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文檔簡介

1、ABCG2基因單核苷酸多態(tài)性研究希望【摘要】abg2是一種atp團結轉運卵白,在人的正常細胞和腫瘤構造中均有表達,具有按捺消化道汲取某些外源性物質(zhì),到場形成血腦、胎血屏蔽等生理成效。同時abg2也是新的藥物排擠泵,是腫瘤多藥耐藥的緊張機制之一。abg2基因的單核苷酸多態(tài)性(singlenuletideplyrphis,snp)大概影響abg2卵白的表達與成效,與疾病的易感性及藥動學等相干。abg2單核苷酸多態(tài)性的研究成為新的研究熱門,本文就比年來國表里關于abg2基因snp的研究舉行綜述?!娟P鍵詞】abg2基因;單核苷酸多態(tài)性keyrds:abg2gene;singlenuletideplyr

2、phis1998年dyle等1起首在乳腺癌細胞株f-7/adrvp中檢測到一種跨膜轉運卵白,稱為乳腺癌耐藥卵白(breastanerresistaneprtein,brp),體系發(fā)育闡發(fā)該基由于ab轉運卵白超家屬(atp-bindingassettetransprtersuperfaily,abtransprtersuperfaily)g亞家屬第2成員,定名為abg2。abg2定位于細胞膜,在正常構造中漫衍普及,重要漫衍于具有分泌和分泌成效的構造如胎盤合體滋養(yǎng)層、小腸和結腸上皮、肝臟小管膜、膽小管膜、乳腺小葉及血管內(nèi)皮細胞中。人類abg2基因位于4q2223,編碼655個氨基酸殘基。abg2全

3、長66kb,由16個外顯子和15個內(nèi)含子構成,外顯子為60332bp不等。abg2在人體內(nèi)負擔著必然的生理成效,如維持細胞穩(wěn)態(tài)、血腦屏蔽、胎血屏蔽等,同時與疾病的易感性及藥動學等相干。單核苷酸多態(tài)(singlenuletideplyrphiss,snp)是指基因組程度上由單個核苷酸變異引起的dna序列多態(tài)性,它是人類遺傳變異中最常見的一種,占全部多態(tài)性的90%以上。作為“第三代dna遺傳標識表記標幟的單核苷酸多態(tài)性標識表記標幟具有位點富厚、具代表性、遺傳不變性和闡發(fā)主動化的等特點,是研究藥物基因組學的分子基矗研究單核苷酸多態(tài)性有助于說明個別的表型差異、差異群體和個別對疾病,特殊是對龐大疾病的易

4、感性以及對種種藥物的耐受性和對情況因素反響的差異。單核苷酸多態(tài)性可應用于分子遺傳標識表記標幟,分子標識表記標幟診斷,在盛行病學觀察中的高危人群篩查,以及舉行抱病傷害程度評價。比年來,一些研究資料表現(xiàn),abg2基因單核苷酸多態(tài)性大概與abg2的表達水安然平靜成效有著不成無視的作用,別的abg2基因單核苷酸多態(tài)性與耐藥性也有著龐大關聯(lián)。因此,abg2基因的單核苷酸多態(tài)性的研究引起了研究者的極大存眷,本文從abg2基因單核苷酸多態(tài)性的漫衍、對卵白表達和成效的影響以及與腫瘤等疾病相干性的研究希望舉行綜述。1abg2基因的snps及其漫衍2abg2基因snps對abg2卵白表達及成效的影響多項研究報道a

5、bg2基因單核苷酸多態(tài)性影響abg2卵白的表達程度。iai等10對124名日本康健志愿者的血樣作dna闡發(fā),表現(xiàn)421a導致abg2表達程度落落;furukaa等11用野生型和421a重組flp-in-293細胞研究abg2表達程度,效果表現(xiàn)421a表達程度約為野生型的50%,但是rna程度雷同;kbayashi等8也得出了相似的效果,并進一步證明abg2卵白程度的差異由轉錄后調(diào)治而非abg2rna程度變革所引起。pnkuzhali等12研究創(chuàng)造,具有g34a單核苷酸多態(tài)性的西班牙人abg2rna的程度顯著低落。taura等13在研究中創(chuàng)立了7個abg2snps(v12、q141k、f208s

6、、s248p、f431l、s441n、f489l)重組flp-in-293細胞,此中f208s、s441n的表達程度落落最為顯著;pnkuzhali等12對abg2啟動子和內(nèi)含子1單核苷酸多態(tài)性舉行研究,效果表現(xiàn)15622t攜帶者abg2表達程度較低,12283t、16702t與肝臟abg2高表達相干,1143ga與小腸的低表達相干,15994t啟動子snp明顯進步brp的表達程度。abg2基因376tsnp固然產(chǎn)生頻率較低,但由于376t等位基因不表達abg2,因此376t對abg2成效有緊張影響。abg2單核苷酸多態(tài)性還大概與abg2卵白的轉運活性、膜定位、底物活性等成效有關。knd等14

7、用含有7個snps(v12、q141k、a149p、r163k、q166e、p269s、s441n)和野生型的dna質(zhì)粒轉染ll-pk1細胞,創(chuàng)造s441n對abg2卵白的膜定位有影響,s441n表示為abg2定位于細胞內(nèi),別的六個snps及野生型abg2均定位于頂膜。用重組腺病毒熏染hek293細胞確定abg2表達水安然平靜轉運活性,創(chuàng)造這7個snps對脫氫表雄酮、甲氨蝶呤、多環(huán)芳烴等轉運活性與野生無異;taura等13研究證明f208s、s441n大概會影響卵白的不變性,而且f208s、s248p、f431l、s441n、f489l多態(tài)對sn-38、二羥蒽二酮、阿霉素、柔紅霉素和依托泊苷的

8、轉運活性顯著低于野生型;lee等3在韓國人群abg2基因多態(tài)研究中創(chuàng)造,攜帶p269s多態(tài)者與野生型比擬abg2卵白對底物的活性落落了35%40%,同時還證明abg2卵白對底物活性落落與atp酶按捺沒有干系;izuarai等6創(chuàng)造導入421a的sf9細胞atp活性比野生型落落1.3倍。表2abg2單核苷酸多態(tài)性位點在差異人群的漫衍3abg2基因snps與藥動學abg2表達于胎盤、心臟、結腸、小腸、腎、肝等器官,影響著很多藥物的體內(nèi)藥動學歷程。abg2基因snps通過影響abg2的表達程度、底物的轉運服從、卵白活性等,對很多藥物在體內(nèi)的藥動學發(fā)揮著作用。urquhart等15在研究421a對吉非

9、替尼(gefitinib)的藥動學的影響中,創(chuàng)造421a多態(tài)是導致abg2卵白活性削弱的緣故原由,同時421a大概會增長藥物毒性反響的風險,導致攜帶此多態(tài)的患者腹瀉。zhang等4研究創(chuàng)造,421a等位基因?qū)е耡bg2卵白表達落落會影響普伐他汀(pravastatin)的掃除和汲取;同時還創(chuàng)造攜帶421a等位基因的中國康健男性血液中羅蘇伐他汀(rsuvastatin)濃度比abg2野生型高約80%。keskital等16用32位康健人,此中5個421aa,4個421a,23個421基因型,別離注射單劑量40毫克氟伐他汀(fluvastatin),普伐他汀和辛伐他汀(sivastatin),洗脫

10、期為1周。效果表現(xiàn)421、421a基因型攜帶者血液中氟伐他汀濃度較421aa基因型攜帶者別離超過72%和97%,421基因型攜帶者血液辛伐他汀濃度比421aa基因型高111%,證明abg2基因421asnp顯著影響氟伐他汀和辛伐他汀內(nèi)酯的藥動學,且對普伐他汀或辛伐他汀酸有明顯影響。abg2轉運卵白的底物包羅一些藥物,因此abg2基因snps大概會影響攜帶人群對某些藥物的耐藥性。usatis等17體外試驗表現(xiàn)421a攜帶者在細胞外貌的卵白表達低落,康健志愿者的體內(nèi)試驗效果表現(xiàn)攜帶34gg/421a的個別柳氮磺吡啶(sulfasalazine)的藥時曲線下面積(au)比攜帶34gg/421的個別的

11、大2.4倍,表白abg2單核苷酸多態(tài)影響體內(nèi)藥物處理,引起abg2在腸道表達的個別差異,遺傳性變異大概是藥物個別間差異的決定因素。risaki等18創(chuàng)造,421a對二羥蒽二酮(itxantrne)、托泊替康(tptean)或sn-38耐藥性有必然低落。iai等10研究表白421a細胞對二羥蒽二酮、鹽酸托泊替康比野生型敏感23倍,421a表示為低耐藥性;與前面的報道差異,dejng等2對84個歐洲患者血樣dna測序,效果創(chuàng)造abg2基因421a對鹽酸伊立替康藥動學無影響。4abg2基因snps與疾病的干系停頓如今,已有成千上萬個snps在人類基因組中被創(chuàng)造而且被證明可以通過改變相應卵白質(zhì)的表達和

12、活性,從而影響人體對疾病或腫瘤的易感性,影響差異范例腫瘤的臨床生物學舉動。krenaga等5使用dna探針闡發(fā)法,闡發(fā)200個腎細胞癌(r)患者和200個康健者的dna樣本,比擬患者與康健者的abg2基因421asnp,效果表現(xiàn)421基因型在患者中頻率顯著高于康健者,表白421a等位基因是腎細胞癌的易感因素。hahn等19人在前線腺癌患者中作保存闡發(fā)創(chuàng)造abg2421基因型攜帶者15個月保存率較421a等位基因攜帶者明顯低落。王瀟瀟等20研究了abg2基因的單核苷酸多態(tài)性與布滿性大b細胞淋巴瘤(dlbl)的干系,以156例dlbl患者作為實行組,376例康健人群作為比擬組,統(tǒng)計闡發(fā)brp基因g

13、34a和421a位點的snps漫衍頻率。效果創(chuàng)造實行組421位點a、aa、a+aa基因型頻率別離為51.3%、10.2%、61.5%;比擬組a、aa、a+aa基因型頻率別離為43.1%、8.8%、51.9%,abg2基因421位點基因型a、aa比擬于野生的基因型,患布滿性大b細胞淋巴瘤(dlbl)的風險增長,即a為相對不良因素,這種風險在年輕的病人表示更明顯。別的,王瀟瀟等還創(chuàng)造abg2基因g34a和421asnps團結影響dlbl的預后:g34a位點aa基因型與gg/ag基因型比擬保存較差,421位點的基因型與較差的保存明顯相干。比擬于攜帶34位點(gg+ga)421位點(aa+a)的基因型

14、,那些帶有34aa421表現(xiàn)出非常差的保存。胡麗莉等21對abg2基因snps與布滿性大b細胞淋巴瘤(dlbl)易感及預后的研究效果與王瀟瀟等的效果同等,同時胡麗莉等對abg2基因snps與肝細胞肝癌(h)的預后闡發(fā)表現(xiàn)攜帶abg234aa基因型的患者比攜帶g等位基因的患者總保存差,攜帶brp421基因型的h患者,其殞命傷害度是含有a等位基因患者的2.85倍。5結語如今對abg2基因snps的研究效果出現(xiàn)了不同等的征象,比方大部門研究表現(xiàn)abg2單核苷酸多態(tài)不影響rna的表達程度,但也有一些研究證明rna程度受到abg2單核苷酸多態(tài)性影響;在與疾病相干的研究報道中也有雷同的征象,比方421a與

15、前線腺癌的保存率的兩個研究效果相反;別的一些abg2基因snps與腫瘤等疾病易感性的研究表現(xiàn),abg2基因的某些snps在差異腫瘤及疾病中發(fā)揮著不盡雷同的影響。總而言之,有關abg2單核苷酸多態(tài)性的研究尚屬低級階段,其snps對abg2成效的影響、藥動學以及腫瘤等疾病的影響機制我們照舊知之甚少。但是abg2單核苷酸多態(tài)性的有關研究陳訴已經(jīng)表現(xiàn),abg2單核苷酸多態(tài)性對疾病防范、診斷和患者藥物的挑選的緊張性是不成無視的。abg2的藥物基因組學研究方才起步,必要對其深化研究以相識snps對abg2成效、藥動學以及腫瘤等疾病的影響?!緟⒖嘉墨I】1dylela,yangei-dng,abruzzlv,

16、etal.aultidrugresistanetransprterfrhuanf-7breastanerellsj.prnatlsiusa,1998,95(26):15665-15670.2dejngfa,arshs,athijssenrh,etal.ethnidifferenesinallelefrequenyandassessentfinfluenenirinteandispsitinj.linanerres,2022,10(17):5889-5894.3leess,jenghe,yij,etal.identifiatinandfuntinalassessentfbrpplyrphissi

17、nakreanppulatinj.drugetabdisps,2022,35(4):623-632.4zhangei,yubang-ning,heyi-jing,etal.rlefbrp421aplyrphisnrsuvastatinphara-kinetisinhealthyhinesealesj.linhiata,2022,373(1-2):99-103.5krenagay,naitk,kayaan,janer,2022,117(3):431-434.6izuar

18、ais,azasan,janer,2022,109(2):238-246.7lbs,sranzn,rtger,etal.influenefabb1,ab1,ab2,andabg2hapltypesntheellularexpsurefnelfinavirinvivj.pharagenetgenis,2022,15(9):599-608.8kbayashid,ieirii,hi

19、rtat,etal.funtinalassessentfabg2(brp)geneplyrphisstprteinexpressininhuanplaentaj.drugetabdisps,2022,33(1):94-101.10iaiy,nakane,kagek,etal.421aplyr-phisinthehuanbreastanerresistaneprteingeneisassiatedithlexpressinfq141kprteinandl-leveldrugresistanej.leularanertherapeutis,2002,1(8):611-616.11furukaat,

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