前列腺疾病和勃起功能障礙臨床用藥

1、前列腺疾病和勃起功能障礙臨床用藥臨床藥理學(xué) 第5版主 編 李 俊第二十三章 前列腺疾病和勃起功能障礙的臨床用藥3第1節(jié) 前列腺疾病的治療藥物一、概述(一)前列腺的解剖和生理功能前列腺(prostata)是男性附屬性腺中最大的不成對(duì)的實(shí)質(zhì)器官,由腺組織和平滑肌組織構(gòu)成。大小和形狀如栗子，4cm3cm2cm，重量約820g，位于膀胱口下和尿生殖膈上方，尿道貫穿于前列腺全程，長(zhǎng)約34cm。4第1節(jié) 前列腺疾病的治療藥物一、概述(一)前列腺的解剖和生理功能前列腺分泌前列腺液是其最重要的生理功能。前列腺液起液化的作用，利于精子的活動(dòng)，前列腺可在5-復(fù)原酶的作用下使睪酮轉(zhuǎn)化為活性更強(qiáng)的二氫睪酮，前列腺還有

2、控制尿液、精液排出的功能。5(二)前列腺疾病 包括先天性異常和前列腺感染性疾病、前列腺腫瘤和其他病變(前列腺增生、前列腺結(jié)石等)，其中以慢性細(xì)菌、非細(xì)菌性前列腺炎、前列腺增生和前列腺癌最為常見(jiàn)。6藥物治療的原那么 合理應(yīng)用抗菌藥物，如復(fù)方新諾明、紅霉素、交沙霉素、阿齊霉素、多西環(huán)素、頭孢菌素類(lèi)及氟哌酸、環(huán)丙沙星等。一般選用其中兩種藥物交替使用。二、前列腺炎癥的藥物治療一急、慢性細(xì)菌性前列腺炎7二、前列腺炎癥的藥物治療(二)非細(xì)菌性前列腺炎?？捎枚辔鳝h(huán)素、紅霉素、阿齊霉素等抗菌藥物治療，用藥24周，可能收到良好效果。8口服己烯雌酚0.51.0mg，1日3次，連服12周。前列腺溢液(prostat

3、orrhea)嚴(yán)重者可口服普魯本辛每次15mg，1日3次。(三)慢性無(wú)菌性前列腺炎9三、前列腺增生癥的治療藥物10年齡增長(zhǎng)雄性激素睪酮雙氫睪酮5a復(fù)原酶5a復(fù)原酶抑制劑雄激素受體雄激素受體阻斷劑細(xì)胞因子和激素的促進(jìn)作用非那雄胺、依立雄胺氟他胺EGF、TGFa、TGFbFGF、IGF、PDGF、NGF雌激素、胰島素、催乳素血小板源性生長(zhǎng)因子 一前列腺增生的可能病因和發(fā)病機(jī)制11二前列腺增生癥的治療藥物治療前列腺增生常用藥物的主要作用靶點(diǎn)121.a1受體阻斷劑特拉唑嗪terazosin【適應(yīng)證】用于良性前列腺肥大及高血壓?！舅幚碜饔谩繛檫x擇性1受體阻滯劑2.阻斷血管平滑肌1受體，對(duì)血管平滑肌有舒張

4、作用別名：四喃唑嗪、高特靈、降壓寧 化學(xué)名為：1-(4-氨基-6,7-二甲氧基-2喹唑啉基)-4-(四氫呋喃-2-甲?；?哌嗪 膀胱頸前列腺被膜前列腺平滑肌細(xì)胞a1受體特拉唑嗪-平滑肌張力排尿改善1.13【不良反響】頭痛、頭暈、無(wú)力、惡心、心悸、直立性低血壓等；偶見(jiàn)胃腸道不適、水腫、便秘、瘙癢、皮膚反響、陰莖異常勃起、情緒影響等?！窘勺C】對(duì)本品過(guò)敏者，孕婦、哺乳期婦女，嚴(yán)重肝、腎功能不全者，12周歲以下的兒童禁用。 14【本卷須知】首次或最初幾次服藥后可出現(xiàn)體位性低血壓，應(yīng)防止突然改變姿勢(shì)或參加危險(xiǎn)的工作。防止突然停藥。15【藥物相互作用】 吲哚美辛或其他非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥與本品同用可使降壓作

5、用減弱；擬交感胺類(lèi)與本品同用可使前者的升壓和后者的降壓作用均減弱。16【藥代動(dòng)力學(xué)】1.口服吸收好，Tmax=13h2.消除半衰期為12小時(shí)3.血漿蛋白結(jié)合率為90%94%4.食物對(duì)生物利用度無(wú)影響。5.在肝臟代謝，5種代謝產(chǎn)物經(jīng)糞便和尿排泄17阿夫唑嗪alfuzosin特點(diǎn)：2.消除半衰期較短，57h3.主要通過(guò)膽汁和糞便排泄坦索羅斯tamsulosin1.與特拉唑嗪比，對(duì)血壓一般無(wú)影響2.Tmax=68h3.消除半衰期10h1.與特拉唑嗪比，對(duì)血壓影響小 特點(diǎn)：182.5a復(fù)原酶抑制劑非那雄胺finasteride性質(zhì)：4-氮類(lèi)固醇化合物睪酮雙氫睪酮5a復(fù)原酶藥理作用競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合前列腺增生非

6、那雄胺抑制19非那雄胺finasteride抑制雙氫睪酮的生物活性，改善前列腺增生和脫發(fā)藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)口服吸收迅速，F(xiàn)=63%68%，吸收不受食物影響Tmax=1.61.8h血漿半衰期為68h202.5a復(fù)原酶抑制劑【不良反響】【本卷須知】停藥后2周有反跳現(xiàn)象 少數(shù)人可發(fā)生陽(yáng)萎、性欲下降、射精障礙、睪丸疼痛、乳腺增生、皮疹、過(guò)敏反響【禁忌證】孕婦可造成男胎生殖器畸形【適應(yīng)證】1. 前列腺增生2. 男性脫發(fā)21依立雄胺epristeride【藥理作用】睪酮雙氫睪酮5a復(fù)原酶競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合前列腺增生抑制依立雄胺22依立雄胺epristeride藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)1.口服吸收迅速，吸收不受食物影響2.Tma

7、x=34h3.血漿半衰期為7.5h4.主要經(jīng)糞便排泄適應(yīng)證1.前列腺增生2.男性脫發(fā)233雄激素受體阻斷藥氟他胺(flutamide) 【體內(nèi)過(guò)程】口服吸收迅速完全，原形藥及其代謝產(chǎn)物2-羥基氟他胺的血漿蛋白結(jié)合率均在85以上，后者的t1/2和達(dá)峰時(shí)間分別為6h和2h。在前列腺和腎上腺中原形藥及2-羥基氟他胺的分布最多，大局部通過(guò)尿液，少量通過(guò)糞便排出體外。本品不能被透析去除。243雄激素受體阻斷藥氟他胺(flutamide) 【藥理作用】本品及其代謝產(chǎn)物2-羥基氟他胺可與雄性激素競(jìng)爭(zhēng)雄激素受體，并與雄激素受體結(jié)合成復(fù)合物，進(jìn)入細(xì)胞核，與核蛋白結(jié)合，拮抗雄激素對(duì)前列腺的促增生作用?！静涣挤错懪c

8、本卷須知】少數(shù)病人有乳頭疼痛，女性型乳房，腹瀉等。個(gè)別病人有肝功損害、精子數(shù)減少、面潮紅以及血清睪丸酮反響性升高等內(nèi)分泌紊亂現(xiàn)象。婦女、兒童及肝功能障礙者禁用?！舅幬锵嗷プ饔谩啃码p香豆素與本品合用可發(fā)生凝血時(shí)間延長(zhǎng)。25舍尼通(cerniton)【藥理作用】本品可特異性阻斷DTH與前列腺雄激素受體結(jié)合過(guò)程，從而抑制前列腺增生。【不良反響】個(gè)別患者可有輕微腹脹、胃灼熱、惡心等。26第2節(jié) 治療男性勃起功能障礙的藥物男性勃起功能障礙Erectile Dysfunction，EDED的發(fā)病率4070歲男性 52%全世界有數(shù)億ED患者一、概述27第2節(jié) 治療男性勃起功能障礙的藥物ED的分類(lèi)1.器質(zhì)性2

9、.功能性3.境遇性 常由于精神、心理因素所致28性沖動(dòng)NANC內(nèi)皮細(xì)胞NOSL-精氨酸O2NOHb亞酰Hb GTP GMPcGMP鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶PDE-5細(xì)胞內(nèi)Ca+平滑肌舒張陰莖勃起陰莖勃起的主要機(jī)制29西地那非sildenafil商品名：萬(wàn)艾可ViagraC22H30N6O4S分子式 分子量 474.576814-乙氧基-3-5-(6,7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并4,3d嘧啶)苯磺酰4-甲基哌嗪 1991年4月，西地那非的心血管臨床研究正式宣告失敗 1998年3月27日，作為ED治療藥獲得美國(guó)FDA的上市許可 二、ED治療藥物30性沖動(dòng)NANC內(nèi)皮細(xì)胞NOSL-精氨酸

10、O2NOHb亞酰Hb GTP GMPcGMP鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶PDE-5西地那非抑制細(xì)胞內(nèi)Ca2+平滑肌舒張陰莖勃起西地那非的作用機(jī)制西地那非的作用機(jī)制31西地那非對(duì)心血管系統(tǒng)的影響輕度血管擴(kuò)張或抗血管痙攣?zhàn)饔媒祲鹤饔檬湛s壓/舒張壓【體內(nèi)過(guò)程】口服吸收好，絕對(duì)生物利用度為40%作用快，Tmax=30120min半衰期較長(zhǎng)，為4h主要從糞便排泄主要在肝臟經(jīng)CYP3A4代謝主要代謝產(chǎn)物為N-去甲基化合物321/41/23/41小時(shí)服藥后時(shí)間35%51.3%71%82% 14分鐘 35% 男性有反響萬(wàn)艾可-藥物起效時(shí)間 20分鐘50%男性有反響 30分鐘70%男性有反響 45分鐘 80%男性有反響1.Ea

11、rdley I et al. Br J Clin Pharmacol 2002;53(Suppl 1):61S65S. 2.Padma-Nathan H et al. 泌尿科學(xué)2003;62(3):4003血清萬(wàn)艾可水平L33【藥物相互作用】與CYP3A4的抑制劑及CYP抑制劑合用可增加萬(wàn)艾可的血漿濃度CYP3A4的抑制劑紅霉素酮康唑CYP非特異性抑制劑西咪替丁 與藥酶誘導(dǎo)藥合用，可加快其去除，血藥濃度降低，以致療效降低或喪失。 利福平、苯巴比妥、卡馬西平、苯妥因、乙醇藥酶誘導(dǎo)藥34與高脂飲食同用時(shí)吸收速率降低Tmax可延遲60minCmax可下降29%與有機(jī)硝酸酯類(lèi)合用時(shí)，因其對(duì)PDE5的抑

12、制，阻止cGMP的降解而增強(qiáng)硝酸酯類(lèi)的降血壓作用。 35【適應(yīng)證】多種原因的ED對(duì)65歲以下ED者有效率75%對(duì)65歲以上ED者有效率67%對(duì)服用抗高血壓藥物或高血壓ED者也有效脊髓損傷ED者前列腺切除ED者36【不良反響】中樞神經(jīng)系統(tǒng)頭痛、焦慮、面頰潮紅、肌肉疼痛等循環(huán)系統(tǒng)心律失常、心肌梗死、心臟猝死、腦血管意外、高血壓視覺(jué)系統(tǒng) 對(duì)光敏感、視覺(jué)模糊、復(fù)視、眼內(nèi)壓升高、視覺(jué)藍(lán)綠模糊等37伐地那非(vardenafil)他達(dá)拉非tadalafil其藥理作用、不良反響以及藥物相互作用等與西地那非相似。 其他PDE-5抑制劑38育亨賓yohimbine【體內(nèi)過(guò)程】口服易吸收，t1/2僅35 min，

13、用藥57d后才能顯效，服藥后56周療效達(dá)最正確，其代謝產(chǎn)物為3-甲氧基-4-羥基苯乙醇，仍具活性且可發(fā)揮長(zhǎng)期效應(yīng)?！舅幚碜饔谩坑噘e是從育亨賓樹(shù)皮中提得的吲哚類(lèi)生物堿，它具有阻斷神經(jīng)節(jié)前2-腎上腺素受體，使血管平滑肌擴(kuò)張，陰莖血流量增加；還能增加外周交感神經(jīng)興奮性，從而誘發(fā)陰莖充血而勃起。39育亨賓yohimbine【臨床應(yīng)用】用于功能性勃起功能障礙，有效率約46；對(duì)器質(zhì)性勃起功能障礙無(wú)效?！静涣挤错憽恐饕侵袠泻臀改c病癥，一般能耐受；偶見(jiàn)有頭痛、頭暈、皮膚潮紅、震顫、沖動(dòng)、排尿困難、惡心、腹瀉及胃部不適等?！颈揪眄氈繃?yán)重腎病及對(duì)其過(guò)敏者禁用，伴有腎病、心臟病、潰瘍病患者慎用。【相互作用】不

14、宜與中樞降壓藥可樂(lè)定同時(shí)服用，因可樂(lè)定是2-腎上腺素受體沖動(dòng)藥，與本品有拮抗作用。40阿撲嗎啡(apomorphine)性質(zhì): 多巴胺受體沖動(dòng)劑【藥理作用】大腦多巴胺受體阿撲嗎啡激活與下丘腦多巴胺D2受體結(jié)合 室旁核控制性欲脊髓下丘腦脈沖血流入陰莖NOS激活有效率60%優(yōu)點(diǎn)不是鴉片制劑,不成癮不改變性欲【不良反響】惡心、嗜睡、疲乏、低血壓、頭暈NO41前列腺E1(prostaglandin E1, PGE1)性質(zhì): 平滑肌松弛藥【藥理作用】PGE1陰莖海綿體PGE1受體結(jié)合cAMP腺苷酸環(huán)化酶ATP激活平滑肌松弛血管上皮PGE1受體結(jié)合抑制交感神經(jīng)釋放的NE活性血管擴(kuò)張勃起MUSE給藥經(jīng)尿道給予PGE1的器具42酚妥拉明(phentolamine)性質(zhì)：a受體阻斷劑【藥理作用】酚妥拉明a1，a2受體抑