系統(tǒng)性紅斑狼瘡的治療經(jīng)驗到循證方法

1、系統(tǒng)性紅斑狼瘡的治療經(jīng)驗到循證方法EULAR系統(tǒng)性紅斑狼瘡專家共識一般治療無臟器受累者：抗瘧藥和/或糖皮質(zhì)激素治療無反應(yīng)或激素不能減量者：可考慮硫唑嘌呤，霉酚酸酯，MTX神經(jīng)精神性狼瘡加用免疫抑制劑抗磷脂綜合征小劑量阿司匹林有利于預(yù)防血栓形成和流產(chǎn)；雌二醇類藥物增加血栓的風(fēng)險狼瘡腎激素和免疫抑制劑聯(lián)合可有效阻止終末期腎病進(jìn)展； 6個月無效患者需考慮強化治療妊娠與狼瘡羥氯喹安全；潑尼松龍、硫唑嘌呤和小劑量阿司匹林無定論；避免使用霉酚酸酯、CTX和MTX重視伴發(fā)病動脈粥樣硬化、高血壓、血脂異常、糖尿病、骨質(zhì)疏松Ann Rheum Dis 2008;67:195治療：從經(jīng)驗到循證狼瘡腎病治療的首個指

2、南：ACR2011活動性狼瘡腎病患者均要接受腎活檢，分型和判斷疾病活動度均應(yīng)接受HCQ治療均應(yīng)接受ACEI或ARB的治療Bp應(yīng)控制在130/80一下，LDL100mg/l應(yīng)使用他汀類藥物ACR 2011Number of biopsies classified as either class IV or III by local vs. expertExpert Class IVExpert Class IIINot Class III or IVTotalLocal Class IV5021475Local Class III312116Total5333591Furness PN. Am

3、J Surg Pathol 2006 August. 狼瘡腎病治療的首個指南：ACR2011III/IV型誘導(dǎo)：MMF(2-3g/d)和CTX療效相當(dāng)，+MP在沖擊3天隨后激素數(shù)周，漸減至安全有效劑量維持NIH或EULAR方案，CTX療效相當(dāng)維持期：MMF(1-2g/d)或AZA(2mg/kg/d)ACR 2011輕癥狼瘡的誘導(dǎo)緩解輕癥腎?。↖I和部分III型LN） III型：無新月體和纖維素樣壞死、慢性指數(shù)3、 腎功能無損傷、蛋白尿25%腎小球、慢性指數(shù)4或慢性指數(shù)3但活動指數(shù)10、腎功能有損傷、蛋白尿4g/d嚴(yán)重的血象改變（如血小板減少20103/mm3)精神神經(jīng)狼瘡等NIH方案：靜脈CY

4、C（ /月）聯(lián)合皮質(zhì)激素Euro-Lupus方案：靜脈CYC500mg/2w聯(lián)合聯(lián)合 3天MP750mg/dExpert Rev Clin Pharmacol.2011;4(4):437-451 強調(diào)序貫治療：誘導(dǎo)緩解-鞏固維持SLE的治療策略狼瘡的誘導(dǎo)緩解治療目標(biāo)治療(T2T)：緩解或部分緩解LN完全緩解和部分緩解及復(fù)發(fā)的定義：CR： 蛋白尿0.5g/24hr, GFR正常 （20%，6個月；60-79%，2年）PR： 蛋白尿減少 Iv CTXAZA Iv CTXMMF = AZA長期維持：MMF優(yōu)于AZA羥基氯喹是基礎(chǔ)用藥Expert Rev Clin Pharmacol.2011;4(4

5、):437-451 狼瘡腎病治療的首個指南：ACR2011V型誘導(dǎo)：MMF(2-3g/d，6月)和激素，6月后漸減至安全有效劑量維持有效MMF或AZA維持無效者用CTX+MP治療ACR 2011膜性腎病的治療建議LMN (活檢證實) V + III / V + IV輕微： ACEI / ARB pred中重度：ACEI / ARB + Pred + AZA嚴(yán)重/ 難治性：ACEI / ARB + Pred + MMF / CSA / Tac / CYC / MMF + Tac / 實驗性治療如：sirolimus, infliximab, rituximabTreat as prolifera

6、tive LNMok CC. Nature Clin Pract Nephrol review 2009 Pure VV型LN的誘導(dǎo)緩解 MMF Tac LEF AZA HCQ ACEI/ARB治療狼瘡腎炎的其它注意事項:微血栓病變（TMA）：如TTB、HUS等病例女性，27歲，孕20w；主訴“浮腫、蒼白伴視力下降4個月，少尿1月余”BP 170/100 mmHg；Lab：血常規(guī)：WBC5.62109/L, Hb 77g/L, PLT 65109/L;尿常規(guī)：Pro +,BLD +;B超：雙側(cè)胸水產(chǎn)科診斷重度妊高癥-先兆子癇產(chǎn)科治療硫酸鎂解痙、降壓、利尿療效不佳孕中期引產(chǎn)進(jìn)一步檢查？引產(chǎn)2周后

7、（當(dāng)?shù)蒯t(yī)院內(nèi)科）浮腫加重，雙眼充血水腫，視力下降，劇烈頭痛，尿量進(jìn)行性減少,夜間不能平臥。Lab：Hb 75g/L, PLT 95109（1周內(nèi)）B超：雙腎大小正常，肝彌漫病變，脾大CT：頭顱（-），眼瞼及淚腺軟組織腫脹ANA+1:3200,dsDNA26%,C3,c-ANCA內(nèi)科診斷系統(tǒng)性紅斑狼瘡 狼瘡腎炎 急性腎功能不全 治療規(guī)律血透激素沖擊序貫足量激素（1月）周5周療效尿200-300ml/d，BP180/110mmHg，反復(fù)發(fā)作心衰；眼底：視乳頭水腫，后極可見出血、大量黃白色滲出；透前肌酐，24小時尿蛋白；Hb77g/L, PLT 129109/L; Alb 27g/L；我院門診Lab

8、:ANA+H 1:640,dsDNA 191U/ml;補體（-）ENA:SSA+,SSB+LA(-),ACL(-),2GP1(-);ANCA(-);anti-GBM(-);臨床惡性高血壓（眼底、反復(fù)發(fā)作心衰）ARFHb,PLTLN診斷明確，激素沖擊+免疫抑制劑療效不顯著腎活檢：IF:Full house病理診斷：III(A)LN,血栓性微血管?。═MA） 似曾相識惡性高血壓腎活檢治療激素+CTXHD卡托普利ARB CCB隨訪出院情況尿量1500ml/d，Cr150 umol/L，脫離透析24小時尿蛋白1.32g dsDNA(-),補體(-)1年后隨訪（僅用激素2片+雷公藤多甙3片/d+ARB

9、1片/d）可從事家務(wù)勞動BP120/80mmHgCr150 umol/L，24小時尿蛋白dsDNA(-),補體(-)臨床概念TTPHUSTMA病理概念小動脈血栓內(nèi)膜水腫、內(nèi)皮 腫脹增寬血管壁纖維素樣壞死 研究背景腎功能：SCr高，易ARF血液系統(tǒng)：貧血、血小板減少血壓：高血壓明顯治療反應(yīng)差結(jié)果-臨床富免疫沉積型：臨床和病理上活動性都更強；預(yù)后反而較好寡免疫沉積型：臨床和病理活動性不及富免疫型，但預(yù)后差LN伴TMA存在2種機(jī)制？富免疫沉積型TMA免疫因素寡免疫沉積型TMA直接的血管內(nèi)皮損傷機(jī)制決定治療反應(yīng)：富免疫型TMA免疫因素較多對激素+免疫抑制劑反應(yīng)較好寡免疫型TMA免疫因素較少對激素+免疫

10、抑制劑反應(yīng)較差幾點提示：LN伴TMA分亞型的必要性預(yù)后不同；LN伴TMA的治療不應(yīng)該千篇一律； 富免疫沉積型：激素+免疫抑制劑方案合適+ACEI 寡免疫沉積型：？（激素+免疫抑制劑？ACEI/ARB？） 抗凝治療是基本治療重視啟動治療后3個月以內(nèi)的治療反應(yīng) ；對懷疑LN伴TMA的患者行腎活檢的必要性制定治療方案、預(yù)測治療反應(yīng)和預(yù)后。治療狼瘡腎炎的其它注意事項:控制血壓 (120/80 mmHg)治療高血脂:早用ACEI/ARB為什么在腎病領(lǐng)域強調(diào)ACEI/ARB的使用ACEI/ARB & CCB、beta-block減少尿蛋白延緩GFR壓力依賴作用降低全身血壓降低腎小球濾過壓非壓力依賴作用血管

11、緊張素 II與終末器官損害之間的關(guān)系GFR蛋白尿醛固酮釋放腎小球硬化Adapted from Willenheimer R et al. Eur Heart J. 1999;20:9971008; Dahlf B. J Hum Hypertens. 1995;9(suppl 5): S37S44; Daugherty A et al. J Clin Invest. 2000;105:16051612; Fyhrquist F et al. J Hum Hypertens. 1995;9(suppl 5): S19S24; Booz GW, Baker KM. Heart Fail Rev. 1

12、998;3:125130; Beers MH, Berkow R, eds. The Merck Manual of Diagnosis and Therapy. 17th ed. Whitehouse Station, NJ: Merck Research Laboratories; 1999: 16821704; Anderson S. Exp Nephrol. 1996;4(suppl 1):3440; Fogo AB. Am J Kidney Dis. 2000;35:179188.AII AT1 receptor動脈粥樣硬化血管收縮血管增生內(nèi)皮功能紊亂左心室肥厚纖維化重構(gòu)細(xì)胞凋亡卒中

13、死亡高血壓心肌梗死心衰腎衰RAS與心腎事件鏈的關(guān)系RAS激活危險因素：高血壓、糖尿病、高血脂內(nèi)皮功能紊亂微血管病變動脈粥樣硬化、左室肥大冠心病心肌梗死左室重構(gòu)心力衰竭終末期大血管和心臟疾病死亡內(nèi)皮功能紊亂微量白蛋白尿大量白蛋白尿腎性蛋白尿終末期腎病如何優(yōu)化RAS阻斷？ ARB劑量加倍 限鹽和ARB 利尿劑和ARB聯(lián)合 聯(lián)合用藥ACEI和ARB不同情況下ACEI/ARB療效的比較ACEI/ARB在腎功能不全患者中的應(yīng)用估算GFR下降水平015%15%30%30%50%50%ACEI/ARB劑量調(diào)整不需不需減量停藥建議監(jiān)測GFR頻率常規(guī)1014天后復(fù)查，如仍在15%30%值內(nèi)，繼續(xù)常規(guī)監(jiān)測每57天

14、復(fù)查直至恢復(fù)至30%以內(nèi)每57天復(fù)查直至恢復(fù)至15%以內(nèi)評估GFR下降原因不需不需需要需要出現(xiàn)GFR下降后的處理及監(jiān)測K/DOKI（KidneyDiseaseOutcomeQualityInitiative） ：American Journal of Kidney Diseases, February 2002 治療狼瘡腎炎的其它注意事項:HCQ的使用抗瘧藥對狼瘡腎炎預(yù)后的研究（Barcelona cohort）Lupus,2008;17:281-288MMF聯(lián)合HCQ對膜性狼瘡腎炎的治療療程 12月 LN病理證實24小時尿蛋白500mg 2006, John Hopkins CohortMM

15、F+HCQ n=11MMFn=18完全緩解7(64%)4(22%)P值0.036狼瘡腎病治療的首個指南：ACR2011孕婦：無活動，無需治療； 輕度活動，HCQ(0.2-0,4/d)； 明顯活動，激素+HCQ，必要時加用AZA復(fù)發(fā)者可以使用RTX，或鈣調(diào)劑（CyA，F(xiàn)K506)ACR 2011商品名生產(chǎn)廠家規(guī)格價格（粒）1.0g/d/月驍悉上海羅氏0.25*40粒 172040素能浙江海正藥業(yè)0.25*40粒 8 960賽可平浙江中美華東0.25*40粒11.51380順友浙江尖峰0.25*40粒 91080扶異成都天銀制藥有限公司0.25*40粒 7 840市場價格2011年度進(jìn)展和展望 NETs的作用（中性粒細(xì)胞外復(fù)合體） 亞臨床表型的確立 新的治療方向：個體化的生物治療 中性粒細(xì)胞凋亡（NETosis）激活的中性粒細(xì)胞死亡并向細(xì)胞外釋放大量折疊的核酸DNA，并與陰離子抗微生物多肽（LL37,HNP）形成復(fù)合體（NETs)NETs：可觸發(fā)TLR-7,9，激活固有免疫。NETs：可與pDC表面FcrIIa（FCGR2A編碼）結(jié)合，激活pDC，釋放IFNa。進(jìn)一步了解SLE免疫異常的早期階段對傳統(tǒng)的特異性免疫異常形成挑戰(zhàn) NETs的作用（中性粒細(xì)胞外復(fù)合體） 亞臨床表型的確立