FDA抗菌藥物法規(guī)2003說課材料

1、Good is good, but better carries it.精益求精，善益求善。FDA抗菌藥物法規(guī)2003-藥品評價(jià)與研究中心工業(yè)生產(chǎn)指導(dǎo)原則藥事指導(dǎo)質(zhì)量管理規(guī)范由FDA于1997年2月出版，這個(gè)指導(dǎo)規(guī)范是在此前改進(jìn)并出版考慮的要點(diǎn)抗感染藥物的有關(guān)部門抗感染藥物的臨床研究和說明書2序言抗微生物藥物的臨床試驗(yàn)資料要反映抗微生物藥物的有效性和安全性，而有些時(shí)候這些資料不斷改變或者解釋不清楚，這會導(dǎo)致藥物評價(jià)專家在抗微生物藥物的申請和有關(guān)部門評論的時(shí)候造成混淆和失誤。食品、藥品、化妝品法令和執(zhí)行規(guī)則中很清楚的闡述：足夠的和有效控制的調(diào)查研究對于一個(gè)給定藥物的安全性和有效性評價(jià)非常重要。這

2、個(gè)規(guī)范的目的在于：要求藥物的安全性、有效性評價(jià)資料來自于很好執(zhí)行的、可說明問題的、獨(dú)立的、給與確證的研究，這些是在美國上市藥品的基礎(chǔ)。關(guān)于如何解釋這個(gè)法令對關(guān)抗感染藥物治療方法的要求，對于如何界定藥物可能的適應(yīng)癥沒有很一致的意見，所以會逐漸導(dǎo)致混亂。對術(shù)語“足夠的”，“很好控制的”，“適應(yīng)癥”、的解釋不一致。在美國新藥申請的藥品制造商，為了利于他們的產(chǎn)品，他們很隨意的翻譯這些術(shù)語，而不是尊重科學(xué)數(shù)據(jù)。這個(gè)資料并不是抗微生物藥物研制的說明書，而是想為申請者和評論專家提供一個(gè)“要考慮的要點(diǎn)”，為抗微生物藥物的臨床研究提供最微觀的信息，也適用于許多抗微生物新藥申請的辨別。同樣的它也不能代替有關(guān)部門的

3、咨詢委員會提出的的科學(xué)的、恰當(dāng)?shù)摹⒓夹g(shù)上的建議。它應(yīng)該作為其它指導(dǎo)文件的一種補(bǔ)充，提出了更加明確有效的關(guān)于臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和管理的一些建議。第2頁環(huán)境因素和偶然事故都會影響抗感染藥物的研制，包括所有想得到的感染和某些疾病和化合物可能的事件，不能整體寬泛的寫進(jìn)“要考慮的點(diǎn)”的文件。很多抗微生物藥物的研究計(jì)劃要經(jīng)過代理機(jī)構(gòu)的討論，這樣協(xié)議可以達(dá)到有效的標(biāo)準(zhǔn)用于特殊抗微生物藥物的評價(jià)，目的是促進(jìn)得到渴望得到的最終產(chǎn)物說明書。例如，申請者希望研制唯一的抗微生物藥，(例如，一個(gè)分離于已制定計(jì)劃中的給藥方案，一種不常見的藥代動力學(xué)和藥效學(xué)的特性，一種抗感染藥物的靶點(diǎn)部位藥物濃度sub-inhibitory的論

4、據(jù))唯一的抗微生物藥物，在開始首要的-大量的研究之前，應(yīng)該由有關(guān)部門討論臨床研制計(jì)劃。如果一個(gè)申請者是有疑問的，與有關(guān)部門進(jìn)行討論是很被鼓勵(lì)的，在每個(gè)案例里，然而，對一個(gè)渴望得到的藥物的評價(jià)說明書要考慮它整個(gè)的DNA數(shù)據(jù)包，并不取決于單獨(dú)割裂觀察的某項(xiàng)特性。我們希望，這個(gè)文件看起來并不是麻煩的、雜亂的指導(dǎo)抗微生物藥物的研究工作，而是努力的定義出好的、科學(xué)的方法論和科學(xué)的規(guī)則。我們希望這個(gè)文件是個(gè)很好的溝通載體來連接制藥工業(yè)、傳染性疾病研究協(xié)會、公眾。因?yàn)槲覀兯C合的知識是包括藥物制劑的擴(kuò)展部門，GCP發(fā)展的遠(yuǎn)景和藥物的進(jìn)一步發(fā)展。這個(gè)文件將會提供新的遠(yuǎn)景和知識，希望提供所有的在抗微生物制劑方面

5、感興趣的參與者告知他人這種新知識，也可以提高自身的知識庫。第3頁問題說明足夠的臨床試驗(yàn)為了更好的解釋抗微生物藥物的“等價(jià)”和“優(yōu)越”的含義，近年來，有關(guān)部門雇用了更多的統(tǒng)計(jì)分析和數(shù)據(jù)庫操作人員。這同評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的加強(qiáng)和感染病越來越確定的描述一起，導(dǎo)致在抗微生物藥物的臨床試驗(yàn)中要招募更多的病人。在一個(gè)給定的臨床試驗(yàn)中，為了最大限度的得到更多的有價(jià)值的受試病人，他們需要設(shè)置一項(xiàng)額外的費(fèi)用去監(jiān)測。這項(xiàng)額外的費(fèi)用使某些申請者不滿，同過去類似的藥品相比，他們抱怨有關(guān)部門現(xiàn)在要求的資料過多。任何充分的臨床試驗(yàn)都要求對臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)、管理、主要藥效的變量與終點(diǎn)、可評價(jià)的標(biāo)準(zhǔn)、統(tǒng)計(jì)分析的討論。很多其它的重要的關(guān)于

6、臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和管理的問題在FDA及其它的資料里提及。近來，更多的抗微生物藥物的臨床試驗(yàn)都是隨機(jī)的做，病人、臨床醫(yī)師、評價(jià)者、申請者也都是最大限度的多樣化。而且，當(dāng)某些預(yù)設(shè)的標(biāo)準(zhǔn)被達(dá)到，一些開放的臨床試驗(yàn)也被有關(guān)部門提前認(rèn)可，這樣的臨床試驗(yàn)有它的限制和內(nèi)在的問題，必須經(jīng)過認(rèn)證和發(fā)表?？煽氐呐R床試驗(yàn)：一個(gè)好的臨床對照試驗(yàn)應(yīng)該更清楚和連貫的確定，具有5個(gè)分類才能被稱為好的對照。有的時(shí)候臨床試驗(yàn)會有足夠的安慰劑對照試驗(yàn)，因?yàn)椴唤o感染的病人用藥在倫理學(xué)上不被接受。第4頁因此，我們不能經(jīng)常依賴主動對照研究來確立一個(gè)新的抗微生物藥物的藥效活性，而是經(jīng)常用在美國已經(jīng)通過認(rèn)證的與此類新藥有相似的適應(yīng)癥的藥物作

7、對比。（參照后面的有關(guān)問題的對比因子方面的內(nèi)容），因?yàn)樵诤芏嗟母腥静≈?，抗感染藥物的適應(yīng)癥和治愈率不斷的增加，所以新的抗感染藥物與已經(jīng)被認(rèn)可的參比劑進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)的和臨床優(yōu)越性的對比是幾乎沒有可能性的。然而，如果參與研究的病人數(shù)量比較合理，功效的范圍比較公平的設(shè)定，研究可以在一個(gè)很好的時(shí)間結(jié)束，代理機(jī)構(gòu)被授權(quán)比較“無限制”的適應(yīng)癥研究。（對于特殊性能的要求的寬度無限制）。最近，有關(guān)部門應(yīng)用雙尾95%的置信區(qū)間的統(tǒng)計(jì)方法來比較兩個(gè)藥物是否具有等效性。最近，有關(guān)部門也在考慮，用交替的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)去探究新的抗感染藥對某一感染的劑量依賴性特征，同時(shí)這些資料也可以作為新藥申請批準(zhǔn)的核心資料。這方面的內(nèi)容在“

8、1992”附錄里有詳細(xì)的闡述。適應(yīng)癥“適應(yīng)癥”這個(gè)概念隨著時(shí)間而不斷進(jìn)化，在過去對它定義的很寬泛，比如“下呼吸道感染”、“上呼吸道感染”，最近，解釋的越來越確定，比如“后天免疫性群體”、“急性細(xì)菌引起并惡化的慢性支氣管炎”，這些改變反映出一些感染性疾病的不同的病理生理學(xué)特征，也可以說明當(dāng)一些疾病的病理生理學(xué)和微生物學(xué)特征不同時(shí)，不能從這個(gè)疾病的適應(yīng)癥推斷出對另外疾病適應(yīng)癥。代理機(jī)構(gòu)被要求正確的執(zhí)行這種改變，通知醫(yī)生在表述產(chǎn)品的功效方面盡可能的精確，限制制造商只有藥物有足夠的功效和安全性被確定的時(shí)候才可以增加相應(yīng)的適應(yīng)癥。第5頁抗微生物藥的前景抗微生物藥物同其它大部分藥物對比，在人體上不能直接發(fā)

9、揮到它們預(yù)期的療效。而是，抗微生物藥物的療效只是它在人體殺死或抑制某些微生物所產(chǎn)生的“副產(chǎn)品”。對人體的藥理作用往往是無目的性的不利的反應(yīng)?？刮⑸锼幬镌谟行У囊志鷿舛葍?nèi)通?？梢杂袠?biāo)準(zhǔn)的可重復(fù)的體外抑制或殺滅某些細(xì)菌。更好的技術(shù)用來評價(jià)抗微生物藥物在人體的藥代動力學(xué)指標(biāo)，常常提供藥物進(jìn)入機(jī)體組織和體液的速率和程度。那些體外的數(shù)據(jù)不能很好的再現(xiàn)藥物/微生物在人體內(nèi)的狀態(tài)。在人體內(nèi)不能出現(xiàn)抗菌藥與細(xì)菌以持久的濃度接觸。而體外試驗(yàn)的方法不能很好的復(fù)制人體的內(nèi)在防御機(jī)制。雖然如此，還是可以從體外試驗(yàn)推導(dǎo)出有用的內(nèi)容與藥代動力學(xué)方面相一致。臨床試驗(yàn)的量和深度要求可以確定體外試驗(yàn)和藥代試驗(yàn)得出的推論。這是

10、抗微生物藥的臨床結(jié)果確立里首要的問題。觀察結(jié)果衍生的其他問題是否每個(gè)種類的微生物引起身體每個(gè)部位的感染想要確定適應(yīng)癥都需要兩個(gè)足夠的可控試驗(yàn)？如果是這樣，想要得到一個(gè)真是的足夠的研究和十全的研究產(chǎn)物是不是在本質(zhì)上是不切實(shí)際的。如果不是獨(dú)立的適應(yīng)癥，我們怎樣維持一個(gè)科學(xué)的合理的途徑去加標(biāo)簽，怎樣使醫(yī)生得到合理的信息來抑制令人誤解的和有害的銷售活動？某一微生物的體外試驗(yàn)，同藥代動力學(xué)、藥效學(xué)和從身體對應(yīng)點(diǎn)取得的臨床資料一起，可以為某些臨床資料提供確證？如果一種抗微生物藥對某種微生物有效，而這種微生物并不能引起身體的感染，那么它的體外的試驗(yàn)數(shù)據(jù)還有價(jià)值嗎？第6頁說明書的微生物部分中微生物的列表（由體

11、外的微生物學(xué)試驗(yàn)得出的）是為醫(yī)生提供臨床的相關(guān)資料，還是它事實(shí)上是一個(gè)生產(chǎn)廠商為了發(fā)展這個(gè)抗微生物藥物的特許，這個(gè)抗微生物藥實(shí)際上并沒有足夠的研究去驗(yàn)證它臨床的適應(yīng)癥？現(xiàn)在實(shí)行的部門手段，在藥品的說明書中適應(yīng)癥和用法部分對某些微生物進(jìn)行標(biāo)記，這是為了適應(yīng)臨床的需要還是與臨床無關(guān)的只是商業(yè)的開發(fā)，為了A藥與B藥之間進(jìn)行對比？關(guān)于抗感染藥物的部門仍然有幾個(gè)問題存在爭議，“正確”的答案并不是很好的闡述。關(guān)于這方面的政策必須十分靈活，能包含醫(yī)藥改革及進(jìn)步，能夠明確的、完全的提供給實(shí)際操作的醫(yī)師。而且政策必須執(zhí)行的足夠嚴(yán)格，-盡可能平等-是很多的藥品可以充分的競爭。為了向所有的申請者和評論者闡述抗感染藥

12、物部門方法的發(fā)展方向，而且我們認(rèn)識到?jīng)]有一個(gè)文件是包羅萬象的，所以這個(gè)部門上的“需要考慮的要點(diǎn)”得以存在。第7頁需要考慮的特殊的點(diǎn)關(guān)于抗微生物的說明書的問題（1）抗微生物藥物說明書中關(guān)于“適應(yīng)癥”的定義和適應(yīng)癥和應(yīng)用的格式背景21CFR210.57（C）（2）中敘述：所有的適應(yīng)癥都應(yīng)該基于實(shí)質(zhì)的證據(jù)證明它的功效，而這些功效必須來于足夠的、好的對照研究，這點(diǎn)在這章的314.126（b）有介紹。但是如果在這章的201.58和314.126(b)里出現(xiàn)的特殊情況，可以不按此要求。這段的目的關(guān)于抗微生物藥物制劑抗感染藥物部門認(rèn)為“適應(yīng)癥”的意思是：治療或者預(yù)防由特定的敏感的微生物引起的身體某一部位的感

13、染?？刮⑸锼幬镉袃蓚€(gè)潛在的適應(yīng)癥：預(yù)防或者治療感染。應(yīng)至少有兩個(gè)統(tǒng)計(jì)學(xué)上的足夠的并且可控的臨床試驗(yàn)，來證明一個(gè)給定的藥物確實(shí)存在治療或者預(yù)防感染。如果一種抗微生物藥只有一個(gè)足夠的并且可控的臨床試驗(yàn)，那么它是不允許銷售的。由于微生物學(xué)、藥代動力學(xué)、藥效學(xué)、毒理學(xué)參數(shù)的多樣性，抗微生物藥往往具有不同的抗菌譜，因?yàn)楦腥拘约膊⊥枰獜?fù)方給藥?？刮⑸锼幬锉话l(fā)現(xiàn)在身體的其它部位也是有效的，而且在體外試驗(yàn)也有適當(dāng)?shù)目咕钚浴ｋm然如此，有時(shí)在新的用途的時(shí)候卻沒有效果。因此，藥物的說明書中的適應(yīng)癥和應(yīng)用部分應(yīng)該寫特定的感染，特定的病原體，這些適應(yīng)癥和應(yīng)用必須經(jīng)過好的計(jì)劃的和控制的試驗(yàn)的資料來證明，正如本文

14、件隨后的大綱里所提及。（第8頁）當(dāng)一個(gè)抗感染藥物屬于一個(gè)大的、標(biāo)準(zhǔn)化的臨床研制計(jì)劃，（這在當(dāng)今很普遍），在適當(dāng)?shù)臈l件下，利用統(tǒng)計(jì)學(xué)，我們可以從它在身體某個(gè)部位的藥效去推斷它在其它部位的藥效。這個(gè)時(shí)候?qū)τ谝粋€(gè)特定的種型感染，有時(shí)就不需要兩個(gè)有效的對比、足夠的統(tǒng)計(jì)學(xué)、好的對照試驗(yàn)來確定藥效。當(dāng)然，這也要取決于藥物應(yīng)用方面創(chuàng)新的程度（例如，一個(gè)新的抗感染藥物種類，一類抗微生物藥的新適應(yīng)癥，或者一個(gè)新的給藥方式，這時(shí)候就需要有途徑去建立它的有效性及安全性，同以下的一般性規(guī)則不同。）對于藥品說明書的建議（適應(yīng)癥及應(yīng)用部分）有關(guān)部門建議，在一個(gè)處方中藥品的適應(yīng)癥和應(yīng)用部分應(yīng)該以如下的方式解讀：治療：（藥品

15、名稱）可以治療以下感染：（感染的部位或名稱）由于敏感性的菌株（病原體的名稱）很多感染的有效性及安全性都已確立，有關(guān)部門建議用特定的術(shù)語去表示感染，而不是以身體系統(tǒng)去分類特異性感染（在此文件的第部分闡述），因?yàn)槿菀讓?dǎo)致藥物濫用。感染的排序按照字母順序或者它在社會中的重要性去排序。第頁預(yù)防：（化合物的商品名稱）在如下的情況下可以預(yù)防感染：（情況內(nèi)科的或者外科的情況藥物的有效性和安全性已經(jīng)確定）（劑量和用法部分）可適用的（兒童或者老年人應(yīng)用部分）可適用的產(chǎn)物：（1）是有效藥物成分的組合或者在感染部位可以產(chǎn)生兩個(gè)或更多的活性成分。（2）較之對比因子comparatoragent？有更少的安全性及有效性

16、。（3）沒有對引起一種感染的所有的主要病原體確定藥效，只是根據(jù)經(jīng)驗(yàn)常規(guī)的處理。在它治療由特殊的有機(jī)體引起的感染的時(shí)候，一般在它藥效的說明方面都被限制，因?yàn)殛P(guān)于聯(lián)合用藥有一個(gè)很明確的理論，而且這種感染在治療時(shí)有很清楚的預(yù)期要得到的藥效或安全性，那它在臨床上也是沒有優(yōu)勢的。這些限制通常在說明書的“適應(yīng)癥和用法”部分很顯著的用“備忘錄”的形式提出。某些促銷活動產(chǎn)生的影響：這就是抗感染藥物有關(guān)部門的位置任何申請者關(guān)于促銷抗感染藥物所做的嘗試（無論是直接的，還是容易令人誤解的，或是提供錯(cuò)誤的信息），一個(gè)抗感染藥物如果想用于不包括在藥品說明書里的某種特殊的感染，它是不被承諾的，這在部分關(guān)于行動和執(zhí)行規(guī)則里

17、提及。而且，如果在任何廣告或者某些促銷活動中提及治療藥品說明書中并沒有提及和被相關(guān)部門批準(zhǔn)的感染，這種行為被認(rèn)為是虛假的、誤導(dǎo)大眾的。說明書中適應(yīng)癥和應(yīng)用里面的“注意事項(xiàng)”和額外的陳述是一個(gè)整體，不能被刪除或者剪輯。在廣告和促銷說明書里，“注意事項(xiàng)”和額外的陳述不能被從適應(yīng)癥和應(yīng)用里被空間的隔開。這樣會最小化它們產(chǎn)生的影響，應(yīng)該同其他的信息至少一樣的字體。（）關(guān)于限制和非限制性標(biāo)簽的問題：接下來在這些文獻(xiàn)中所討論的關(guān)于獨(dú)立感染有關(guān)的有限的科學(xué)信息足以為產(chǎn)品的最終標(biāo)簽中的“適應(yīng)癥和使用方法”項(xiàng)提供“非限制”列表（禁忌）。然而，有些情況下，批準(zhǔn)一個(gè)“限制性”說明（例如，一個(gè)產(chǎn)品具有顯著的改善了的安

18、全性，或?qū)τ卺t(yī)生懂得患者具有顯著的優(yōu)勢，但不能滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)上和臨床上等價(jià)的要求），限制性列表應(yīng)放在產(chǎn)品說明書的“適應(yīng)癥和使用方法”項(xiàng)。例如禁忌（限制性列表）（比如，不適用于治療某種程度的重感染的說明書，比較治療的說明書，提示某種產(chǎn)品不能作為治療某種感染的首選治療藥物，對于次要治病因素的限制性使用說明等等）應(yīng)首先放在說明書中，常常以“注意”的形式放在“適應(yīng)癥和用法”項(xiàng)中，正如第一部分所討論的那樣，抗感染藥物產(chǎn)品的分類應(yīng)用于藥物市場，廣告和信息的劃分密切相關(guān)。以確保說明書和所提供的科學(xué)數(shù)據(jù)的力度能被精確描述。第11頁（）產(chǎn)品說明書的“適應(yīng)癥和用法”項(xiàng)中關(guān)于星號的使用。背景在產(chǎn)品說明書的“適應(yīng)癥和用法

19、”項(xiàng)，星號不能放在微生物名稱后面以代表這個(gè)微生物在5-10人的患者身上研究過。但一般的，這些微生物被看作致病菌，感染這種致病菌的患者中至少有10%的案例被所要調(diào)研的藥物成功治愈時(shí)，這種微生物才可以放在“適應(yīng)癥和用法”項(xiàng)中，這里提到的10%-及以下文件中所提到的10%-應(yīng)該被理解為評價(jià)案中的至少10%的案例應(yīng)滿足臨床和微生物評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)?；蛘呔拖穸x中規(guī)定的那樣，既有10例被治愈。盡管一個(gè)已知的致病菌可能提供了“至少10%的評價(jià)案例被調(diào)研藥物成功治愈”這一條件，但這種致病因素的消除率是臨床上可接受的，那么這種致病因素應(yīng)寫在說明書的“適應(yīng)癥和用法”項(xiàng)。某些條件下，對某些微生物研究案例小于10%，但也將

20、這些微生物寫入“適應(yīng)癥和使用用法”項(xiàng)，在這些條件下，要有詳細(xì)的說明書告知醫(yī)生數(shù)據(jù)的真實(shí)程度。并把這些放在產(chǎn)品說明書中，這些狀況常常含以下致病因素（1）沒有經(jīng)過調(diào)查但普遍認(rèn)為這種病原是某些感染部位的致病原（盡管案例小于10%）臨床上所得到的感染數(shù)目應(yīng)與普通人群中的感染比例一致，（2）一些病原的體外活性與其它的病原相一致，這些病原活性在臨床上作過實(shí)際的調(diào)查。（3）一些病原的耐藥機(jī)制與臨床上作過實(shí)際調(diào)查的病原相似。（4）一些病原并沒有科學(xué)的數(shù)據(jù)證明其感染控制或感染患者的預(yù)測上與其它病原有什么不同。第12頁為了給實(shí)習(xí)醫(yī)生提供詳盡的數(shù)據(jù)去了解一種抗微生物產(chǎn)品的特性。下面的一些格式應(yīng)該使用在產(chǎn)品說明書的臨

21、床藥理部分的微生物小節(jié)的微生物的排列中。以下說明應(yīng)放在產(chǎn)品說明書的“適應(yīng)癥與適用方法”部分中的微生物列表之前。這些微生物是按類排列的（藥物通用名）與下列所列微生物相比更具活力。無論在體外還是臨床上感染。微生物應(yīng)按字母順序排列，分以下4類：需氧革蘭氏陽性菌、需氧革蘭氏陰性菌、厭氧菌，其它微生物。下面的說明應(yīng)放在最前的列表之后（#1）：體外數(shù)據(jù)是有效的。但臨床顯著性意義不清楚。（通用名）體外最小抑菌濃度，（臨床上相關(guān)“易感性”突破點(diǎn)）或小于下列微生物的大多數(shù)菌株（大于或等于90%），然而，臨床治療感染的安全性和有效性部分沒有足夠的對照的臨床試驗(yàn)加以證明。第13頁為了能包含在“僅體外”列表中，這些更

22、容易得到和檢驗(yàn)的微生物每一個(gè)獨(dú)立的種屬應(yīng)具有至少100個(gè)隔離種群。如果可能的話，實(shí)驗(yàn)應(yīng)該采用散播和稀釋技術(shù)。75%的隔離種群應(yīng)來自同一典型地。目前，在美國從患者身上獲得的典型隔離群（并不需要從NDA臨床試驗(yàn)1的特殊病人身上獲得）。至少一個(gè)使用標(biāo)準(zhǔn)的體外易感性技術(shù)的實(shí)驗(yàn)室參與試驗(yàn)過程。并且100個(gè)ISO平均的MIC90應(yīng)等于或少于測試藥物的最終了臨床易感性突破點(diǎn)。對于一些苛求菌，或那些培養(yǎng)試驗(yàn)方法困難的微生物，可以測定少量的隔離種群（如15-25），具體所必需的隔離種群數(shù)應(yīng)以一個(gè)獨(dú)立的案例為基礎(chǔ)。部門內(nèi)討論決定。當(dāng)足夠的一種微生物的專屬隔離種群被建立起來，那么這些信息就可以公開了-一般記錄在檔案

23、的最新材料里。NB。世界不同地方的微生物敏感性類型可能有極顯著性差異，在一些情況下，申請人要替交的微生物數(shù)據(jù)來源于USA之外，那么申請人有責(zé)任證明這些數(shù)據(jù)在微生物學(xué)上與治療相關(guān)。（治療對象：USA）患者。通常情況下，在身體的某個(gè)部位或感染處，一種微生物被認(rèn)為是明顯致病因素，這種微生物應(yīng)被寫在列表之中。藥物對感染處其它致病原的有效性要設(shè)立足夠的、對照的試驗(yàn)加以證明。如果臨床數(shù)據(jù)對研發(fā)藥物（對已知的微生物所敏感）的有效性有所懷疑，那么這種微生物應(yīng)被列于列表（#2），即使體外微生物數(shù)據(jù)與文中所述一致。（3）微生物易感性可以隨時(shí)間改變。作為其對正在進(jìn)行的和批準(zhǔn)后藥物安全性監(jiān)測和報(bào)告，提供者有責(zé)任繼續(xù)提

24、供微生物易感性的資料，尤其是那些有既定的臨床意義微生物。這個(gè)文件至少應(yīng)在年度報(bào)告中提供的。任何必要的變更，要按照與應(yīng)用的補(bǔ)充規(guī)定，在藥物產(chǎn)品標(biāo)簽應(yīng)提交表決。（4）抗菌藥敏感性測試通常要以下形式要求寫出：擴(kuò)散技術(shù)：定量法需要可重復(fù)的測量菌群區(qū)直徑估計(jì)抗菌藥物對易感性的細(xì)菌的作用。這是一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)化的程序：通過菌群的直徑大小測試藥物對易感性的微生物的作用（通用名稱藥物）使用微克（通用名稱藥物在直徑）菌群。進(jìn)而解釋菌群直徑與藥物的MIC值之間的關(guān)系。從實(shí)驗(yàn)室提供的一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的敏感性結(jié)果，要以以下形式解示:菌群直徑（mm）解釋a敏感菌（S）b部分敏感菌（I）c不敏感菌（R）對于敏感菌報(bào)告應(yīng)標(biāo)明病原很可能會被

25、抑制時(shí)的抗菌藥物的血藥濃度。對于部分敏感菌報(bào)告應(yīng)多方面考慮，如果微生物只是部分敏感，那么如果想要臨床用藥，這個(gè)實(shí)驗(yàn)就需要再次重復(fù)。這一種類抗菌藥可能會在臨床由于身體生理上的濃縮作用或者在高濃度的條件下起到作用。這種類別也提供了一個(gè)緩沖區(qū)，以減少在解釋中由于小的不可控制的技術(shù)原因而引起的大的偏差。對于不敏感菌報(bào)告，可能得不到病原可能會被抑制時(shí)的抗菌藥物的血藥濃度，應(yīng)選用其他方法治療。標(biāo)準(zhǔn)化的藥敏試驗(yàn)程序需要使用實(shí)驗(yàn)室控制微生物。應(yīng)提供以下圈直徑在這些實(shí)驗(yàn)室試驗(yàn)的質(zhì)量控制株：稀釋技術(shù)：定量相結(jié)合的方法被用來確定的最低抑菌濃度，標(biāo)準(zhǔn)化的試驗(yàn)程序需要包括使用一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)化的稀釋法（肉湯瓊脂，或-微量）或同

26、樣的東西與通用名稱的藥物粉末。該MIC值取得應(yīng)以下標(biāo)準(zhǔn)解釋：MIC（ug/ml）解釋d敏感菌（S）e部分敏感菌（I）f不敏感菌（R）使用擴(kuò)散技術(shù)結(jié)果釋義應(yīng)如上文所述。作為與標(biāo)準(zhǔn)擴(kuò)散技術(shù)比較，稀釋方法需要使用實(shí)驗(yàn)室控制微生物。標(biāo)準(zhǔn)通用藥物的名稱粉末應(yīng)提供以下的MIC值：微生物MIC（ug/ml）（完整的圖表，包括適當(dāng)?shù)腶tcc菌株編號）厭氧技術(shù)：當(dāng)為厭氧菌時(shí)，易感性通用名稱的藥物可以由參考瓊脂稀釋法或由交互標(biāo)準(zhǔn)化測試方法來確定。作為與其他敏感性技術(shù)比較，利用實(shí)驗(yàn)室控制微生物是必需的。標(biāo)準(zhǔn)通用名稱的藥物粉末應(yīng)提供下列MIC值：微生物MIC（ug/ml）（完整的圖表，包括適當(dāng)?shù)腶tcc菌株編號）以下

27、參考文獻(xiàn)應(yīng)該補(bǔ)添加在參考一節(jié)：1.全國委員會臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)，性能標(biāo)準(zhǔn)抗菌藥物的敏感性測試第四版。認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)nccls文件M2-A4規(guī)定，第X卷的第xnccls，維拉諾瓦，PA，4月，年。2.全國委員會臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)，細(xì)菌成長期稀釋抗菌敏感性測試的方法。需氧第二版。批準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)nccls文件m7-A4規(guī)定，第X卷的第xnccls，維拉諾瓦，PA，4月，年。3.全國委員會臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)，厭氧菌抗菌藥敏試驗(yàn)方法第二版。暫定標(biāo)準(zhǔn)nccls文件M11-T2，nccls，維拉諾瓦，PA，年。4。全國委員會臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)。藥敏試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn);第三份資料補(bǔ)充，nccls文件m100s3（國際標(biāo)準(zhǔn)書號1-56238-136

28、-9）。nccls，維拉諾瓦，PA，年。（這些參考文獻(xiàn)應(yīng)予以更新，與隨后nccls更新其文件或更新其他公認(rèn)的提述相一致）。n.b.nccls的方法只是一種測試方法。申請人可以考慮使用任何科學(xué)已驗(yàn)證正確并適合他們抗菌藥的產(chǎn)品的在體外測試方法。宣傳活動的影響：抗感染的藥物產(chǎn)品要與該公司的藥品營銷，廣告和交流區(qū)分，以消除任何廣告或其他推廣夸大一化合物與其他化合物的功效。一切宣傳都要基于在體外微生物的數(shù)據(jù)。某些情況下，提供的體外數(shù)據(jù)資料來比較兩種化合物體外抗菌活性時(shí)，但不可提供資料來比較或暗示各種化合物潛在的臨床效果的。特別是，當(dāng)在體外數(shù)據(jù)脫離人體藥代動力學(xué)性能和臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的抗菌藥物的產(chǎn)品。為了平衡

29、宣傳活動與明確劃分之間差距，體外活性和臨床療效應(yīng)必須標(biāo)準(zhǔn)化。宣傳材料只可用體外數(shù)據(jù)，不要提供均衡的參考的數(shù)據(jù)，如：對人體藥代動力學(xué)性能和臨床效果，鑒于抗菌藥物產(chǎn)品，這些將由美國食品藥品管理局提供，自行提供將有被誤導(dǎo)之嫌。以下是一些在宣傳材料不恰當(dāng)?shù)挠皿w外的數(shù)據(jù)例子：（一）產(chǎn)品之間的比較僅僅基于體外數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)意味著優(yōu)勢，無論直接或間接制造不平等，介紹臨床效果的數(shù)據(jù)證明并無臨床差異之間的產(chǎn)品（例如，MIC顯示一個(gè)產(chǎn)品好于其他產(chǎn)品，但其他臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示這些藥物的藥效相同，或MIC表明或暗示有優(yōu)勢，但沒有有關(guān)藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)支持解釋這種MIC的數(shù)據(jù)）。（二）比較產(chǎn)品之間的MIC或敏感性數(shù)據(jù)，有選擇

30、性地從各種未出版或發(fā)表資料中選出，表面上這樣一個(gè)形式就意味相當(dāng)均衡和科學(xué)，事實(shí)上，這樣數(shù)據(jù)是有偏見的，在選擇過程中申請人會選擇有利于申請人的產(chǎn)品，并不選擇結(jié)果不利于申請人的產(chǎn)品的數(shù)據(jù)。（三）比較抗菌藥物體外藥效的結(jié)果以及藥效與臨床之間關(guān)聯(lián)性（例如，接種量效應(yīng)，抗生素后實(shí)際上，時(shí)間/殺死動力學(xué)，血清/組織殺害的比率，活性機(jī)制，抗藥性機(jī)制，等等）如果有優(yōu)勢，無論是直接或間接的，因?yàn)樵诖嬖诨蛉笔程貏e的特征或?qū)儆诮榻B了在一種形式，這種形式意味著公平和科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)臅r(shí)候，事實(shí)上，數(shù)據(jù)是有選擇性的和有偏見的，是在夸大申請人的產(chǎn)品。這些在體外培養(yǎng)微生物的數(shù)據(jù)應(yīng)提供在最終產(chǎn)品的說明中，以供個(gè)別醫(yī)生比較抗菌化合物

31、體外抗菌活性。當(dāng)所有資料如：體外抗菌活性和藥物藥代動力學(xué)一起公布，這些數(shù)據(jù)可能是有益的治療個(gè)別病人，不過，他們最好不要用抗菌藥物產(chǎn)品不明藥效。顯然，他們也不應(yīng)該通過那些推測的與臨床有關(guān)數(shù)據(jù)，和基于推廣陳述來比較藥效。（）臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)/實(shí)施相關(guān)要點(diǎn)：評價(jià)療效病人的數(shù)目和設(shè)計(jì)一個(gè)評價(jià)抗菌藥物產(chǎn)品有效性和安全性實(shí)驗(yàn)取決于很多因素。例如：發(fā)病的感染在合理的時(shí)間內(nèi)供調(diào)查研究現(xiàn)實(shí)的病人數(shù)目感染史的相關(guān)知識其他藥物的有效治療率藥動與藥效相關(guān)知識以及藥物針對的特定感染和微生物藥物所屬的化合物類別的藥效及毒性抗菌藥物的臨床活性以及治療其他相似感染及其體內(nèi)作用位點(diǎn)的相關(guān)知識我們必須緊記已有的藥效只是抗微生物藥物申

32、請者為營銷而部分標(biāo)明的，可接受的風(fēng)險(xiǎn)-效益簡介也同樣可以設(shè)立。在建立大多數(shù)抗菌藥物產(chǎn)品全面的風(fēng)險(xiǎn)效益為簡介中，研究某些感染療效在通常是借給自己的應(yīng)計(jì)大量的病人后，其中，以確定整體安全配置文件的抗菌藥物產(chǎn)品下使用條件。該司的抗感染的藥物產(chǎn)品曾試圖把這個(gè)元素的臨床審判現(xiàn)實(shí)的基礎(chǔ)上的某些建議在這文件。規(guī)則詳細(xì)的說明指導(dǎo)目前正在發(fā)展之中。贊助商大力推薦指定一個(gè)在試驗(yàn)設(shè)計(jì)并提供相關(guān)的理論依據(jù)。推薦與審查部門商榷。(V)開放式試驗(yàn)的內(nèi)容由于注意到存在調(diào)查者的選擇性偏差（例如，調(diào)查者或評價(jià)者在評估時(shí)或在分析最后的的數(shù)據(jù)前并沒有設(shè)盲），接下來的討論中，病人應(yīng)該保持在每個(gè)調(diào)查者或網(wǎng)站（酌情而定）注冊記錄。所用出

33、現(xiàn)在調(diào)查中的病人都應(yīng)該被調(diào)查者（或合作調(diào)查者，酌情而定）記錄在原始記錄中。記錄也要簡要的記錄試驗(yàn)中未能包含一些特定病人的原應(yīng)。注冊記錄本在新藥申報(bào)時(shí)應(yīng)作為重要的藥效數(shù)據(jù)進(jìn)行上報(bào)。通常，任何試驗(yàn)中出現(xiàn)的病人如被預(yù)選是因?yàn)槠浼膊　拜^輕”程度或被選定參加其他的研究或因任何其他的外在偏見其可被視為無效數(shù)，除非有足夠的理由。同樣，任何病人被預(yù)先選定為“較輕”程度的疾病的嫌疑，一般在這兩個(gè)方面的可能會導(dǎo)致其限制性使用和使部分產(chǎn)品標(biāo)簽上標(biāo)上限制使用和用法，除非有足夠的理由。（VI）多中心試驗(yàn)的內(nèi)容多中心試驗(yàn)往往需要更迅速地爭取必要的臨床資料。同樣，運(yùn)行良好的多中心試驗(yàn)可以提供一個(gè)確定的佐證性的數(shù)據(jù)來證實(shí)不同

34、的調(diào)查員在不同的地理和臨床得到的數(shù)據(jù)。在多中心試驗(yàn)數(shù)據(jù)被提交到審查部門前會受到很多注意，因?yàn)楦嗟臅r(shí)候，不同結(jié)果的報(bào)告，往往是由于大量病人包含的數(shù)據(jù)與小量病人樣本的數(shù)據(jù)有本質(zhì)的不同。由治療中心（或調(diào)查員）分析提出的質(zhì)疑數(shù)據(jù)的重現(xiàn)性和一致性。同時(shí)，該部們有興趣接收不同的數(shù)據(jù)，適當(dāng)?shù)呐R床治療環(huán)境（大型機(jī)構(gòu)，小型機(jī)構(gòu)，基層醫(yī)療單位，三甲級醫(yī)療等等）獨(dú)立的研究應(yīng)該完整的服從大樣本，shot-gun出現(xiàn)的招募的病人。該部目前未訂立每個(gè)評估研究包含的病人數(shù)，其應(yīng)考慮網(wǎng)站或研究包括的有效病人數(shù)。然而，關(guān)鍵的多中心試驗(yàn)進(jìn)行評估應(yīng)密切和指正建立的該數(shù)據(jù)不會由于治療中心（或調(diào)查員）的相互作用而遭到破壞。對于某些感

35、染（例如,簡單的尿路感染，咽炎，皮試，氣相色譜法）大型中心醫(yī)院可以預(yù)期，調(diào)查者參與多中心試驗(yàn)最低評價(jià)目標(biāo)為10個(gè)病人。（VII）對照藥選擇的有關(guān)問題在對照試驗(yàn)，申請人可以常規(guī)地選擇任何美國境內(nèi)批準(zhǔn)上市的治療抗感染藥作為對照劑。如果申請人選擇使用的對照劑不是美國境內(nèi)批準(zhǔn)上市的，代理人有責(zé)任向FDA提供其作為對照劑或其給藥方案在生物等效性實(shí)驗(yàn)的安全有效的數(shù)據(jù)。申請人應(yīng)該知道相關(guān)規(guī)定，這種審批基于其對于生物等效性的評價(jià)申請人應(yīng)該知道機(jī)構(gòu)始終關(guān)注的是這中所謂始終是關(guān)注的機(jī)構(gòu)。這個(gè)的現(xiàn)象是選擇至少有效的對照劑，獨(dú)立的確定的產(chǎn)品有效的統(tǒng)計(jì)置信區(qū)間。這個(gè)過程中，隨著時(shí)間的推移，可能會導(dǎo)致該推定“等效”的統(tǒng)計(jì)

36、和臨床不等效的產(chǎn)品。此外，某些產(chǎn)品公認(rèn)的藥效，會隨時(shí)間推移而發(fā)生變化即產(chǎn)生抗藥性和發(fā)展新的認(rèn)識。美國食品藥品監(jiān)督局強(qiáng)制規(guī)定的參數(shù)，要求產(chǎn)品制造商迅速改變上市產(chǎn)品的標(biāo)簽。在為了防止發(fā)生不恰當(dāng)?shù)摹吧餃蟆爆F(xiàn)象并選擇“批準(zhǔn)”，對照劑尤其當(dāng)選擇性對照劑其本身應(yīng)基于等效的對照試驗(yàn)，我們建議申請者如對對照劑先前的臨床過程有任何異議可與審查部門討論。產(chǎn)品建立等價(jià)性評價(jià)應(yīng)包含臨床醫(yī)生提供的標(biāo)簽。促進(jìn)對這類產(chǎn)品應(yīng)還包括平衡方面的資料即其上市后的臨床數(shù)據(jù)治療。（VIII）試驗(yàn)指導(dǎo)的某些因素的問題新藥申報(bào)需要的試驗(yàn)設(shè)計(jì)的重要數(shù)據(jù)要保證是隨機(jī)，設(shè)盲，良好的運(yùn)作的試驗(yàn)產(chǎn)生的。以下是臨床設(shè)計(jì)和指導(dǎo)的標(biāo)準(zhǔn)原則。某些在這些

37、內(nèi)容之外的關(guān)于感染的，將在接下來的內(nèi)容的討論。申請人應(yīng)該知道機(jī)構(gòu)始終關(guān)注的是這中所謂始終是關(guān)注的機(jī)構(gòu)。這個(gè)的現(xiàn)象是選擇至少有效的對照劑，獨(dú)立的確定的產(chǎn)品有效的統(tǒng)計(jì)置信區(qū)間。這個(gè)過程中，隨著時(shí)間的推移，可能會導(dǎo)致該推定“等效”的統(tǒng)計(jì)和臨床不等效的產(chǎn)品。此外，某些產(chǎn)品公認(rèn)的藥效，會隨時(shí)間推移而發(fā)生變化即產(chǎn)生抗藥性和發(fā)展新的認(rèn)識。美國食品藥品監(jiān)督局強(qiáng)制規(guī)定的參數(shù)，要求產(chǎn)品制造商迅速改變上市產(chǎn)品的標(biāo)簽。在為了防止發(fā)生不恰當(dāng)?shù)摹吧餃蟆爆F(xiàn)象并選擇“批準(zhǔn)”，對照劑尤其當(dāng)選擇性對照劑其本身應(yīng)基于等效的對照試驗(yàn)，我們建議申請者如對對照劑先前的臨床過程有任何異議可與審查部門討論。產(chǎn)品建立等價(jià)性評價(jià)應(yīng)包含臨床醫(yī)

38、生提供的標(biāo)簽。促進(jìn)對這類產(chǎn)品應(yīng)還包括平衡方面的資料即其上市后的臨床數(shù)據(jù)治療。（A）試驗(yàn)設(shè)計(jì)僅僅包含臨床評價(jià)或臨床和微生物評價(jià)的病人，所有隨機(jī)病人推薦進(jìn)行比較試驗(yàn)。試驗(yàn)中，病人應(yīng)不間斷給藥，因病人所感染的病原體并不是孤立或簡單的存在的，因病原體可對每種藥物產(chǎn)生耐藥性。由于臨床過程失敗使病人間斷用藥，這種藥物的評價(jià)是失敗的，并且在恰當(dāng)?shù)闹委熎陔x開研究。這方式促進(jìn)了目的性治療及調(diào)節(jié)目的治療的分析。（）為了消除試驗(yàn)技術(shù)的局限性或病人的接受性，治療可采用雙盲的設(shè)計(jì)，所有的影響應(yīng)對評價(jià)者的結(jié)果保持設(shè)盲，為了盡可能的消除偏差。（）除另說明外，根據(jù)每一個(gè)具體感染，多中心試驗(yàn)提交新藥評審的關(guān)鍵數(shù)據(jù)，應(yīng)包含至少三

39、個(gè)不同地區(qū)的調(diào)查的結(jié)果。非獨(dú)立的研究站點(diǎn)應(yīng)為多中心試驗(yàn)提供大于總數(shù)的病人。如前所述，注意到由治療中心（或調(diào)查員）的相互作用所造成的潛在的偏見應(yīng)得到評估和適當(dāng)?shù)奶幚?。（）申請人?yīng)仔細(xì)區(qū)分其實(shí)驗(yàn)記錄并提出其產(chǎn)品標(biāo)簽與嚴(yán)重疾病單元（輕度，中度，或嚴(yán)重）和復(fù)雜性的疾病單（復(fù)雜或簡單）。通常，這些條款是互換使用并使調(diào)查者，申請者和美國食品藥品監(jiān)督局而造成混亂。一種不復(fù)雜嚴(yán)重的疾病一般不應(yīng)等同于一種復(fù)雜的疾病。同樣，一種輕微復(fù)雜的疾病單元，不應(yīng)該經(jīng)常等同于一個(gè)“簡單”的疾病。（）對于那些感染，建議試驗(yàn)設(shè)計(jì)不依賴于分離的病原體，出現(xiàn)的對發(fā)揮了重要病因的作用任何微生物都不應(yīng)被排斥在標(biāo)準(zhǔn)的試驗(yàn)外。（）除最不尋常

40、的情況下（通常是涉及境外安全委員會），中期分在臨床試驗(yàn)中擔(dān)任重要角色。如果是這樣的執(zhí)行，標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)計(jì)分析應(yīng)適用于隨后的統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)。同樣，中期報(bào)告為了保密在新藥申報(bào)中不應(yīng)該提交，為加強(qiáng)研究及分析在稍后的數(shù)據(jù)檢驗(yàn)過程。（）具有至高無上的重要性，以有效的分析試驗(yàn)的數(shù)據(jù)是必須界定清楚的和前瞻性的主要成效參數(shù)（S）和該評估度標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)用。這些原則應(yīng)遵循的日后研究分析，除非有特殊情況的支配偏差。這種情況下，科學(xué)是站不住腳的，為清楚地解釋該保密協(xié)議。藥物發(fā)展成耳鼻喉科使用抗菌藥不該實(shí)踐在很少的抗菌藥物試驗(yàn)設(shè)計(jì)，很少的操作或很少的監(jiān)查研究。（IX）國外資料的有關(guān)問題聯(lián)邦管理法規(guī)21條312.120和314.106部

41、分為美國上市銷售的外源數(shù)據(jù)接受性進(jìn)行了管理規(guī)定，作為上市銷售藥品唯一的依據(jù)或是新藥應(yīng)用和新藥申請非關(guān)鍵性依據(jù)。如果相關(guān)臨床試驗(yàn)和有效的統(tǒng)計(jì)方法能夠證明藥品的有效和安全性，那么不論在銷售的授權(quán)，臨床試驗(yàn)（包括多中心試驗(yàn)），那么這些數(shù)據(jù)都是有效可接受的。申請者應(yīng)該意識到外來的傳染性疾病數(shù)據(jù)和美國人之間的特殊關(guān)系，因?yàn)槲覀冎朗澜绺鞯赜胁煌奈⑸锔腥痉绞胶透鞣N病因理論。申請者應(yīng)該提交外地的臨床試驗(yàn)和體外試驗(yàn)數(shù)據(jù)，作為新藥申請的重要部分。申請人有義務(wù)說明那些關(guān)鍵性數(shù)據(jù)與美國人臨床上或是微生物學(xué)上的相關(guān)性，以便于新藥的上市。抗感染藥物部門不會簡單的假設(shè)有無關(guān)聯(lián)，他們首先會達(dá)成一個(gè)一致的決定，認(rèn)為這些國

42、外的研究對于美國新藥應(yīng)用是非常的重要的，鼓勵(lì)申請人與這個(gè)部門進(jìn)行討論，證實(shí)國外的試驗(yàn)數(shù)據(jù)與美國人之間的關(guān)聯(lián)。同樣申請人應(yīng)該意識到FDA會對原數(shù)據(jù)的有效性進(jìn)行檢查，這個(gè)要求在美國以及其他國家的新藥申請中都是適用的?？垢腥舅幬锊块T認(rèn)識到這個(gè)要求在某些情況下會出現(xiàn)一定的問題。但是在更廣泛可接受的好臨床試驗(yàn)情況下，問題有希望會出現(xiàn)的更少。（X）兒科要求事項(xiàng)由于兒童是傳染性疾病的多發(fā)人群，有關(guān)部門認(rèn)為應(yīng)該在藥品標(biāo)簽上提供抗生素應(yīng)用的科學(xué)數(shù)據(jù)。這樣做的好處是，就不會被申請人和相關(guān)部門簡單的認(rèn)為兒童就是“小成人”。兒童感染性疾病與成人感染性疾病相比有很多的不同之處，這些區(qū)別決定了抗生素在兒科感染性疾病應(yīng)用中

43、的有效以及安全性。這些區(qū)別包括：（1）兒童特殊的成長和發(fā)育特征；（2）兒童在不同時(shí)期對特殊藥物有不同的藥物吸收、分布和消除特征，包括不完善的解毒和消除機(jī)制和血腦屏障引起的藥物分布障礙；（3）有些疾病是兒童特別易感的和兒童專有的；（4）兒童在不同的階段會經(jīng)歷相同的疾病，就像成人一樣。假如兒童疾病的病因?qū)W和微生物學(xué)與成人是相同的，相關(guān)部門和公共衛(wèi)生政策就不會重新確證藥物在兒童身上的有效性。在這樣的情況下，就有必要對兒童確立一個(gè)正確的劑量，建立與成人劑量之間的關(guān)系，在這個(gè)過程中應(yīng)充分考慮兒科用藥的安全性。盡管相關(guān)部門和公共衛(wèi)生政策沒有把兒童作為“二級市民”，但是在兒科臨床試驗(yàn)確證藥物的有效和安全性時(shí)

44、并沒有像成人臨床試驗(yàn)?zāi)敲磭?yán)格。在這樣的情況下，相同的科學(xué)標(biāo)準(zhǔn)適用于成人，也有可能適用于兒童用藥品的有效性和安全行臨床試驗(yàn)。藥品標(biāo)簽中適應(yīng)癥和用法用量，以及兒童用量部分應(yīng)從臨床試驗(yàn)中得到詳細(xì)的數(shù)據(jù)，就想前三個(gè)段落中概括的一樣。不應(yīng)該助長可疑數(shù)據(jù)的可信性。（XI）安全資料庫的有關(guān)問題治療多種感染的抗生素研制應(yīng)該有可接受的臨床安全性數(shù)據(jù)，除非有特別的安全性考察。但是也要服從最低的核心的臨床安全性標(biāo)準(zhǔn)。這樣的話，假如申請人研制一種治療一種或是兩種傳染性疾病的藥物就會被鼓勵(lì)為相關(guān)部門提供充分的臨床安全性數(shù)據(jù)。（XII）藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)有關(guān)問題在接下來的XIII項(xiàng)中有許多關(guān)于特異性感染建議，應(yīng)提供充分的微生

45、物學(xué)數(shù)據(jù)和特殊人群藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)，以支持臨床藥物的有效性。這類的研究不僅限于，在給藥方案下，對組織分布的研究，還包括藥物到達(dá)感染部位的濃度應(yīng)當(dāng)保持足量和一定的時(shí)間，或者是大于MIC90。這樣的建議并沒有暗示，相關(guān)部門肯定所有這樣的試驗(yàn)方法理論在所有的感染部位都適用或者是這樣的數(shù)據(jù)就能夠證實(shí)臨床有效性。只是說明這些數(shù)據(jù)能夠簡單的為適當(dāng)?shù)暮涂煽氐目股嘏R床試驗(yàn)數(shù)據(jù)提供支持。藥品評價(jià)與研究中心28-41（）有關(guān)特異性感染的問題前言：下面列出常規(guī)傳染病中的24種，是申請者期望研究的抗微生物藥的說明書的適應(yīng)癥部分的常規(guī)傳染病。用于批準(zhǔn)治療特異性感染的抗微生物藥的科學(xué)資料的指導(dǎo)原則不能預(yù)期地處理很多復(fù)雜的

46、特異性臨床試驗(yàn)或者很多的特異性產(chǎn)品發(fā)展的復(fù)雜性。我們尊重任何科學(xué)有效的試驗(yàn)設(shè)計(jì)。顯然，特殊的事件（例如，特別的發(fā)展戰(zhàn)略以及新疾病的出現(xiàn)）將導(dǎo)致修改及補(bǔ)充這25種有關(guān)時(shí)間的特殊分類。一個(gè)申請者可以自愿地選擇為了任何一個(gè)或者全部的某類感染病或者為了其他的特殊感染病而研發(fā)抗微生物藥。本資料不是為了限制研發(fā)，相反是為了促進(jìn)研發(fā)。本機(jī)構(gòu)原意和申請者探討藥物研發(fā)過程中及之前的發(fā)展計(jì)劃（試驗(yàn)設(shè)計(jì)，預(yù)計(jì)適應(yīng)癥，特殊適應(yīng)癥，分析方法，有效性，評價(jià)性，評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)）。建議研究者遵守下面的規(guī)定。假設(shè)一個(gè)申請者研究一個(gè)藥為了至少兩個(gè)感染病，那么他應(yīng)該針對某一個(gè)感染病設(shè)計(jì)該藥物治療作用的兩個(gè)恰當(dāng)對照試驗(yàn)并且某一個(gè)感染病應(yīng)該

47、在不同的區(qū)域普遍存在的，盡管本文件中后面也個(gè)別的感染病建議。同樣，用于治療傳染病的給藥持續(xù)時(shí)間應(yīng)低于普遍的標(biāo)準(zhǔn)，因?yàn)閭魅静?yīng)包括兩個(gè)具有統(tǒng)計(jì)意義的恰當(dāng)?shù)膶φ赵囼?yàn)，盡管本文件中后面也有個(gè)別的感染病建議。特殊性感染：（請看第8部分關(guān)于這些試驗(yàn)的研究指導(dǎo)問題，特別是有關(guān)特定給藥病人百分率）。簡單性的泌尿道感染（膀胱炎）（方案一）建立一個(gè)優(yōu)于或等效于認(rèn)可的產(chǎn)品，在統(tǒng)計(jì)學(xué)上恰當(dāng)?shù)亩嘀行牡膶φ赵囼?yàn)。在此傳染病的研究中，患者可以從臨床及微生物學(xué)的兩個(gè)角度評價(jià)。雖然，普遍來說，本研究的主要藥效學(xué)參數(shù)應(yīng)該是治療結(jié)束后5到9天的微生物的數(shù)量，但是研究也應(yīng)建立患者臨床治愈率與細(xì)菌根除之間的大體關(guān)系。藥物適應(yīng)癥和使用

48、說明書中所列出的病原菌應(yīng)與本文件的第三部分一致。（方案二）如果對于復(fù)雜的泌尿道感染，治療的劑量和持續(xù)時(shí)間是相同的，并且對于相似的微生物藥效是確定的，那么只有一個(gè)在統(tǒng)計(jì)學(xué)上恰當(dāng)并可控制的試驗(yàn)，（可評價(jià)的患者來自兩個(gè)中心，其中任何一個(gè)中心的患者數(shù)均低于55，）就可以確定其對簡單泌尿道感染的藥效。任何在復(fù)雜泌尿道感染病標(biāo)簽上列出的病原體必須與簡單的泌尿道感染病標(biāo)簽上所列出的病原菌相一致。此建議不是說復(fù)雜及簡單泌尿道感染病的相似的給藥方案是有計(jì)劃的。申請者應(yīng)該確立每個(gè)適應(yīng)癥的最大有效量及最小毒性劑量。（兩個(gè)方案）在簡單泌尿道感染中需要恰當(dāng)?shù)奈⑸飻?shù)據(jù)及明確的藥動及藥代的參數(shù)以支持臨床結(jié)果。此研究還應(yīng)包

49、括（但不限制），根據(jù)新藥應(yīng)用關(guān)于給藥方法的要求，組織分布研究表明，被檢藥物在尿中的分布在合適的時(shí)間內(nèi)應(yīng)足夠并維持在一定水平以達(dá)到或超過該病原體MIC90（能抑制90菌株的最小抑菌濃度）。如果一個(gè)申請者原意做更多的這個(gè)特殊傳染病的恰當(dāng)?shù)膶φ赵囼?yàn)，通常來說，此適應(yīng)癥相關(guān)的藥動和藥效試驗(yàn)是不需要的，盡管是有用的。復(fù)雜性泌尿道感染及腎炎建議：統(tǒng)計(jì)學(xué)上恰當(dāng)?shù)膶φ赵囼?yàn)表明等于或優(yōu)于以上市的藥品，并且一項(xiàng)公開試驗(yàn)表明，統(tǒng)計(jì)學(xué)上等效于以上市新藥在第一個(gè)復(fù)雜性泌尿道感染試驗(yàn)中的成功率，或者有效率與有關(guān)部門要求相當(dāng)。第二個(gè)試驗(yàn)申請者應(yīng)該指明，患者的人口統(tǒng)計(jì)，疾病的嚴(yán)重性，排除選擇標(biāo)準(zhǔn)，評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，主要藥效參數(shù)，在本

50、質(zhì)上與第一個(gè)恰當(dāng)可控的試驗(yàn)是相同的。第二次試驗(yàn)的研究者應(yīng)排除第一次試驗(yàn)的研究者。并且試驗(yàn)場所應(yīng)代表不通的地區(qū)。為了研究此傳染病，患者必須在臨床及微生物學(xué)方面都是可評價(jià)的。盡管主要藥效參數(shù)應(yīng)該是微生物學(xué)結(jié)果，但是也應(yīng)建立患者臨床治愈率與病原菌消除率之間的關(guān)系。新藥適用證部分的病原體應(yīng)根據(jù)本試驗(yàn)的第三部分來定。該部門認(rèn)為腎盂腎炎可能是復(fù)雜的也可能是不復(fù)雜的臨床疾病。該部門建議考察復(fù)雜性泌尿道感染的給藥方法，因?yàn)槌Ｒ?guī)上腎盂腎炎與復(fù)雜性泌尿道感染是相示的。如果沒有充足的腎盂腎炎患者數(shù)目用該藥成功治療（至少30例患者），那么說明書所列出的適應(yīng)癥就不應(yīng)該包括腎盂腎炎。(3)簡單性皮膚及淺表性皮膚感染要求：

51、一個(gè)在統(tǒng)計(jì)學(xué)上恰當(dāng)并可控的多中心試驗(yàn)表明等效或優(yōu)于已上市的藥品。要求，帶有簡單的膿腫，膿皰病損害，癤，蜂窩組織炎可評價(jià)的患者的數(shù)目不應(yīng)少于20，這樣才可以普遍使用。新藥應(yīng)用的關(guān)鍵是，只有一種或兩種簡單性皮膚及淺表性皮膚感染被研究，應(yīng)該建立一份表單記錄這一種或兩種傳染病。試驗(yàn)方案習(xí)慣于研究治療傳染病藥物應(yīng)該有清晰的內(nèi)容物，排除，評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，并且，疾病主要藥效參數(shù)的確定必須是臨床結(jié)果。但是至少臨床可評價(jià)患者的50也應(yīng)該是微生物學(xué)上可評價(jià)的，這樣充足的特殊病原體評價(jià)數(shù)目才可以有效地評價(jià)特殊病原體的大致藥效。請注意四個(gè)警告：（1）一個(gè)短暫的或者固定的皮膚菌叢的簡單生長培養(yǎng)不應(yīng)該構(gòu)成一個(gè)微生物學(xué)的可評價(jià)的

52、患者。產(chǎn)品適應(yīng)癥上的病原菌必須是資料中已知的，并且是期望治療的皮膚傳染病的病原菌。另外，微生物學(xué)的培養(yǎng)取樣應(yīng)該是一個(gè)固定的方法，那就是根據(jù)數(shù)據(jù)應(yīng)該永遠(yuǎn)得出一個(gè)相同的結(jié)論。（2）本試驗(yàn)中大多數(shù)的微生物學(xué)的不可評價(jià)的患者必須是診斷為低病原體復(fù)發(fā)的患者。當(dāng)有預(yù)期的嚴(yán)格的界限的細(xì)菌感染時(shí)，會支持這一案例。（3）根據(jù)治療的外科手術(shù)的存在與否，感染病中治療結(jié)果分析應(yīng)該是分階段的。在某一種情況下外科治療是輔助的，因?yàn)檠芯克幬餂]有成功地治療簡單皮膚感染，那么認(rèn)為該患者是失敗的治療。（4）數(shù)據(jù)的分析必須是成功的結(jié)果確定的，（獨(dú)立的95的可信區(qū)間）為了全部的臨床評估，及臨床及微生物學(xué)病人的分型。同樣的，從臨床及微

53、生物學(xué)評估患者的角度，分析應(yīng)該建立臨床治愈率與細(xì)菌消除率之間的關(guān)系。必須有大量的微生物學(xué)資料及明確的人體藥動、藥效資料以支持該疾病的臨床結(jié)果。這份資料可以包括，但并不局限于，組織分布研究，根據(jù)新藥申請的給藥方案，在某一時(shí)間段內(nèi)，該藥在皮膚及淺表性皮膚組織的藥量分布足夠達(dá)到并維持皮膚及淺表性皮膚組織中大于或等于相關(guān)病原菌期望的MIC90。如果一個(gè)申請者原意做更多的這個(gè)適應(yīng)癥的恰當(dāng)?shù)目煽卦囼?yàn)（例如建立一個(gè)關(guān)于產(chǎn)品的充足的數(shù)據(jù)庫），通常來說，此適應(yīng)癥相關(guān)的藥動和藥效試驗(yàn)是不需要的。（4）復(fù)雜的皮膚及軟組織感染恰當(dāng)并可控的多中心試驗(yàn)表明等效或優(yōu)于已上市的藥物，或者等效或優(yōu)于公認(rèn)的治療此類傳染病的試驗(yàn)方

54、法。本部分是指潰瘍，燒傷，大的膿腫，其他的去外科手術(shù)合并抗微生物藥治療的皮膚組織感染，深度的軟組織感染。此類傳染病的患者數(shù)目應(yīng)當(dāng)符合要求。新藥應(yīng)用的關(guān)鍵是，只有一種或兩種簡單性皮膚及淺表性皮膚感染被研究，應(yīng)該建立一份表單記錄這一種或兩種傳染病。試驗(yàn)方案習(xí)慣于研究治療傳染病藥物應(yīng)該有清晰的內(nèi)容物，排除，評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，并且，疾病主要藥效參數(shù)的確定必須是臨床結(jié)果。但是至少臨床可評價(jià)患者的70也應(yīng)該是微生物學(xué)上可評價(jià)的，這樣充足的特殊病原體評價(jià)數(shù)目才可以有效地評價(jià)特殊病原體的大致藥效。根據(jù)是否有外科手術(shù)，感染病治療結(jié)果的分析是不同的。在某種情況下，外科治療是作為附屬治療，優(yōu)于此藥品不能成功治療感染，此患者

55、將作為失敗的案例。數(shù)據(jù)的分析必須是成功的結(jié)果確定的，（獨(dú)立的95的可信區(qū)間）為了全部的臨床評估，及臨床及微生物學(xué)病人的分型。同樣的，從臨床及微生物學(xué)評估患者的角度，分析應(yīng)該建立臨床治愈率與細(xì)菌消除率之間的關(guān)系。藥物適應(yīng)癥中的病原菌應(yīng)與本文件的第三部分一致。充足的微生物學(xué)資料及明確的人體藥動、藥效資料以支持該疾病的臨床結(jié)果，這是必須的。這份資料可以包括，但不是限制于，組織分布研究表明，根據(jù)新藥申請的給藥方案，在某一時(shí)間段內(nèi)，該藥在皮膚及淺表性皮膚組織的藥量分布足夠達(dá)到并維持皮膚及淺表性皮膚組織中大于或等于相關(guān)病原菌期望的MIC90。如果一個(gè)申請者原意做更多的這個(gè)適應(yīng)癥的恰當(dāng)?shù)目煽卦囼?yàn)（例如建立一

56、個(gè)關(guān)于產(chǎn)品的充足的數(shù)據(jù)庫），通常來說，此適應(yīng)癥相關(guān)的藥動和藥效試驗(yàn)是不需要的。（5）社區(qū)獲得性肺炎恰當(dāng)并可控的多中心試驗(yàn)表明等效或優(yōu)于已上市的藥物，并且等效或優(yōu)于公開的試驗(yàn)。以美國產(chǎn)品批準(zhǔn)為目的，恰當(dāng)可控的試驗(yàn)應(yīng)該更好的在美國完成。在本試驗(yàn)中，主要藥效點(diǎn)應(yīng)該是臨床與放射線指標(biāo)，然而也應(yīng)該評價(jià)每個(gè)患者的微生物學(xué)指標(biāo)（培養(yǎng)及革蘭氏染色）。不需要從所有評價(jià)患者痰液中分離病原菌培養(yǎng)，但是，試驗(yàn)設(shè)計(jì)中應(yīng)包括嚴(yán)格的病例分界：特殊的痰液檢查法及反射線檢查物（特殊的后天免疫性肺炎）?；颊邞?yīng)分為兩組單獨(dú)分析。臨床評價(jià)的患者（不管微生物學(xué)評價(jià)與否），（2）臨床及微生物學(xué)均評價(jià)。數(shù)據(jù)的分析應(yīng)當(dāng)從患者的臨床評價(jià)及微生

57、物評價(jià)方面，確認(rèn)較好的治愈率（95的可信區(qū)間）。同樣地，分析應(yīng)該從從患者的臨床評價(jià)及微生物評價(jià)方面建立臨床治愈率與細(xì)菌消除率之間的關(guān)系。第二個(gè)研究：在一個(gè)開放的試驗(yàn)中，至少有兩組研究者，分別來自不同的地方（各自不少于50），共同研究80名可評價(jià)患者。在本試驗(yàn)中應(yīng)當(dāng)確認(rèn)每個(gè)患者的肺炎微生物病原菌。申請者應(yīng)該證實(shí)，在患者人口統(tǒng)計(jì)，疾病嚴(yán)重性，入選標(biāo)準(zhǔn)，評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，藥效參數(shù)方面，第一個(gè)試驗(yàn)與第二個(gè)試驗(yàn)沒有實(shí)質(zhì)上的不同。第二次試驗(yàn)的研究者應(yīng)與第一次試驗(yàn)的研究者完全不同，并且試驗(yàn)場所應(yīng)當(dāng)代表不同的地理區(qū)域。試驗(yàn)結(jié)果應(yīng)當(dāng)與對照試驗(yàn)的結(jié)果一致，并與該藥品治療傳染病的結(jié)果一致。此藥物說明書中適應(yīng)癥的病原菌應(yīng)與本

58、文件的第三部分一致。評價(jià)非典型微生物引起的后天免疫性肺炎，或者在不同群體，對于特異的微生物期望不同的易感模式，對于這兩個(gè)試驗(yàn)，選擇不同的比較部門和（或）不同的患者群體，確定治療傳染病的療效時(shí)應(yīng)確證其相互關(guān)系。在這種情況下，應(yīng)執(zhí)行兩個(gè)研究，應(yīng)從可評價(jià)患者的臨床方面和可評價(jià)患者的臨床和微生物方面來調(diào)查研究取得結(jié)果（病原體的確認(rèn)通過認(rèn)證的實(shí)驗(yàn)室檢測方法）。數(shù)據(jù)的分析應(yīng)當(dāng)證實(shí)成功的治療率來自于所有的臨床可評價(jià)患者及臨床和微生物學(xué)均可評價(jià)的患者。（6）醫(yī)院性肺炎一個(gè)良好的對照試驗(yàn)證實(shí)，藥效等同（達(dá)到95的可信區(qū)間標(biāo)準(zhǔn)）或大致等同于上市的藥，與預(yù)期的治療方案一致?！按笾碌韧敝?指的不是95的置信區(qū)間，而

59、是指可評價(jià)的患者在試驗(yàn)的兩種方案中完全成功的臨床結(jié)果的差異。每個(gè)方案中至少有80例患者參與。在此傳染病的研究中，患者應(yīng)當(dāng)在臨床，放射線，微生物學(xué)三方面均可評價(jià)。試驗(yàn)設(shè)計(jì)中應(yīng)包括特殊痰液顯微鏡檢測，放射線檢測等精密的病例限定。此藥物說明書中適應(yīng)癥的病原菌應(yīng)與本文件的第三部分一致。（7）慢性支氣管炎的急性細(xì)菌性惡化要求兩個(gè)試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)上恰當(dāng)并良好的對照試驗(yàn)表明等效或優(yōu)于以上市的藥品。在本試驗(yàn)中，患者應(yīng)當(dāng)在臨床及微生物學(xué)均可評價(jià)（任何假定的病原體）?？稍u價(jià)患者的資料分析應(yīng)確定臨床改進(jìn)與細(xì)菌消除之間的關(guān)系。在第二個(gè)試驗(yàn)中，臨床療效應(yīng)通常作為主要藥效，應(yīng)該對每個(gè)患者進(jìn)行微生物學(xué)的研究，但是在患者評價(jià)中，分

60、離病原菌或?qū)γ總€(gè)試驗(yàn)藥物的敏感性測定是不需要的。為了在美國進(jìn)行產(chǎn)品申請，本試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)在美國較好地完成。本試驗(yàn)中的患者應(yīng)分為獨(dú)立的兩組（1）臨床評價(jià)（2）臨床及微生物均評價(jià)。此試驗(yàn)應(yīng)執(zhí)行嚴(yán)密的錄入標(biāo)準(zhǔn)及評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)以確定細(xì)菌是否與疾病惡化有關(guān)。數(shù)據(jù)的分析應(yīng)當(dāng)確保成功的結(jié)果是從患者臨床評價(jià)及患者臨床與微生物評價(jià)兩方面得到的。同樣，從臨床和微生物方面，可評價(jià)患者的資料分析應(yīng)確定臨床改進(jìn)與細(xì)菌消除之間的關(guān)系。只有流感桿菌，粘膜炎莫拉菌，肺炎鏈球菌，（臨床試驗(yàn)中來自于這三個(gè)微生物的可接受的臨床和微生物反映）不久將被列入此類感染研究藥物的治療中。當(dāng)證據(jù)增多表明其他的病原菌是此類疾病的致病菌時(shí)，將考慮將其添加到說