CML-CP一線治療是否需應(yīng)用二代TKI課件

1、反方:CML-CP一線治療不應(yīng)該首選 二代TKIs如何選擇和制定CML-CP 的一線治療 效力，療效 毒副作用，并發(fā)癥 使用方便 成本第二代TKIs對(duì)非突變BCR-ABL1和許多突變基因的效力第二代TKIs對(duì)比伊馬替尼在所有一線治療研究中的數(shù)據(jù)：療效更好、更快、反應(yīng)層次更深、進(jìn)展更少。還缺少什么？ - 進(jìn)展/轉(zhuǎn)化率（疾病從慢性期向加速期或急變期轉(zhuǎn)化）不存在更顯著的差異- 沒有生存獲益的差別- 與高劑量伊馬替尼相比較的區(qū)別是否有療效相關(guān)的數(shù)據(jù)支持第二代TKIs作為新診斷患者的標(biāo)準(zhǔn)治療？尼洛替尼 + 達(dá)沙替尼伊馬替尼P患者例數(shù)540541仍接受研究治療66%61%0.073個(gè)月BCR-ABL 10

2、%80%62% 0.001累積MMR75%58% 0.001累積MR4.540%29% 0.001進(jìn)展*6.8%7.6% AP/BC3.9%7.4%0.04 PFS91%91%死亡6.3%7.4%總生存率93%92%第二代TKIs vs 伊馬替尼一線 ENESTnd & DASISION（4年隨訪）ENESTnd： AP，BC，任何時(shí)間任何原因?qū)е碌乃劳鯠ASISION：白細(xì)胞計(jì)數(shù)上升，CHR/MCyR喪失，CCA/Ph+，AP，BC*試驗(yàn)中最新的數(shù)據(jù)說明的，二代TKI的無進(jìn)展存活率（PFS）僅略為優(yōu)于伊馬替尼，而總體存活率（OS）無明顯差異； 100% 90% 80% 70% 60% 50%

3、 40% 30% 20% 10% 0MMR累積發(fā)生率+ 其他伊馬替尼研究，高劑量伊馬替尼，伊馬替尼 + IFN伊馬替尼400mg QD伊馬替尼600-800mg QD （IRIS，TOPS，GIMEMA，法國SPIRIT，德國IV期究，MDACC，Hammersmith）伊馬替尼400mg + IFN尼洛替尼/達(dá)沙替尼/伯舒替尼 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0深層次的MR累積發(fā)生率+ 其他伊馬替尼研究，高劑量伊馬替尼，伊馬替尼 + IFN伊馬替尼 400mg QD伊馬替尼 600-800mg QD （IRIS，TOPS，GIMEMA，法國S

4、PIRIT，德國IV研究，MDACC，Hammersmith）伊馬替尼 400mg + IFN尼洛替尼/達(dá)沙替尼/伯舒替尼Deininger M, et al. Blood. 2009;114(22):462. Abstract # 1126.IRIS 8年隨訪數(shù)據(jù)更新結(jié)果：總生存（意向性治療）- 伊馬替尼治療組預(yù)估8年總生存率為85%(僅考慮CML相關(guān)死亡總生存率為93%)010203040506070809010001224364860728496108自隨機(jī)分組開始的時(shí)間（月）生存：非CML相關(guān)死亡存活率（%）總生存BCR-ABL1靶向/非靶向抑制所致臨床表型細(xì)胞減少心功能障礙免疫作用高

5、血糖皮膚改變液體潴留細(xì)胞減少PAOD臨床表型多，所致的副反應(yīng)也增多TKI類型 批準(zhǔn)劑量下主要安全問題達(dá)沙替尼 胸腔積液 肺動(dòng)脈高壓尼洛替尼 糖脂代謝紊亂 動(dòng)脈閉塞普納替尼 動(dòng)脈高壓 動(dòng)脈閉塞 靜脈栓塞伯舒替尼 胃腸道和肝膽系統(tǒng)紊亂 胸腔積液新一代 TKIs：安全問題伊馬替尼 400mg QD尼洛替尼300mg BID達(dá)沙替尼100mg QD患者數(shù)538279258CVAEs1.8%5.4%4.6%PAOD0.4%1.4%0總計(jì)2.2%6.8%4.6%心血管并發(fā)癥是所有第二代TKIs的共同問題ENESTnd & DASISION數(shù)據(jù)匯總，ASH 2013/2014治療年內(nèi)的心血管事件a 根據(jù)報(bào)告

6、中的每個(gè)患者在第一心血管事件的開始日期的第一心血管事件. 根據(jù)患者1年內(nèi)第一次發(fā)生的心血管事件計(jì)算.某年內(nèi)首次發(fā)生心血管事件, n (%)a尼洛替尼 300 mg BID(n = 279)尼洛替尼 400 mg BID(n = 277)伊馬替尼400 mg QD(n = 280) 1 年4 (1.4)10 (3.6)2 (0.7) 1年- 2年4 (1.4)6 (2.2)0 2年- 3年7 (2.5)6 (2.2)1 (0.4) 3年- 4年4 (1.4)4 (1.4)1 (0.4) 4年- 5年1 (0.4)6 (2.2)1 (0.4) 5年- 6年5 (1.8)9 (3.2)1 (0.4)

7、 6年- 7年3 (1.1)2 (0.7)1 (0.4) 7年- 1.26 g/L和/或HbA1c 6.5%, 美國糖尿病協(xié)會(huì)標(biāo)準(zhǔn) (American Diabetes Association. Diabetes Care. 2011;34:S11-S61). 若患者FGL以及HbA1c均低于前驅(qū)糖尿病標(biāo)準(zhǔn)，認(rèn)為患者血糖狀態(tài)正常b 患者基線FGL 1.1 g/L及HbA1c 5.7%納入統(tǒng)計(jì)范疇c 患者基線FGL 1.1-1.26 g/L及/或 HbA1c 5.7%-6.5%納入統(tǒng)計(jì)范疇Data cutoff: September 30, 2013針對(duì)基線血糖水平正?；颊?，應(yīng)用尼洛替尼較伊馬替

8、尼明顯提高患者空腹血糖或糖化血紅蛋白水平血糖變化(既往均無糖尿病史), 例 (%)a尼洛替尼 300 mg BID尼洛替尼 400 mg BID伊馬替尼 400 mg QD基線血糖水平正常bn = 91n = 93n = 88前驅(qū)糖尿病34 (37.4)46 (49.5)35 (39.8)糖尿病17 (18.7)17 (18.3)2 (2.3)基線前驅(qū)糖尿病cn = 88n = 91n = 94糖尿病27 (30.7)31 (34.1)16 (17.0)治療年內(nèi)的血糖波動(dòng)水平Eliasson L, Leukemia Research, Volume 36, Issue 7, 2012, 817

9、 - 825非靶向作用的TKI影響療效 & 依從性誘發(fā)因素患者特征+/-年齡疾病特征治療特征醫(yī)生特征患者與內(nèi)科醫(yī)生和保健體系的交互作用醫(yī)生交互作用患者知識(shí)和觀念治療滿意度生活方式因素意外因素依從性和持久性依從獲益臨床患者經(jīng)濟(jì)+/-性別生活質(zhì)量/功能狀態(tài)自診斷至應(yīng)用處方的時(shí)間高治療費(fèi)用自診斷后的時(shí)間其他暫時(shí)性疾病伴隨疾病妊娠風(fēng)險(xiǎn)癌性復(fù)雜性和并發(fā)癥劑量治療持續(xù)時(shí)間治療副作用患者花費(fèi)二代TKIs有利的物理特性（大小、形狀、顏色、味道）既往治療有效的CML患者數(shù)新診斷的CML患者首次門診的中位時(shí)間隨診中位時(shí)間從業(yè)年限與醫(yī)療人員交流醫(yī)生對(duì)治療療效的解釋/依從性需求醫(yī)生對(duì)患者不依從的認(rèn)知程度解釋依從性與臨床療效的相關(guān)性不依從的結(jié)果的認(rèn)知對(duì)疾病的了解對(duì)治療的了解對(duì)醫(yī)生和治療方案選擇的信心-治療副作用-社會(huì)地位（飲酒、外出用餐、旅行、休假）-意外過量用藥-無法從藥店獲得藥品-忘記服藥行為管理日常及遠(yuǎn)期規(guī)劃監(jiān)測(cè)劑量盒和提示家庭/護(hù)工支持達(dá)到主要/完全細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)達(dá)到主要/完全分子學(xué)反應(yīng)生活質(zhì)量/功能狀態(tài)急診和門診看診住院次數(shù)和住院時(shí)間全部治療費(fèi)用住院費(fèi)門診費(fèi)CML藥物費(fèi)用非CML藥物費(fèi)用+/-如何選擇和