內(nèi)科學(xué)：7.-風(fēng)濕性疾病總論課件(135頁P(yáng)PT)

1、風(fēng)濕性疾病總論第1頁，共135頁。大綱【掌握】1風(fēng)濕性疾病的概念。2結(jié)締組織病的共同特點(diǎn)及所涵蓋的疾病。3結(jié)締組織病的治療原則?！净菊莆铡?關(guān)節(jié)的物理檢查法。2自身抗體的檢測及臨床意義。 【了解】 1. 風(fēng)濕性疾病的分類。2. 風(fēng)濕性疾病的發(fā)病機(jī)制。3. 風(fēng)濕性疾病的主要治療藥物?！就卣埂匡L(fēng)濕性疾病診斷及治療新進(jìn)展。 第2頁，共135頁。風(fēng)濕病的概念風(fēng)濕病的診斷 風(fēng)濕病的治療風(fēng)濕病的發(fā)展及未來第3頁，共135頁。風(fēng)濕性疾病概念指一組以內(nèi)科治療為主的肌肉骨骼系統(tǒng)疾病。它包括彌漫性結(jié)締組織病及各種病因引起的關(guān)節(jié)和關(guān)節(jié)周圍軟組織，包括肌肉、韌帶、滑囊、筋膜等結(jié)構(gòu)的一大組疾病。 主要癥狀：疼痛、腫脹

2、（紅腫）、壓痛和功能障礙第4頁，共135頁。風(fēng)濕關(guān)節(jié)、關(guān)節(jié)周圍軟組織、肌肉、骨出現(xiàn)的慢性疼痛，這種癥狀除出現(xiàn)在各種風(fēng)濕病外，也可能見于其他系統(tǒng)疾病如腫瘤、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、遺傳病或一些尚不明原因的情況。廣義:凡引起骨關(guān)節(jié)，肌肉疼痛的疾病皆可歸屬為風(fēng)濕病。有100多種疾病，包括了感染性、免疫性、代謝性、內(nèi)分泌性、遺傳性、退行性、腫瘤性、地方性、中毒性等多種原因引起的疾病。狹義:僅限于內(nèi)科與免疫相關(guān)范疇的幾十種疾病。其中有些病還是跨學(xué)科的，如痛風(fēng)，骨性關(guān)節(jié)病，感染性關(guān)節(jié)炎等。 第5頁，共135頁。風(fēng)濕病的歷史Rheuma - flowing 古希臘，“體液論”Gutta(滴）- gol

3、lt 13-18世紀(jì)，惡性體液滴入衰弱關(guān)節(jié)Willian Heberden 1802年，各種酸痛和疼痛的通稱David Dundas 1808年，急性風(fēng)濕熱的心力衰竭AJ Landre - Beavais 1800年，提出痛風(fēng)的亞型-RABC Brodie 1819年，RA是滑膜炎和關(guān)節(jié)軟骨破壞 Cazenave 1851年，盤狀紅斑狼瘡Strempell-Marie 1898年，AS是RA的中軸型 Garrod 1907年，OA不同于RAHargraves 1948年，LE細(xì)胞Schlosstein 1973年，HLA-B27與AS第6頁，共135頁。風(fēng)濕病的歷史百姓心目中的風(fēng)濕病自然界“風(fēng)

4、”、“濕”祖國醫(yī)學(xué)的風(fēng)濕概念“痹證” Rheumatism-風(fēng)濕病 高似蘭（P.B.Cousland,18601930），高氏醫(yī)學(xué)辭匯（1908年） 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的風(fēng)濕病風(fēng)濕性疾?。≧heumatic Diseases）第7頁，共135頁。疾病概念的更新變動中心型類風(fēng)濕 - 強(qiáng)直性脊柱炎纖維織炎 - 纖維肌痛綜合征過去沒有的，七十年代才發(fā)現(xiàn)的萊姆病變應(yīng)性亞敗 - 成人Still病第8頁，共135頁。常見風(fēng)濕病的流行病學(xué)疾病性別（男：女）好發(fā)年齡（歲）發(fā)病率（中國）SLE1:59154070.41/10萬SS1:940603377/10MCTD1:42040?SSc1:343050?RA1:2340

5、502260/10PM/DM1:241015,45600.050.84/10萬BD1:1.3253514/10萬RP1:14060?OA1:150ARF1:15150.450.83%EF2:12040AS25:115300.3%Gout11:140500.130.37%第9頁，共135頁。骨科呼吸血液腎內(nèi)心內(nèi)風(fēng)濕病免疫學(xué) 皮膚內(nèi)分泌風(fēng)濕病與其它學(xué)科的關(guān)系第10頁，共135頁。 風(fēng)濕病的分類(1)（ACR, 1983）分 類 疾 病. 彌漫性風(fēng)濕病 SLE、RA、PSS、SS、PM、 DM、 MCTD、JRA、系統(tǒng) 性血管炎、彌漫性筋膜炎等 . 伴脊柱炎的關(guān)節(jié)炎 AS、RS、PSA等. 骨關(guān)節(jié)炎

6、 原發(fā)性、繼發(fā)性. 感染相關(guān)的風(fēng)濕病 病毒性關(guān)節(jié)炎、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎V. 代謝及內(nèi)分泌 痛風(fēng)、假痛風(fēng)、淀粉樣變、 相關(guān)風(fēng)濕病 Whipples 病第11頁，共135頁。. 腫瘤性 滑膜肉瘤、滑膜瘤、轉(zhuǎn)移瘤 . 神經(jīng)血管性 雷諾病、紅斑肢痛癥、交感神經(jīng)營養(yǎng)不良. 骨及軟骨性疾病 骨質(zhì)疏松、骨軟化、致密性骨炎、缺血性骨壞死. 關(guān)節(jié)外疾病 滑囊炎、筋膜炎、附著點(diǎn)炎、肌腱炎、纖維織炎. 其它有關(guān)節(jié)表現(xiàn) 復(fù)發(fā)性風(fēng)濕病、絨毛結(jié)節(jié)性 的疾病 滑膜炎 風(fēng)濕病的分類(2)（ACR, 1983） 分 類 疾 病第12頁，共135頁。其他FS，OP脊柱關(guān)節(jié)病AS，Reiters，PA，IBD彌漫性結(jié)締組織病SLE,RA

7、,SSc,Pss,PM/DM,MCTD,血管炎晶體性痛風(fēng),假性痛風(fēng)感染相關(guān)風(fēng)濕熱,反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎退性性變OA風(fēng)濕病性疾病的范疇和分類第13頁，共135頁。風(fēng)濕病的病因感染：病毒、細(xì)菌、衣原體等環(huán)境：潮濕、寒冷、紫外線等內(nèi)分泌：雌孕激素失調(diào)免疫紊亂：T、B細(xì)胞亞類異常遺傳：HLA-DRb1、 HLA-DRb2、DR3、 TCR-Vb 3、14、17第14頁，共135頁。 風(fēng)濕病易感基因疾病HLA基因 頻率 (%) 患者 對照相對危險(xiǎn)度強(qiáng)直性脊柱炎賴特綜合征腸病性關(guān)節(jié)炎類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎系統(tǒng)性紅斑狼瘡白塞病 B27B27B27DR4/DR1DR2DR3B51907050704550888302025904

8、01063.53第15頁，共135頁。發(fā)病機(jī)制第16頁，共135頁。腺上皮細(xì)胞內(nèi)分泌應(yīng)激發(fā)病機(jī)制外吐小體DCDC抗原釋放TTTTTTTTT抗原遞呈BBBBBB腺上皮細(xì)胞持續(xù)病毒基因復(fù)制CD40細(xì)胞凋亡FasFasLB7TB細(xì)胞因子/趨化因子ICAM.1細(xì)胞因子受體腺上皮細(xì)胞La/SSBLa/SSBMHC-IIMHC-II第17頁，共135頁。風(fēng)濕病的病理改變OA -關(guān)節(jié)軟骨變性SSc -皮下纖維組織增生RA -滑膜炎AS -附著點(diǎn)炎SS -外分泌腺炎SLE -小血管炎第18頁，共135頁。風(fēng)濕性疾病的臨床特點(diǎn)與感染關(guān)聯(lián) (直接、間接)與遺傳關(guān)聯(lián) 病程 (D)異質(zhì)性疾病 (診斷治療不能千篇一律)

9、侵犯多器官、多系統(tǒng)(多學(xué)科配合) Discomfort DisabilityDollar lostDeathDrug reaction第19頁，共135頁。風(fēng)濕病的特征性表現(xiàn)1、皮疹 2、粘膜潰瘍3、皮下結(jié)節(jié) 4、臘腸指5、皮膚硬化 6、多漿膜炎7、關(guān)節(jié)炎/痛 8、晨僵第20頁，共135頁。狼瘡特異性皮疹顴部紅斑急性皮膚型狼瘡第21頁，共135頁。皮膚表現(xiàn)第22頁，共135頁。狼瘡特異性皮疹血管炎雷諾現(xiàn)象第23頁，共135頁。紫癜樣皮疹第24頁，共135頁。結(jié)節(jié)紅斑第25頁，共135頁。向陽性皮疹第26頁，共135頁。第27頁，共135頁。甲周病變技工手第28頁，共135頁。面具臉肺纖維化第2

10、9頁，共135頁。第30頁，共135頁。血管病變血管炎第31頁，共135頁。自身免疫性風(fēng)濕病的共同特點(diǎn)1.高滴度自身抗體和/或自身免疫性淋巴細(xì)胞2.血管炎和慢性炎癥為基礎(chǔ)病理改變3.多系統(tǒng)和多器官損害4.病因不明、反復(fù)發(fā)作、遷延不愈、異質(zhì)性5.遺傳傾向、女性多見、發(fā)病率隨年齡增加6.免疫抑制劑治療有效第32頁，共135頁。第33頁，共135頁。風(fēng)濕病的概念風(fēng)濕病的診斷 臨床資料 輔助檢查 診斷標(biāo)準(zhǔn)風(fēng)濕病的治療風(fēng)濕病的發(fā)展及未來第34頁，共135頁。風(fēng)濕病的診斷風(fēng)濕性疾病是一類臨床表現(xiàn)紛繁復(fù)雜的、涉及多個系統(tǒng)和臟器的疾病，往往缺乏特異性的疾病診斷標(biāo)志物或檢測手段的“金標(biāo)準(zhǔn)”。臨床診斷這類疾病依賴

11、于風(fēng)濕性疾病的各種分類標(biāo)準(zhǔn)，而最初設(shè)立風(fēng)濕性疾病分類標(biāo)準(zhǔn)的目的是基于臨床或流行病學(xué)研究的背景，為將罹患這類疾病的的一群病人從正常人群和具有相似臨床表現(xiàn)的其它疾病的病人中區(qū)分出來所設(shè)立。多數(shù)分類標(biāo)準(zhǔn)建立的主要目的其實(shí)并不是為了疾病的診斷，絕大多數(shù)的標(biāo)準(zhǔn)在臨床實(shí)踐中作為風(fēng)濕病的診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未接受驗(yàn)證和評價。分類標(biāo)準(zhǔn)雖然能給臨床診斷提供一定幫助，但畢竟并非診斷標(biāo)準(zhǔn)，具有其臨床局限性 。第35頁，共135頁。風(fēng)濕病的診斷側(cè)重臨床、輔以實(shí)驗(yàn)室檢查主要依據(jù)： 病史、 臨床表現(xiàn)、輔助檢查、醫(yī)生的知識水平、醫(yī)生的臨床經(jīng)驗(yàn)鑒別診斷：彌漫性結(jié)締組織病、未分化結(jié)締組織病、關(guān)節(jié)炎、血管炎等第36頁，共135頁。病史采集

12、1.一般癥狀：發(fā)熱、乏力、消瘦2.關(guān)節(jié)、肌肉；皮疹；3.家族史4.伴發(fā)疾病第37頁，共135頁。 關(guān)節(jié)檢查法1 . 一般關(guān)節(jié)檢查法 : 檢查時應(yīng)注意將患側(cè)與健側(cè)對比 ,或者將病變關(guān)節(jié)與檢查者的健康關(guān)節(jié)進(jìn)行對比 。包括： 紅熱及腫脹 : 可以通過肉眼或者觸診來確定 ,腫脹可由于軟組織水腫 、 滑膜增生 、 關(guān)節(jié)腔積液或者骨性膨隆所致 。 觸痛 : 為檢查者用手指直接按壓患者的關(guān)節(jié)局部所引起的疼痛反應(yīng) ,當(dāng)詢問患者時才告知的疼痛判為輕度疼痛 ;患者主動告知的疼痛判為中度疼痛 ; 當(dāng)患者做出下意識的回縮動作時則判為重度疼痛 。 畸形 :指關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)發(fā)生紊亂 ,可由于關(guān)節(jié)軟骨或軟骨下骨破壞 、 骨膨大

13、、 韌帶破壞 、 組織攣縮或半脫位所致 。 關(guān)節(jié)活動度 : 指關(guān)節(jié)應(yīng)有的主動和被動活動范圍 , 當(dāng)關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)受到破壞時則出現(xiàn)關(guān)節(jié)活動范圍減少甚至消失 。第38頁，共135頁。第39頁，共135頁。第40頁，共135頁。第41頁，共135頁。腕管綜合征（Carpal Tunnel Syndrome）第42頁，共135頁。第43頁，共135頁。 關(guān)節(jié)檢查法2 . 特殊關(guān)節(jié)檢查法 :( 1 )脊柱 : 脊柱應(yīng)作為一個整體來檢查 。患者直立位 ,依次觀察正常的頸椎前凸 、 胸椎后凸和腰椎前凸 , 頸椎正?？汕s 45 , 伸展 50 60 , 旋轉(zhuǎn) 60 80 、 左右側(cè)屈 40 。 枕墻距 : 正常

14、應(yīng)為零 。 胸廓活動度 : 不小于 2.5 c m , 指地距 ；Schober試驗(yàn) :反映腰椎前屈功能 。 “4” 字試驗(yàn) : 陽性提示屈側(cè)骶髂關(guān)節(jié)病變 。( 2 )外周關(guān)節(jié) : 腕和手關(guān)節(jié) :正常腕關(guān)節(jié)可屈曲 90 和伸展 70 。 OA：遠(yuǎn)端指間關(guān)節(jié)的 Heberden結(jié)節(jié)和近端指間關(guān)節(jié)的 Bouchard 結(jié)節(jié)為手關(guān)節(jié)炎的特征 。RA常累及腕 、掌指和近端指間關(guān)節(jié) 。肘關(guān)節(jié) : 正常肘關(guān)節(jié)能伸展至水平面和屈曲至 150160 ,前臂還有一定的旋前和旋后動作 。 關(guān)節(jié)腔積液可致肘關(guān)節(jié)外形飽滿 ,伸展受限可能是滑膜炎的早期征象 。 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的皮下結(jié)節(jié)和痛風(fēng)石常見于肘部伸側(cè) 。 肩關(guān)節(jié)

15、:肩關(guān)節(jié)是人體最大和最活動的關(guān)節(jié)之一 。第44頁，共135頁。第45頁，共135頁。關(guān)節(jié)檢查法 膝關(guān)節(jié) : 正常膝關(guān)節(jié)能伸至水平位和屈曲至 130150 ,被動活動時手掌觸及的摩擦感見于骨關(guān)節(jié)炎或半月板損傷 。浮髕試驗(yàn)陽性 ,說明膝關(guān)節(jié)腔積液的存在 。 髖關(guān)節(jié) : 髖關(guān)節(jié)本身病變所致疼痛多數(shù)在前面 ,而關(guān)節(jié)周圍疾病引起的疼痛多數(shù)在側(cè)面和后面 。 通過步態(tài) 、 體型和骨盆傾斜等可評定髖關(guān)節(jié)功能 , “4” 字試驗(yàn)可用來評判關(guān)節(jié)活動的范圍 。 踝關(guān)節(jié)和足 : 踝關(guān)節(jié)可跖屈約 45 和背屈 20 ,距下關(guān)節(jié)可內(nèi)翻和外翻約 2030 ,關(guān)節(jié)積液表現(xiàn)為關(guān)節(jié)前飽滿或內(nèi)外踝下方腫脹 。 足跟周圍的腫脹和疼痛

16、提示跟腱炎或滑囊炎 。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 、 血清陰性脊柱關(guān)節(jié)病和痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎均可累及跖趾關(guān)節(jié) 。 跟骨沿跖底長軸特別是跟骨底部的觸痛提示跖筋膜炎 。第46頁，共135頁。第47頁，共135頁。 實(shí)驗(yàn)室檢查彌漫性結(jié)締組織病患者血清中常常存在多種自身抗體 ,自身抗體是指抗自身細(xì)胞內(nèi) 、 細(xì)胞表面和細(xì)胞外抗原的免疫球蛋白 ,其中抗細(xì)胞內(nèi)抗原的抗體包括抗核抗體和抗胞漿內(nèi)成分的抗體 ( 如抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體 ) 。 自身抗體的檢測有多種方法 , 包括間接免疫熒光法 ( I F ) 、 酶聯(lián)免疫吸附法( E L I S A ) 、 放射免疫法 ( R I A ) 、 免疫雙擴(kuò)散法 ( I D ) 、 免疫印

17、跡法等等 。 不同檢測技術(shù)的敏感性和特異性存在差異 ,因此在判斷任何一項(xiàng)診斷實(shí)驗(yàn)的價值時都應(yīng)考慮其敏感性 、 特異性 、 陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值 4項(xiàng)參數(shù) 。第48頁，共135頁。一般檢查自身抗體補(bǔ)體細(xì)胞表面分子組織病理影像學(xué)檢查血常規(guī)尿常規(guī)血沉CRPANCA抗磷脂抗體抗核抗體譜抗組織細(xì)胞抗體ACPAC3C4CH50診斷治療預(yù)后X-RayMRICT實(shí)驗(yàn)室和其他輔助檢查HLA-B27HLA-b1(DR4/DR1)抗核抗體譜抗核抗體抗dsDNA抗體抗ENA抗體rRNP SmRNPSSBSSA第49頁，共135頁。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)抗體類風(fēng)濕因子抗瓜氨酸化蛋白自身抗體抗RA33 抗體和抗異質(zhì)性核糖核蛋

18、白復(fù)合體抗體抗RANA（Rheumatoid Arthritis Nuclear Antigen）抗體第50頁，共135頁。類風(fēng)濕因子分為IgM-RF，IgG-RF，IgA-RF和IgE-RF等亞型，常規(guī)方法測定的是IgM-RF，也是RF的主要類型，在RA 中陽性率為80左右；也可出現(xiàn)在其他疾病中和5的正常老年人。IgG型與類風(fēng)濕結(jié)節(jié)、類風(fēng)濕血管炎相關(guān)。IgA型與關(guān)節(jié)炎癥的嚴(yán)重程度以及骨質(zhì)破壞有較強(qiáng)的相關(guān)性持續(xù)高滴度的RF，常提示RA 的疾病活動，且骨侵蝕發(fā)生率高。第51頁，共135頁?？构习彼峄鞍鬃陨砜贵w（ACPA） 與滑膜炎相關(guān)，出現(xiàn)于疾病早期甚至發(fā)病之前。1.抗角蛋白抗體（AKA）：特

19、異性好。用于RF陰性者及早期預(yù)測診斷。2.抗核周因子（APF）：早期及JRA診斷。3.抗Sa抗體：抗Sa 抗體陽性組患者晨僵、關(guān)節(jié)受累明顯，且抗體滴度隨疾病活動度和治療而波動。4.抗環(huán)瓜氨酸肽（CCP）抗體：常見于早期RF陽性RA 患者，陽性者病情重、骨破壞明顯。第52頁，共135頁。其他相關(guān)抗體抗RA33 抗體：在RA中的陽性率為35.8，可在RA早期出現(xiàn)，特異性很好?？筯nRNP抗體：主要在RA、SLE和MCTD中存在，在其他結(jié)締組織病中少見?？筊ANA抗體：非RA的特異抗體。RA陽性率40。第53頁，共135頁。抗Sm/RNP 抗SSA/SSB抗dsDNA第54頁，共135頁。第55頁，

20、共135頁。HEp-2/primate liver: anti-ribosomal P-proteins第56頁，共135頁。 抗SS-A/SS-B抗體陽性 HEp-2細(xì)胞猴肝第57頁，共135頁。第58頁，共135頁。自身抗體在風(fēng)濕病診斷中的意義自身免疫病的標(biāo)記有助于彌漫性結(jié)締組織病的診斷和鑒別診斷判斷疾病的活動性預(yù)測疾病的預(yù)后第59頁，共135頁。目前比較公認(rèn)的部分標(biāo)志抗體標(biāo)志抗體相關(guān)疾病雙鏈DNA抗體Sm抗體SS-B抗體著絲點(diǎn)抗體Scl-70抗體PM-Scl(PM1)抗體Jo-1抗體高滴度RNP抗體腎小球基底膜（GBM）抗體肝/腎微粒體抗體（LKM1） 平滑肌抗體（ASMA）線粒體抗體2

21、型（M2）絲集蛋白抗體（ACPA）抗橋?？贵w肌內(nèi)膜抗體（EMA）抗磷脂抗體（ACL、2GP1）抗中性粒細(xì)胞漿抗體（ANCA）系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）SLE干燥綜合征（SS）硬皮病硬皮病多發(fā)性肌炎/皮肌炎/重疊綜合征多發(fā)性肌炎/皮肌炎混合性結(jié)締組織病肺出血腎炎綜合征（ Goodpasture，s）II型自身免疫性肝炎I型自身免疫性肝炎原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎尋常天皰瘡麩質(zhì)過敏性腸病抗磷脂抗體綜合征血管炎第60頁，共135頁。介入檢查關(guān)節(jié)腔穿刺（滑液檢查）關(guān)節(jié)鏡（滑膜活檢）腎活檢病理檢查：唇腺 、肌肉 、 滑膜 、血管、 皮膚、皮下結(jié)節(jié)等第61頁，共135頁。影像學(xué)檢查X-Ray

22、：反映關(guān)節(jié)損傷程度、病變進(jìn)展速度及對治療的反應(yīng)，應(yīng)列為常規(guī)檢查項(xiàng)目，并應(yīng)定期復(fù)查。CTECTMRI超聲第62頁，共135頁。風(fēng)濕病的診斷依據(jù)1、臨床特征： （1）發(fā)熱 （2）皮疹 （3）關(guān)節(jié)痛/炎 （4）漿膜炎2、輔助檢查： （1）自身抗體 （2）遺傳標(biāo)記HLA-DR4 （3）影像學(xué)* 病史為主、檢驗(yàn)為輔、正確運(yùn)用診斷標(biāo)準(zhǔn)第63頁，共135頁。SLICC2009 SLE分類標(biāo)準(zhǔn)臨床標(biāo)準(zhǔn)1.急性或亞急性皮膚狼瘡2.慢性皮膚狼瘡3.口腔/鼻潰瘍4.不留瘢痕的脫發(fā)5.炎癥性滑膜炎，兩個或兩個以上關(guān)節(jié)腫脹或伴晨僵的關(guān)節(jié)觸痛6.漿膜炎7.腎臟：24小時尿蛋白500mg蛋白/24小時，或有紅細(xì)胞管型8.神

23、經(jīng)系統(tǒng)：癜癇發(fā)作，精神病，多發(fā)性單神經(jīng)炎，脊髓炎，外周或顱神經(jīng)病變，腦炎（急性精神混亂狀態(tài)9.溶血性貧血10.白細(xì)胞減少（至少一次 4000/mm3） 或淋巴細(xì)胞減少（至少一次 1000/mm3）11.至少一次血小板減少(100,000/mm3)免疫學(xué)標(biāo)準(zhǔn)1.ANA高于實(shí)驗(yàn)室參考值范圍2.抗ds-DNA高于實(shí)驗(yàn)室參考值范圍（ELISA法另外，用此法檢測，需兩次高于實(shí)驗(yàn)室參考值范圍）3.抗sm陽性4.抗磷脂抗體 狼瘡抗凝物陽性梅毒血清學(xué)試驗(yàn)假陽性 抗心磷脂抗體-至少兩倍正常值或中高滴度 抗b2 糖蛋白1陽性5.低補(bǔ)體低C3低C4低CH506.在無溶血性貧血者，直接coombs試驗(yàn)陽性 患者滿足至

24、少一條，則歸類于SLE：1.有活檢證實(shí)的LN+ANA或抗ds-DNA陽性；2.患者滿足分類標(biāo)準(zhǔn)中的4條，其中包括至少一條臨床標(biāo)準(zhǔn)和一條免疫學(xué)標(biāo)準(zhǔn) 。第64頁，共135頁。Murphys theorem第65頁，共135頁。分類標(biāo)準(zhǔn)(classification criteria)和診斷標(biāo)準(zhǔn)(diagnostic criteria)兩者內(nèi)涵不同。前者通過鑒別同質(zhì)性患者具有的可比性癥狀，使不同中心的研究結(jié)果可以相互比較，從而達(dá)到臨床研究的標(biāo)準(zhǔn)化。后者則必須反映疾病的不同特征(異質(zhì)性)。分類標(biāo)準(zhǔn)僅僅是SLE診斷的重要輔助工具。不一定適合所有SLE個體的診斷。早期或不符合標(biāo)準(zhǔn)的SLE患者，診斷時應(yīng)該強(qiáng)

25、調(diào)“客觀”標(biāo)準(zhǔn)以及自身免疫病家族史以及治療史。Diagnostic criteria for systemic lupus erythematosus：a critical reviewJJ Autoimmun，2014，48-49：10-13第66頁，共135頁。風(fēng)濕病的概念風(fēng)濕病的診斷風(fēng)濕病的輔助檢查風(fēng)濕病的治療風(fēng)濕病的發(fā)展及未來第67頁，共135頁。1980S 1990S1. 強(qiáng)調(diào)NSAIDS緩解癥狀2. 早期不用DMARDS3. 過分強(qiáng)調(diào)MTX、SSZ 的副作用4. 激素及免疫抑制劑應(yīng) 用不規(guī)范1. 早期應(yīng)用DMARDS2. MTX、SSZ、HCQ - “The top three”3

26、. DMARDS 聯(lián)合治療4. 對激素、免疫抑制劑及 免疫凈化再認(rèn)識5. 新的生物及免疫制劑出現(xiàn)風(fēng)濕病治療策略的轉(zhuǎn)變 P. Brooks第68頁，共135頁。風(fēng)濕病治療原則1、早期治療2、方案個體化3、聯(lián)合治療：a、一線和二線藥聯(lián)合 b、二線藥之間聯(lián)合 c、藥物與免疫凈化聯(lián)合4、功能鍛煉5、病人教育第69頁，共135頁。用藥原則費(fèi)效比（cost/benefit ratio）藥理作用，不良反應(yīng)第70頁，共135頁。風(fēng)濕病治療分類 非甾體類抗炎藥：傳統(tǒng)NSAIDs、傾向性COX2抑制劑、 選擇性抑制劑 慢作用抗風(fēng)濕藥：柳氮磺胺吡啶 、羥氯喹等 免疫抑制劑：甲氨喋呤、環(huán)磷酰胺、愛諾華 糖皮質(zhì)激素（激

27、素） 免疫及生物學(xué)治療 1、靶分子治療 (HLA、TCR疫苗及基因治療) 2、免疫凈化（免疫清除、免疫重建） 3、免疫調(diào)節(jié)藥 抗痛風(fēng)藥 軟骨保護(hù)劑 中草藥第71頁，共135頁?？癸L(fēng)濕病藥物非甾體抗炎藥（ NSAIDs）類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病情改善藥（DMARDs）骨關(guān)節(jié)炎改變病情藥（DMOADs）糖皮質(zhì)激素（GCS）抗痛風(fēng)藥植物藥第72頁，共135頁。非甾體抗炎藥（nonsteroidal anti-inflammatory drugs）非甾體抗炎藥（NSAID）具有糖皮質(zhì)激素（甾體）相似的抗炎、解熱和鎮(zhèn)痛等功能，而結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制與其均不相同，所以稱之為非甾體抗炎藥。第73頁，共135頁。適應(yīng)癥抗風(fēng)濕

28、作用 急慢性關(guān)節(jié)炎 軟組織疼痛鎮(zhèn)痛作用退熱作用第74頁，共135頁。作用機(jī)制第75頁，共135頁。COX分類、功能及與NSAIDs的關(guān)系COXCOX-1：分布廣泛維持機(jī)體重要生理功能NSAIDs類抑制該酶引起一系列不良反應(yīng)，如胃腸道損傷等COX-2：生理狀態(tài)下也少量存在炎癥過程中大量合成NSAIDs類抑制該酶，發(fā)揮抗炎、止痛、解熱的藥理作用COX-3：具體不明，可能與對乙酰氨基酚的獨(dú)特作用機(jī)制相關(guān)Williams CS et al. Am J Physiol, 1996;270(1):G393G400 Williams CS et al. Gastroenterology, 1996;111(

29、4):11341140Sano H et al. Cancer Res, 1995; 55(17):37853789 Jan M Schwab et al. Lancet, 2003, 361:981-982第76頁，共135頁。NSAIDs分類1.按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類2.按對COX的抑制作用分類 COX-1特異性抑制：小劑量阿司匹林 COX非選擇性抑制：消炎痛、布洛芬、雙氯芬酸、萘普生 COX-2選擇性抑制：美洛昔康、萘丁美酮、尼美舒利、依托度酸 COX-2特異性抑制：塞來昔布、依托考昔3.按半衰期分類 短半衰期 0.254小時：阿司匹林、布洛芬、雙氯芬酸 中等半衰期 14小時左右：萘普生、舒林酸

30、、塞來昔布 長半衰期 20小時左右：美洛昔康、萘丁美酮、吡羅昔康 第77頁，共135頁。常用于治療關(guān)節(jié)炎的NSAIDs分類英文每日總劑（mg）每次劑量（mg）半衰期（h）次/d丙酸衍生物 布洛芬 ibuprofen 2 1200-3200 400-600 3-4 萘普生 naproxen 14 500-1000 250-500 2 洛索洛芬 loxoprofen1.2 180 60 3 苯酰酸衍生物 雙氯芬酸 diclofenac 2 75-150 25-50 3-4 吲哚酰酸類 吲哚美辛 indometacin 3-11 75 25 3 舒林酸 sulindac 18 400 200 2 阿

31、西美辛 acemetacin 3 90-180 30-60 3 吡喃羧酸類 依托度酸 etodolac8.3 400-1000 400-1000 1第78頁，共135頁。常用于治療關(guān)節(jié)炎的NSAIDs分類 英文每日總劑量（mg)每次劑量（mg)半衰期（h)次/d 非酸性類 萘丁美酮 nabumetone 241000-2000 1000 1-2 息康類 炎痛喜康 piroxicam 30-86 20 20 1 烯醇酸類 美洛昔康 meloxicam 20 15 7.5-15 1 磺酰苯胺類 尼美舒利 nimesulide2-5 400 100-200 2 昔布類 塞來昔布 celecoxib

32、11200-400 100-200 1-2 第79頁，共135頁。NSAIDs的不良反應(yīng)胃腸道腎毒性凝血障礙其他: 肝功能 過敏 心腦血管第80頁，共135頁。NSAID相關(guān)胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率及死亡率* 年估計(jì)數(shù)(患者人數(shù)與比例) 服用NSAIDs診斷 患者人數(shù) 住院 死亡 死亡率骨關(guān)節(jié)炎(OA) 8,000,000 56,000 8800 0.1% 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 2,000,000 30,000 4400 0.2%可能類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎* 3,000,000 21,000 3300 0.1%合計(jì) 13,000,000 107,000 16,500 0.1%*社區(qū)醫(yī)生診斷，而非風(fēng)濕病專科醫(yī)生診斷*

33、Adapted from Singh G Am J Med 1998; 105(suppl 1B): 31S-38S.第81頁，共135頁。對策和使用合理選藥 單品種、最小有效劑量、短程用藥 改變給藥途徑 改變劑型 前體藥個體化用藥 老幼酌減 適時換藥 注意合并癥和藥物相互作用服用方法 餐后 直立位服藥 合用其他藥物理論上解決第82頁，共135頁。改善病情的抗風(fēng)濕藥（Disease modify anti-rheumatic drugs，DMARDs） 是一類減輕炎性關(guān)節(jié)?。愶L(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、脊柱關(guān)節(jié)炎等）癥狀體征、控制病情發(fā)展和阻止關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)繼續(xù)破壞的藥物 。主要通過抑制或調(diào)節(jié)機(jī)體免疫反應(yīng)中的某一

34、環(huán)節(jié)而起作用,起效慢,一般在6周以上才顯示作用, 故又稱慢作用抗風(fēng)濕藥SAARDs 。第83頁，共135頁。分類傳統(tǒng)DMARDs：羥氯喹(HCQ)、來氟米特(LEF)、甲氨蝶呤(MTX)、米諾環(huán)素、柳氮磺吡啶(SASP)生物制劑DMARDs：阿巴西普、阿達(dá)木單抗、依那西普、英夫利西單抗、利妥昔單抗。 第84頁，共135頁。DMARDs用藥原則早期個體化規(guī)范化第85頁，共135頁。DMARDs用藥策略 MTX或LEF單一療法可用于所有患者。 HCQ單一療法推薦用于無較不良后特征、疾病活動度低且患病期24個月的患者。推薦米諾環(huán)素單一療法用于無不良預(yù)后特征、疾病活動度較低且患病期短的患者。SASP單

35、一療法推薦用于無不良預(yù)后特征的所有患者。第86頁，共135頁。DMARDs用藥策略 MTX與HCQ的聯(lián)合療法推薦用于中到高度疾病活動度的患者。MTX聯(lián)合LEF推薦用于有較高疾病活動度的中長期患者（ 6個月）。MTX聯(lián)合SASP推薦用于具有較高疾病活動度且較差預(yù)后特征的各期患者。HCQ與SASP聯(lián)合療法僅推薦用于具有較高疾病活動度，但無不良預(yù)后特征的中期患者（624個月）。SASP、HCQ以及MTX的三聯(lián)療法推薦用于所有有不良預(yù)后特征，且疾病活動度為中高度的各期患者。第87頁，共135頁。DMARDs用藥策略生物性DMARD的使用根據(jù)患病期40mg/日美卓樂： 0.82.4mg/kg 或 32m

36、g/日疾病活動期中劑量強(qiáng)的松：0.5mg/kg 或 30mg/日美卓樂：0.4mg/kg 或 24mg/日癥狀較輕小劑量強(qiáng)的松：0.10.25mg/kg 或 15mg/日 美卓樂：0.040.2mg/kg 或 12mg/日維持治療第110頁，共135頁。維持和減量減量的指征是:維持量已減至正?；A(chǔ)需要量, 經(jīng)過長期觀察,病變已穩(wěn)定不再活動者; 因治療效果差, 不宜再用激素, 應(yīng)改藥者; 因嚴(yán)重副作用或并發(fā)癥, 難以繼續(xù)用藥者; 出現(xiàn)機(jī)會菌感染不能控制等。對于治療時限10d, 可以突然停藥, 不需逐漸撤藥。第111頁，共135頁。減量方法初期可每兩周減10%, 一般在6 10 周內(nèi)減為30mg/

37、d 以下。此時每周減2.5mg; 在1015mg/d 以下時, 每24 周減1mg; 在10mg/d 以下時, 每月減1mg。維持量的激素潑尼松盡量小于10mg/d。如估計(jì)減量困難, 應(yīng)及早加用免疫抑制劑。在維持治療過程中如遇應(yīng)激情況, 可根據(jù)不同情況適當(dāng)加量第112頁，共135頁?？雇达L(fēng)藥物第113頁，共135頁。急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的治療臥床休息、多喝水（2000ml以上/日）、 消炎止痛：用秋水仙堿、激素或NSAIDs等藥物高尿酸血癥的治療：待急性期緩解后用降尿酸藥物同時選擇消炎止痛藥第114頁，共135頁。秋水仙堿適應(yīng)癥1急性發(fā)作及預(yù)防發(fā)作2發(fā)作24小時內(nèi)0.5mg Q1h 6mg/24h

38、r推薦劑量0.5mg tidNSAID副作用胃腸道反應(yīng)、肝損害、神經(jīng)異常第115頁，共135頁。糖皮質(zhì)激素適應(yīng)癥：不能耐受秋水仙堿和非甾類抗炎藥或無效劑量：1. 強(qiáng)的松，起始為2030 mg/d，37 d后迅速減量或停用，療程不超過2周。 2.得寶松 1支 局部封閉副作用感染、升壓、升血糖第116頁，共135頁。降尿酸藥治療指征經(jīng)飲食控制血尿酸持續(xù)416.5475mol/L(7-8mg/dl)每年發(fā)作2次以上急性痛風(fēng)的患者有痛風(fēng)石有尿酸性腎結(jié)石或腎損害第117頁，共135頁。降尿酸藥物服用方法發(fā)作控制3-5日使用小劑量開始7-10日漸加量，以免誘發(fā)急性關(guān)節(jié)炎發(fā)作第118頁，共135頁。降尿酸藥

39、物促進(jìn)尿酸排泄藥 抑制尿酸在腎小管重吸收，增加尿酸排泄，使血尿酸降低。丙磺舒、苯溴馬隆抑制尿酸生成藥物 黃嘌呤氧化酶（XO）抑制劑 別嘌醇、非布司他 第119頁，共135頁。治療痛風(fēng)的新型藥物（一）愛西特(活性炭) 高分子吸附劑,可在腸道內(nèi)吸附尿酸,從腸道排出; 也能降低尿素氮、肌酐。氯沙坦( 科索亞) 可抑制腎小球近曲小管對尿酸的重吸收,使尿酸排泄增加;抑制HCO3 回吸收使尿液堿化,避免形成尿酸結(jié)石。非諾貝特(力平脂) 非諾貝特200mg/ d ,同時有降血尿酸(UA) 作用;尤適用于合并高血脂癥者。氨氯地平(絡(luò)活喜) 為長效鈣通道拮抗劑,有降尿酸作用。第120頁，共135頁。治療痛風(fēng)的新

40、型藥物（二）吡格列酮 可減輕尿酸鈉誘導(dǎo)的體內(nèi)炎癥反應(yīng)。氨基葡萄糖它是構(gòu)成軟骨細(xì)胞的主要成分,選擇性作用于骨性關(guān)節(jié)炎,具有修復(fù)結(jié)締組織和消炎止痛作用;因其顯著改善患者的生活質(zhì)量而受歡迎。雌激素雌激素有促尿酸排泄的作用。其他藥物尿酸氧化酶、抗TNF-拮抗劑( TMX267 ) 、奧昔嘌醇(oxypurinol) 等。中醫(yī)藥痛風(fēng)定膠囊、痛風(fēng)寧片、痛風(fēng)丸等,可選用能改善痛風(fēng)急性發(fā)作的癥狀。第121頁，共135頁。植物藥植物藥是指從植物中提純并經(jīng)多中心隨機(jī)雙盲對照臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)有效的抗風(fēng)濕慢作用藥物。80年代初已證實(shí)雷公藤多苷、青藤堿對RA 等風(fēng)濕性疾病有效,90 年代又證實(shí)白芍總苷有一定療效。國內(nèi)廣泛應(yīng)用植物藥治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，收到一定的療效，特別在緩解疼痛、改善生存質(zhì)量方面有獨(dú)特的作用。但是現(xiàn)有的, 期臨床試驗(yàn)由于所觀察患者有選擇性,數(shù)量、療程相對有限,藥廠大批量生產(chǎn)時質(zhì)量控制不嚴(yán),因此與實(shí)際應(yīng)用時有一定差異。第122頁，共135頁。雷公藤多甙植物