第二期編號(hào)排版重要08

1、Article001多胺類藥物分子與 DNA 作用模式的理論（07 級(jí)本科生）:lo摘要 尋找有效的抗癌藥物是生物領(lǐng)域關(guān)注的方法與結(jié)果重要課題之一。多胺類分子能結(jié)合于 DNA 小溝內(nèi)，抑制DNA 序列的2.1 計(jì)算方法在本實(shí)驗(yàn)篩選出的 37 個(gè)多胺類藥物小分子中，有7 個(gè)是有晶體結(jié)構(gòu)的，它們與 DNA 形成的復(fù)合物的結(jié)繁衍，達(dá)到治愈疾病的目的，多年來一直是DB293 為藥物的熱點(diǎn)。本以 DB7 和，對(duì)這兩個(gè)分子不同部位進(jìn)行修飾，結(jié)合多篇文獻(xiàn)，最終篩選出 37 個(gè)多胺類小分子，用于對(duì)構(gòu)可以在 Protein Data B（PDB 晶體數(shù)據(jù)庫）中利用 Gaussian09 程序?qū)@些多胺接。實(shí)驗(yàn)中

2、得到。其余的 30 個(gè)小分子則需要先通過 GaussView 構(gòu)建其結(jié)構(gòu)，再運(yùn)用密度泛函方法（DFT）在 B3LYP/6- 31G （ d,p）的水平下進(jìn)行全參數(shù)優(yōu)化，繼而計(jì)算其 RESP 電荷，最后采用分子對(duì)接程序 Autodock4 來進(jìn)行對(duì)接，對(duì)接所用的方法為 Lamarckian 遺傳算法（LGA）。類小分子進(jìn)行優(yōu)化，繼而計(jì)算其 RESP 電荷，最后采用分子對(duì)接程序 Autodock4 將小分子與 DNA 進(jìn)行對(duì)接來探索影響配體分子與 DNA 作用的。最終發(fā)現(xiàn)：多胺類藥物分子的彎曲程度越接近于 DNA 的曲率，其結(jié)合能力越強(qiáng)；分子所帶電荷越多越有利于增強(qiáng)其與 DNA 的靜電作用力；分子

3、中心雜環(huán)的類型決定了其與 DNA 堿基間形成的關(guān)鍵氫鍵能否存在；分子的2.2 計(jì)算結(jié)果長(zhǎng)度對(duì)其與 DNA 的的。吸引作用力的是明顯Autodock 對(duì)接結(jié)果表明，這 37 個(gè)多胺類藥物分子均能夠結(jié)合在 DNA 的小溝中（如 Figure 1）。前言1.1 多胺類化合物簡(jiǎn)述多胺是脂肪族含氮堿類化合物，在最近幾十年的進(jìn)展中人們逐漸認(rèn)識(shí)到這類化合物在生理和病理中的重要作用。在生理?xiàng)l件下，多胺類化合物可以發(fā)生質(zhì)子化，形成帶正電荷的化合物，因此多胺類分子容易與帶有負(fù)電荷的分子發(fā)生相互作用，例如， 核酸、磷脂酸以及各種蛋白質(zhì)。Figure 1. 多胺類藥物小分子結(jié)合在DNA 的小溝區(qū)域1.2 多胺類小分子

4、與 DNA 的作用方式但是它們與 DNA 對(duì)接得到的對(duì)接能大小卻有表明，藥物小分子與 DNA 作用方式主已有的著顯著的差別。概括來講，末端為帶有一個(gè)正電荷的脒基的配體分子要與 DNA 結(jié)合地更加牢固，因?yàn)镈NA 分子的小溝區(qū)是一個(gè)負(fù)電荷集中區(qū)。此外，配體要有四種類型，分別為溝槽式、式、靜電結(jié)合和價(jià)鍵結(jié)合。通常地，如果小分子沒有較大的共軛平面時(shí)，通常結(jié)合于 DNA 小溝內(nèi)，即采取溝槽結(jié)合式與 DNA 分子發(fā)生進(jìn)一步的作用。當(dāng)小分子的共軛平面面積變大時(shí)，其可以嵌入堿基對(duì)中間，與相鄰堿基對(duì)形成共軛堆積。當(dāng)小分子帶有較多正電荷時(shí)，易與負(fù)電區(qū)的 DNA 磷酸鏈發(fā)生靜電作用。分子中心雜環(huán)中的雜原子種類對(duì)于

5、對(duì)接能也是有原子最好，一定影響的，根據(jù)對(duì)接結(jié)果，發(fā)現(xiàn) S其次是 O，中心雜原子為 N 的配體分子與 DNA 作用最差。出現(xiàn)這個(gè)結(jié)果的原因有二：一是原子的電負(fù)性，電負(fù)性越大，與 DNA 形成的氫鍵越強(qiáng)；二是分子的曲Article001Figure 2. DB75-4 結(jié)構(gòu)Table 2.1 不同曲率半徑的配體分子與 DNA 對(duì)接結(jié)合能3M. Munde, M. A. Is, R. Arafa, P. Peixoto, C. J. Collar, Y. Liu,率，配體分子的曲率與 DNA 曲率越接近，其對(duì)接能絕對(duì)值越大。最后，能夠影響配體分子與 DNA 作用L. Hu, M. David, A.

6、 Lansiaux, C. Bailly, D. W. Boykin, W. D. Wilson, J. Am. Chem. Soc. 2007, 129,13732的另一個(gè)是配體分子的長(zhǎng)度，因?yàn)樵黾娱L(zhǎng)度可以有效的增大分子之間的曲率的影響做更詳細(xì)的闡述。力。下面本文將對(duì)分子以 DB75-4 分子（如 Figure 2. 所示）為，改變1 的度數(shù)，來構(gòu)建不同曲率半徑的配體分子，分別與 DNA 對(duì)接，對(duì)接結(jié)果如 Figure 2. 所示。根據(jù)表 2.1 中的數(shù)據(jù)，可以看到，當(dāng)1 度數(shù)為 109時(shí)，其對(duì)接能絕對(duì)值最大，同時(shí)它的曲率半徑與 DNA 分子的曲率半徑最接近。所以可以得到結(jié)論：多胺類藥物分子

7、的曲率半徑越接近 DNA 分子的曲率半徑，該配體分子與 DNA 的結(jié)合能力越好。感謝感謝唐老師、朱老師在這一年多來對(duì)教導(dǎo)與關(guān)心。感謝師姐，感謝的張、師兄，當(dāng)我實(shí)驗(yàn)中遇到問題時(shí)，是的耐心講解、熱情幫助讓我不斷進(jìn)步！參考文獻(xiàn)1M. Munde, A. Kumar, R. Nhili, S. Depauw, M. Hlne, D.Cordonnier, M. A. Is, C. E. Stephens, A. A. Farahat, A. Batista-Parra, D. W. Boykin, W. D. Wilson, J. Mol. Biol. 2010, 402, 8472B. Nguyen, S. Neidle, W. D. Wilson, Acc. Chem. Res. 2009, 42, 111 的度數(shù)/105107109111113曲率半徑r/12.67913.25513.82214.52015.315對(duì)接能E（kcal/mol）-12.533-12.987-12.992