNA 抑制炎癥 轉(zhuǎn)錄細(xì)胞因子生成 【作用機(jī)制】 受體模式：含三個功能區(qū) N端 C端 免疫原區(qū) DNA結(jié)合區(qū) 激素結(jié)合區(qū)激素結(jié)合區(qū)：在羧基端，能與激素特異性結(jié)合DNA結(jié)合區(qū)：在中間，能識別細(xì)胞核基因啟動子中GCS-R結(jié)合位點（糖皮質(zhì)激素反應(yīng)成分，GRE或nGRE），與之結(jié)合，產(chǎn)生效應(yīng)免疫原區(qū)：在氨基端，可能參加特異基因的轉(zhuǎn)錄Zn Zn DNA結(jié)合 N 1 GCS結(jié)合 C 2 HSP90 糖皮質(zhì)激素的作用機(jī)制-基因效應(yīng)為主（起效慢）-少數(shù)作用起效快，非基因效應(yīng)【臨床應(yīng)用】

12、僅能緩解癥狀,不能根治, 且易復(fù)發(fā) 1.替代療法： 急, 慢性腎上腺皮質(zhì)功能不全癥 (包括腎上腺危象和阿狄森氏病; 腦垂體前葉功能減退癥及腎上腺次全切除術(shù)后；氫化可的松每日10mg20mg 2. 嚴(yán)重感染： （警惕感染擴(kuò)散） (1) 嚴(yán)重急性感染： 足量有效的抗生素控制感染為主要措施 聯(lián)用皮質(zhì)激素以控制癥狀度過危險期 采用大劑量突擊療法 先停激素，后?？股?病毒、真菌感染一般不用(2) 病毒性感染:一般不用糖皮質(zhì)激素：無抗病毒作用，且用后可使感染擴(kuò)散反使病情加重。 但對嚴(yán)重病毒性感染，為了迅速控制癥狀，防止并發(fā)癥產(chǎn)生，也可考慮應(yīng)用。(3) 防止某些炎癥后遺癥: 重要器官或要害部位炎癥早期應(yīng)用

13、防止組織粘連，或疤痕形成； SARS的治療 3.自身免疫性疾病和過敏性疾病： (1)自身免疫性疾?。合德圆。虼吮匦钁?yīng)用時才用 起始劑量要足，后漸減量至最小維持量， 并長期治療 主張應(yīng)用中效類藥，以便減量或改用隔日療法 (2) 過敏性疾病：輕癥：抗組胺藥；嚴(yán)重：腎上腺素為主，皮質(zhì)激素類藥為輔(3)異體器官移植術(shù)后免疫排斥反應(yīng): 4. 休克：（臨床療效不明確，現(xiàn)少用） (1) 感染中毒性休克: 與有效足量抗生素合用 及早, 大量, 短時間突擊使用 (2) 過敏性休克: 與首選藥腎上腺素合用； (3) 心源性休克、低血容量性休克：對因治療后，可合用大量GCs 5.血液病 急性淋巴細(xì)胞性白血病，再

14、生障礙性貧血，血小板減少癥等病變局限的皮膚病（緩解瘙癢癥狀）；眼病 慎用于臉部：可致皮膚萎縮，毛細(xì)血管擴(kuò)張 6.局部應(yīng)用【不良反應(yīng)及注意事項】（一）長期應(yīng)用超生理劑量所引起的不良反應(yīng)：1. 醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)征水鹽代謝紊亂留鈉排鉀高血壓,低血鉀,浮腫脂肪代謝紊亂高脂血癥動脈粥樣硬化 滿月臉，水牛背，向心性肥胖糖代謝紊亂血糖升高，糖尿蛋白質(zhì)代謝紊亂皮膚變薄,紫紋,肌無力, 傷口愈合延遲2. 誘發(fā)或加重感染： 機(jī)體防御能力，且無抗菌作用誘發(fā)感染或使體內(nèi)潛在病灶擴(kuò)散如病毒，霉菌，結(jié)核病灶等（與有效抗菌藥物合用）骨質(zhì)疏松與骨缺血性壞死: 血管收縮、缺氧；脂肪堵塞骨皮質(zhì)內(nèi)血管通道股骨頭缺血性壞死髖

15、關(guān)節(jié)功能障礙SARS的治療腎臟鈣與磷排泄，腸內(nèi)鈣吸收 骨質(zhì)疏松 3. 誘發(fā)或加重潰瘍： “甾體激素潰瘍”：出血或穿孔率高 胃酸,胃蛋白酶分泌；蛋白合成 ，阻礙組織修復(fù)等； 禁與阿司匹林，保泰松等合用，潰瘍病者禁用4. 精神神經(jīng)癥狀： 欣快，食欲增加，激動，失眠，偶致精神失?；?癲癇發(fā)作；精神病或癲癇病史者禁用或慎用5. 眼部并發(fā)癥： 眼內(nèi)壓升高，白內(nèi)障等；全身或局部給藥均可發(fā)生，應(yīng)對眼內(nèi)壓進(jìn)行監(jiān)護(hù) （二）、停藥反應(yīng) 1.醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全(1)長期應(yīng)用（超生理劑量連續(xù)兩周以上）負(fù)反饋下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)垂體前葉ACTH分泌內(nèi)源性激素分泌功能，腎上腺皮質(zhì)萎縮； (2)突然停藥外源性

16、激素, 內(nèi)源性皮質(zhì)激素分泌不足腎上腺皮質(zhì)功能不全：惡心，嘔吐，食欲不振，肌無力，低血糖，低血壓；應(yīng)激狀態(tài)時更易出現(xiàn) (3) 長期應(yīng)用時應(yīng)注意： 1) 緩慢減量, 不可驟然停藥； 2) 應(yīng)盡量減低每日維持量或采用隔日給藥法； 3)在停藥數(shù)月或更長時間內(nèi)如遇應(yīng)激情況(如感染, 外傷,出血,手術(shù)等)，應(yīng)及時給予足量糖皮質(zhì)激素2. 反跳現(xiàn)象與停藥癥狀： 長期用藥減量過快或突然停藥原病復(fù)發(fā)或加重； 病人對激素產(chǎn)生依賴性或病情尚未完全控制所致 長期用藥減量過快或突然停藥出現(xiàn)原來沒有的癥狀需加大劑量再行治療,待癥狀緩解后再逐漸減量,停藥(1) 反跳現(xiàn)象: (2) 停藥癥狀:禁忌癥 精神病和癲癇， 活動性消化性潰瘍， 新近胃腸吻合術(shù)， 骨折，創(chuàng)傷修復(fù)期， 嚴(yán)重高血壓， 糖尿病，孕婦， 抗菌藥不能控制的感染如水痘、霉菌感染等。 適應(yīng)證與禁忌證同時并存時，怎么辦？【用法及療程】 1. 大劑量突擊療法: 用于危重病人的搶救,一般不超過7天, 可突然停藥； 氫化可的松首次可靜脈注射日2. 一般劑量長期療法： 用于反復(fù)發(fā)作、累及多種器官的慢性疾?。粷娔崴煽诜?0-20mg，每日3次； 不能突