類風濕關(guān)節(jié)炎治療全面解讀免疫吸附法聯(lián)合生物制劑治療RA分析

1、類風濕關(guān)節(jié)炎治療全面解讀免疫吸附法聯(lián)合生物制劑治療RA分析免疫吸附法免疫吸附法臨床應用抗TNF生物制劑在類風濕關(guān)節(jié)炎中的定位免疫吸附法聯(lián)合生物制劑治療RA初步探討 免疫吸附療法是血液凈化領(lǐng)域中非常重要的組成部分。 它是借助體外循環(huán) 以及相關(guān)的以及相關(guān)的血漿分離、血漿吸附技術(shù)，指通過聯(lián)結(jié)抗原(或抗體)基質(zhì),從溶液中吸附并去除同種對應的抗體(或抗原)的方法，祛除患者血漿內(nèi)致病物質(zhì)，達到凈化血液目的。 在與藥物聯(lián)合治療中，增強機體對藥物治療的敏感性，使藥物，療效增加、副作用減少、療程縮短、降低復發(fā)率。甚至對于早期診斷，早期治療的患者可能達到臨床治愈。 免疫吸附療法？血液凈化技術(shù)包括：血液透析（H,）

2、、血液濾過（HI）、血液透析濾過（H,I）、血液灌流（HF）、血漿置換（PE）、免疫吸附（IA）、持續(xù)性血液濾過（DHI）、持續(xù)性血液透析濾過（DH,I）腹膜透析（F,）單重血漿置換（PE）的原理Plasmaflo動脈靜脈廢棄血漿置換液 雙重血漿置換（DFPP）的主要原理Plasmaflo動脈靜脈Cascadeflo廢棄血漿置換液免疫吸附模式圖Plasmaflo動脈靜脈Adsorption Column作用機制作用機制非特異性的治療作用: IA降低血清中炎癥介質(zhì)如IL,TNF, 補體、纖維白原等。通過彌散或?qū)α鳟a(chǎn)生的吸附濾過作用清除促炎和抗炎性介質(zhì)及血管活性物質(zhì)；清除體內(nèi)多余血脂、膽固醇、糖化

3、血紅蛋白，肌紅蛋白等降低血液溫度，治療發(fā)熱；抗凝可能起到抗炎作用；減輕組織水腫，改善供氧和器官功能；清除乳酸（使用不含乳酸的置換液時）；補充置換液的作用（影響滲透壓）；糾正代謝性酸中毒。免疫吸附柱應具備的條件抗體吸附柱：以吸附致病抗體為主要作用機制。包括: 蛋白吸附柱 DNA吸附柱 多克隆抗人IgG吸附柱 苯丙氨酸吸附柱（Immu-sorba-PH-350）等。目前比較常用且研究較多的是蛋白吸附柱: A 蛋白A 氨基末端有4 個高度同源的Fc 段結(jié)合區(qū),每個區(qū)有60 個左右氨基酸,氨基酸末端有一個活性部分可與人類和其它哺乳動物血清中免疫球蛋白(Ig) 分子Fc 段結(jié)合,特別是IgG和含IgG免

4、疫復合物,是一種非免疫反應性結(jié)合,具有高度親和力B 蛋白A 羧基段為非免疫球蛋白結(jié)合區(qū),可以交聯(lián)至各種支架結(jié)構(gòu)上,如與4%瓊脂共價耦合成SPA Sepharose (Immusorba)吸附柱；C 由二氧化硅凝膠做載體，由純化的葡萄球菌 蛋白和硅骨價結(jié)構(gòu)共價偶聯(lián)設(shè)計形成Prosorba,比Immusorba有更好的抗體吸附和免疫調(diào)節(jié)性能。 當患者血漿通過時,基質(zhì)中蛋白A 可與血漿中致病性抗體,特別是IgG型抗體結(jié)合。細胞因子吸附柱：近年來，國內(nèi)外許多研究報道主要通過連續(xù)性血漿濾過吸附（CPFA）方式清除血漿中的細胞因子及可溶性介質(zhì)的。王勤等制成重組人單克隆抗體特異性IA柱，對抗原的吸附率均達到

5、90%以上。白細胞吸附器：1989年，日本Asah醫(yī)學中心發(fā)明了一種體外白細胞吸附器（cellsorba）這種濾器只祛除活化的對正常組織有損害的白細胞，這些白細胞很快由邊緣池的正常白細胞補足。應用cellsorba做白細胞吸附廣泛用于類風濕關(guān)節(jié)炎、SLE及炎癥性腸病的治療，有資料提示對突眼性甲狀腺腫，白塞病有效。 1989年，日本the Asahi醫(yī)學中心體外淋巴細胞吸附柱（Cellsorba），并開始逐步應用于類風濕關(guān)節(jié)炎，系統(tǒng)性紅斑狼瘡和炎性腸病治療。 CD4T細胞、 CD20B細胞、CD40B細胞、CD16NK細胞、CD80 /CD86抗原呈遞細胞Cellsorba吸附對淋巴細胞各亞群無

6、選擇性，特異性不高 目前針對自身免疫性疾病異?；罨腡細胞、B細胞、抗原呈遞細胞、NK細胞表面分化抗原（CD4、CD20、CD40、CD80 /CD86、CD16）的生物靶向治療是臨床研究熱點。特別是細胞免疫吸附柱的研發(fā)國內(nèi)存在空白。免疫活性細胞吸附柱：1）引入新型與納米技術(shù)結(jié)合的活性碳纖維和磁性涂層碳纖維為載體材料，形成與多種配體鏈接，將這種單克隆的靶向技術(shù)引入免疫吸附領(lǐng)域是一種嘗試。2）基于納米免疫吸附柱載體材料的改進，載體與配體鏈接技術(shù)的多樣性，使得制備以免疫活性細胞白細胞分化抗原（CD4、CD20、CD40、CD80 /CD86、CD16）單克隆抗體為配基的新型納米細胞免疫吸附柱成為可

7、能。3）特別是免疫活性細胞分化抗原（CD4T細胞、CD20B細胞、CD40B細胞、CD80 /CD86抗原呈遞細胞、CD16NK細胞）單克隆抗體鏈接，最終產(chǎn)生多種具有靶向性、特異性的療效更佳和更安全的新型納米細胞免疫吸附柱應用于臨床。免疫活性細胞吸附柱：圖3-c 高分子磁性微球吸附纖維單絲電鏡照片（X30000）珠海麗珠HA型樹脂血液灌流器非特異性廣譜吸附采用苯乙烯材料，二乙烯苯為發(fā)泡劑制成，為了增強血液相容性，在樹脂顆粒表面增加了一層包膜。均勻的樹脂孔隙結(jié)構(gòu)，能相對特異性篩選某段分子量大小的病理性物質(zhì)具有豐富網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的樹脂空間構(gòu)型，具有豐富的比表面積，在300-1200/g范圍HA樹脂吸附示

8、意圖吸附材料吸附機制血液吸附治療模式對伴有腎功能損害的患者，可同時與血液透析聯(lián)用血液吸附治療模式危重癥患者，可血液灌流與CRRT序貫使用HA280樹脂血液灌流器對皮膚病致病因子的清除結(jié)果HA280治療效果生物親和理化親和抗原、抗體結(jié)合補體結(jié)合Fc結(jié)合疏水結(jié)合靜電結(jié)合 色氨酸 （ TR-350）苯丙氨酸 （PH-350）免疫復合物，抗DNA抗體類風濕因子，抗磷脂抗體抗ENA抗體LDLT4噬菌體DNADNA多聚陰離子聚賴氨酸甲基化白蛋白抗原抗體DNA、胰島素、凝血因子VIIIHBsAb、羊抗人LDL抗DNA抗體，抗胰島素抗體，抗因子VIII體HBsAgLDLC1q+Fc蛋白A免疫復合物補體及IgG

9、的Fc段吸附原理 吸附方式 固定的物質(zhì) 吸附對象 免疫吸附法免疫吸附法臨床應用抗TNF生物制劑在類風濕關(guān)節(jié)炎中的定位免疫吸附法聯(lián)合生物制劑治療RA初步探討血漿凈化療法可治療的疾病各種腎臟疾?。好庖呦嚓P(guān)的腎炎(SLE、紫癜腎、IgA腎)幾乎所有的風濕免疫性疾病及免疫相關(guān)的皮膚病消化系統(tǒng)疾病:人工肝暴發(fā)性肝衰竭、肝性腦病、原發(fā)性膽汁性肝硬化、梗阻性黃疸、急性壞死性胰炎； 神經(jīng)系統(tǒng)疾病: Guillain-Barre Syndrome, 重癥肌無力、脫髓鞘多發(fā)神經(jīng)病變等急診：全身炎癥反應綜合征、急性呼吸窘迫綜合征； 擠壓綜合征；慢性心衰、心肺旁路；急性腫瘤溶解綜合征血液系統(tǒng)疾病:冷球蛋白血癥，巨球蛋

10、白血癥（高粘滯綜合癥）、自身免疫性溶貧、MM、TTP等內(nèi)分泌代謝疾病:高脂血癥，甲亢危象，肥胖癥，I型糖尿病、乳酸酸中毒；先天性代謝障礙等中毒：藥物或毒物中毒；有機磷中毒（鼠藥、666）風濕病骨科皮膚科眼科耳鼻喉科口腔科呼吸內(nèi)科循環(huán)內(nèi)科消化內(nèi)科泌尿內(nèi)科神經(jīng)內(nèi)科血液科婦產(chǎn)科風濕類疾病免疫學特點 免疫功能異常，尤其是多種細胞因子組成的致炎網(wǎng)絡在本病發(fā)病中占有重要地位。如RA、AS等與TNF-、IL-1等細胞因子密切相關(guān)。同時患者體內(nèi)也存在大量自身抗體、免疫復合物。 風濕免疫性疾病傳統(tǒng)治療 風濕病傳統(tǒng)治療以激素和免疫抑制劑為主，雖有一定療效，但不良反應多，耐受性較差，對于“難治性”風濕病患者，激素和

11、免疫抑制劑聯(lián)合治療往往療效欠佳 藥物副作用不容忽視：免疫紊亂、內(nèi)分泌失調(diào)、股骨頭壞死等 急重癥、頑固性風濕免疫性疾病，即使多種藥物聯(lián)合治療，仍收效甚微。對于病情嚴重伴有全身系統(tǒng)損害患者，藥物治療很難發(fā)揮較好作用風濕免疫性疾病傳統(tǒng)治療免疫吸附在風濕免疫性疾病中的應用 系統(tǒng)性紅斑狼瘡類風濕性關(guān)節(jié)炎干燥綜合征銀屑病關(guān)節(jié)炎系統(tǒng)性硬化癥 多發(fā)性肌炎皮肌炎 系統(tǒng)性血管炎 脂膜炎成人Stills病復發(fā)性多軟骨炎美國血液凈化學會（American Society for Apheresis）綜合評價了500多篇相關(guān)文獻，于2000年在Journal of clinical Aphresis上發(fā)表了他們對風濕免

12、疫病血液凈化治療的參考意見19。他們將血液凈化的適應證分為四類： 是療效已經(jīng)得到臨床證實，為首選的標準治療，一旦診斷需立即治療； 是臨床有效但非首選，作為輔助或支持性治療，一旦常規(guī)治療無效，即可以作為首選治療； 是尚未有足夠的臨床證明有效，但有少量的臨床報道，尚需進一步研究證實； 是目前臨床對照試驗無效。表1 風濕免疫病血液凈化治療的適應證及證據(jù)類別風濕免疫病治療方式證據(jù)類別SLEPEI冷球蛋白血癥PE特發(fā)性血小板減少性紫癜IA雷諾現(xiàn)象PE血管炎PEII自身免疫性溶血性貧血PEI類風濕關(guān)節(jié)炎IA白細胞吸附IPE系統(tǒng)性硬化癥PE免疫吸附法免疫吸附法臨床應用抗TNF生物制劑在類風濕關(guān)節(jié)炎中的定位免

13、疫吸附法聯(lián)合生物制劑治療RA初步探討（三）抗TNF生物制劑在類風濕關(guān)節(jié)炎（RA）中的定位 EULAR的RA治療指南解讀2010年6月，EULAR基于循證醫(yī)學和專家意見，發(fā)布了合成和生物DMARD治療RA的EULAR推薦該指南是全球首個旨在規(guī)范RA治療的指導性文件該指南提出了15條核心建議，并對生物制劑的規(guī)范應用進行了重點說明EULAR 2010年RA治療指南Smolen JS, et al. Ann Rheum Dis. 2010 Jun;69(6):964-75. EULAR 2010年RA治療指南提出了15條核心建議Smolen JS, et al. Ann Rheum Dis. 2010

14、 Jun;69(6):964-75. 第8、9和14條核心建議對生物制劑的規(guī)范應用進行了重點說明EULAR 2010年RA治療指南第14條核心建議“未接受過傳統(tǒng)DMARD治療的患者，如伴有不良預后因素，應考慮使用MTX聯(lián)合一種生物制劑” 。不良預后因素：RF/抗CCP陽性, 早期見關(guān)節(jié)侵蝕， 疾病進展迅速，高疾病活動度Smolen JS, Aletaha D, Bijlsma JWJ, et al. Ann Rheum Dis (2010). doi:10.1136/ard.2009.123919Ann Rheum Dis 2010;69(Suppl I):i2TNF抑制劑 + MTX其他類型

15、生物制劑TNF抑制劑 + MTXDMARDs未使用過DMARD的RA患者TNF抑制劑 + MTX不良預后因素PREMIER試驗 在既往無MTX治療史的早期侵襲性RA患者中，阿達木單抗聯(lián)合MTX有助于患者達到臨床緩解，并可持續(xù)抑制影像學進展研究設(shè)計MTX qw n = 257ADA 40 mg EOW n = 274ADA 40 mg EOW + MTX qwn = 26820年1n = 799隨機、雙盲、對照階段n = 183n = 155n = 1595開放性的 ADA 40 mg EOW (n = 497)可以在2年后的任何時間根據(jù)研究者的臨床判斷聯(lián)合MTX治療開放延伸期EOW = 每隔一

16、周；qw=每周Breedveld FC, et al. ACR 2008. Poster 996既往無MTX治療史的早期患者52周和104周時，阿達木單抗聯(lián)合MTX可顯著改善ACR 20/50/70反應*p， 阿達木單抗 + MTX 與 MTX 單藥 和 阿達木單抗單藥相比# p，MTX單藥與阿達木單抗單藥相比，其他均無統(tǒng)計學意義患者（%）Breedveld FC, et al. Arthritis Rheum. 2006;54:2637.52周和104周時，阿達木單抗聯(lián)合MTX可使更高比例患者達到臨床緩解（）*p， 阿達木單抗 + MTX與MTX單藥和阿達木單抗單藥相比患者（%）阿達木單抗+

17、MTX阿達木單抗52周104周Breedveld FC, et al. Arthritis Rheum. 2006;54:2637.自基線的變化治療104周期間，阿達木單抗聯(lián)合MTX可顯著抑制影像學進展* p，阿達木單抗 + MTX 與 MTX單藥和阿達木單抗單藥相比* p，阿達木單抗單藥與 MTX 單藥相比阿達木單抗阿達木單抗總Sharp評分Breedveld FC et al. Arthritis Rheum. 2006;54:26-37 周治療5年時，原阿達木單抗聯(lián)合MTX組有超過1/3的患者達到完全緩解*ADA + MTX 開放性ADA (n = 124)ADA 開放性ADA (n =

18、 115)MTX 開放性 ADA (n = 115) 無影像學進展無影像學進展+臨床緩解無影像學進展+臨床緩解+功能正常*完全緩解:DAS28 1mg/dL1關(guān)節(jié)侵蝕或RF陽性MTX療效不佳*未使用過TNF抑制劑*MTX使用至少3月, 12.5 -25mg/周穩(wěn)定劑量至少4周主要終點指標(24周時ACR20；1年時的mTSS和HAQ)n=207n=212n=200研究設(shè)計Keystone EC, et al. Arthritis Rheum 2004; 50(5):1400-1411824010203040506070安慰劑阿達木單抗20 mg 每周一次阿達木單抗40 mg 兩周一次ACR20

19、ACR50ACR70反應率（%）治療52周時，阿達木單抗40mg聯(lián)合MTX可顯著改善ACR20/50/70反應所有數(shù)值與安慰劑相比，均PKeystone E et al. Ann Rheum Dis. 2003;62:S170. 治療52周期間，阿達木單抗40mg聯(lián)合MTX可顯著抑制影像學進展*P，與安慰劑相比.Data on file. Abbott Laboratories.Keystone E et al. Ann Rheum Dis. 2003;62:S170. 52總Sharp評分安慰劑阿達木單抗40mg 兩周一次改良的總Sharp評分均值變化周治療5年、6年和8年時，原阿達木單抗4

20、0mg聯(lián)合MTX組有更高比例的患者達到影像學無進展 (DmTSS 0.5)研究時程（年）N= 66 90 97 66 90 97 65 90 96ADA, 阿達木單抗; eow, 兩周一次; mTSS, 改良的總Sharp評分; MTX, 甲氨蝶呤; OL, 開放性; PBO, 安慰劑.Keystone E, et al. TU1679患者（%）治療8年期間，阿達木單抗聯(lián)合MTX可持續(xù)改善身體機能研究時程（周）ADA, 阿達木單抗; eow, 兩周一次; HAQ, 健康評估問卷; MTX, 甲氨蝶呤; OL, 開放性; PBO, 安慰劑.0周416周N=195N=208N=202N=65N=9

21、0N=95Keystone E, et al. TU1679HAQ評分均值DE019：小結(jié)在對MTX療效不佳的中至重度RA患者中，阿達木單抗40mg兩周一次+MTX可改善癥狀和體征，并可預防影像學進展阿達木單抗治療8年，可持續(xù)改善身體機能，并可預防大多數(shù)患者的影像學進展EULAR 2010年RA治療指南第9條核心建議“在對某種TNF抑制劑療效不佳的患者中，應轉(zhuǎn)換為另一種TNF抑制劑、阿巴西普、利妥昔單抗或托珠單抗?！? 不良預后因素：RF/抗CCP陽性, 早期見關(guān)節(jié)侵蝕， 疾病進展迅速，高疾病活動度Smolen JS, Aletaha D, Bijlsma JWJ, et al. Ann Rh

22、eum Dis (2010). doi:10.1136/ard.2009.123919Ann Rheum Dis 2010;69(Suppl I):i2TNF抑制劑 + MTX其他類型生物制劑TNF抑制劑 + MTXDMARDs未使用過DMARDs患者TNF抑制劑 + MTX不良預后因素ReAct試驗 在既往有TNF抑制劑和無TNF抑制劑治療史的RA患者中，給予阿達木單抗治療均可獲得令人滿意的療效EOW = 兩周一次周隨訪次數(shù)02468101212345673天02 周6 周12 周20 周28 周阿達木單抗40 mg EOW sc開放治療期Extension period安全性和療效評價延伸

23、期ReAct：研究設(shè)計Burmester GR, et al. Ann Rheum Dis. 2007;66:732739.-6610例RA患者-在標準治療中加用阿達木單抗-包括899例既往有TNF抑制劑（英夫利西單抗和/或依那西普）治療史的患者患者 (%)12周（W12）和末次隨訪（LV）時，所有患者均顯示了良好療效ACR20ACR50ACR70W12LVW12LVW12LV所有患者 (n = 6610)Burmester GR, et al. Ann Rheum Dis. 2007;66:732739.12周時，無論患者既往是否接受過抗TNF治療，均可獲得相似的ACR 和EULAR 反應率

24、70411984356033137623020406080100ACR20ACR50ACR70 EULAR中等反應EULAR良好反應患者（%）無既往 ETA 和/或者 INF (n=5711)既往 ETA 和/或者 INF (n=899)Burmester GR, et al. Ann Rheum Dis. 2007;66:732739.ReAct ReAlise (長至5年)Transition Period (2 weeks12 months)Burmester GR, et al. EULAR 2008. Poster THU0129. 阿達木單抗上市患者由 ReAct 進入ReAlis

25、e治療3年期間，無論患者既往是否接受過抗TNF治療，均可獲得相似的ACR反應Burmester GR et al. TU1681ReAliseACR20ACR70ACR50既往有抗TNF治療史的患者 (N=) 393 344 305 243既往無抗TNF治療史的患者 (N=)2,9032,4512,3761,880反應率（%）時間（月）既往無抗TNF治療史既往有抗TNF治療史020406080100369121518212427303336 Burmester GR et al. TU1681ReAliseACR20ACR50 缺乏療效 (N=) 74 65 5441 失去失效 (N=)134

26、11610883 不耐受 (N=) 83 73 6552ACR70不耐受失去失效缺乏療效反應率（%）時間（月）020406080100369121518212427303336 治療3年時，無論患者既往停用抗TNF治療的原因如何，均可獲得相似的ACR反應治療1年、2年和3年時，無論患者既往是否接受過抗TNF治療，均可使相當比例的患者達到低疾病活動度(DAS28 2.85)n = 340n = 298n = 228n = 2,392n = 2,284n = 1,80212月24月36月Burmester GR et al. TU1681ReAlise有既往抗TNF治療史無既往抗TNF治療史達到低

27、疾病活動度患者（%） 015304560治療4年時，無論患者既往是否接受過抗TNF治療，均可使達到低疾病活動度的患者比例獲得相似的增加達到 低疾病活動度的患者比例（%）月13 %12%既往有抗TNF治療史，n=408既往無抗TNF治療史，n=3,025Burmester GR, et al. THU0184ReAct-ReAlise：小結(jié)無論既往是否接受過抗TNF治療，轉(zhuǎn)換為阿達木單抗治療均持續(xù)有效對于難治性RA患者而言，在一種抗TNF治療失敗后，轉(zhuǎn)換為另一種抗TNF治療，這是一種成功的治療策略免疫吸附法免疫吸附法臨床應用抗TNF生物制劑在類風濕關(guān)節(jié)炎中的定位免疫吸附法聯(lián)合生物制劑治療RA初步

28、探討（四）免疫吸附療法治療RA初步探討概述對象及方法結(jié)果結(jié)論免疫吸附療法治療類風濕關(guān)節(jié)炎（RA）療效及隨訪概述對象及方法結(jié)果結(jié)論對象及方法對象：2008年2011年期間資料完整的125例RA患者，均符合美國ARA診斷標準女性98人，男性27人年齡1275歲，平均年齡歲發(fā)病年齡最小16歲，最大79歲，平均發(fā)病年齡29歲病程最短47天, 最長25年，平均病程23個月對象及方法分組： 根據(jù)病人選擇，將125例患者分為常規(guī)組生物制劑組吸附組聯(lián)合組 隨訪0.33年，比較三種治療方法療效差異。 對象及方法常規(guī)組：42nNSAID+ DMARD （MTX,來氟米特，依木蘭，羥氯喹，雷公藤，Pred）生物制劑

29、組：38nNSAID+MTX+生物制劑（益賽普、類克、修美樂、恩利）吸附組：25n免疫吸附/w.3t + 沖擊治療方案（MP+CTX+IP）+DMARD聯(lián)合組：20n免疫吸附/w.3t + 生物制劑+DMARD對象及方法隨訪 時間：1m，3m，6m, 1y, 2y, 3y,8y;內(nèi)容：臨床表現(xiàn)，DAS28評分，ACR20、50、70； HAQ評分，預后 實驗室：三大常規(guī)、生化、ESR、CRP、RF、APF、AKA、CCP、Ig、各種自身抗體、補體等 數(shù)據(jù)錄入：125例RA患者治療前病情程度 輕 中 重常規(guī)組： 42n 18 42% 17 40% 7 17%生物制劑組：38n 4 17% 17 46% 16 37%吸附組： 25n 3 13% 10 39% 12 48%聯(lián)合組： 20n 2 10% 8 40% 10 50%方法儀器：日本旭化成公司生產(chǎn)的iQ21免疫吸附儀吸附柱：雙重超濾免疫吸附:DFPP 用AC-1760去除血漿中抗體和免疫復合物; 用AC-1730、AC-1740去除抗血小板抗體 補充液使用FFP方法免疫吸附按操作常規(guī)進行：（1）完善相關(guān)檢查，明確診斷