神經(jīng)病理性疼痛的診斷和治療進(jìn)展（ 53頁）ppt課件

1、神經(jīng)病理性疼痛的診斷和治療進(jìn)展 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)北京協(xié)和醫(yī)院麻醉科 羅愛倫 .概 念神經(jīng)病理性疼痛是與多種周圍神經(jīng)妨礙相關(guān)聯(lián)的一組共同表現(xiàn)的病癥。包括糖尿病 Diabetic neuropathy , DN、甲狀腺功能低下、尿毒癥、營養(yǎng)缺乏和化療以及格-巴二氏綜合征 Guiillain-Barre syndrome,GBS、帶狀皰疹后神經(jīng)痛(postherpetic neuralgia, PHN、進(jìn)展性神經(jīng)病性肌萎縮 Charcot-Marie-Tooth , CMT病、復(fù)合性部分疼痛綜合征型Complex region pain syndrome-,CRPS-和缺血性神經(jīng)病變等

2、。.神經(jīng)病理性疼痛不斷是困擾醫(yī)學(xué)界的難題:發(fā)病機(jī)理不清楚,阿片類藥物治療效果不佳,患者非?？喑?。近年來隨著分子生物學(xué)和電生理技術(shù)的開展，人們逐漸窺視神經(jīng)病理性疼痛的機(jī)理,為治療提供思緒和方法。非阿片類藥物抗癲癇、抗抑郁等的運用為病人帶來福音。.最正確的治療要求臨床醫(yī)生充分熟習(xí)各種治療方法、熟習(xí)藥物劑量的滴定方法。給予病人充足的自信心和了解。病人接受適宜治療后，大多數(shù)病人疼痛減輕和生活質(zhì)量明顯提高。.診 斷診斷相對簡單，經(jīng)過病史和物理檢查普通可以作出診斷 。要求病人仔細(xì)描畫所閱歷的疼痛，運用描畫符號而不要單純訊問病人“從1到10的刻度，請說出疼痛的程度。病人描畫疼痛通常運用的言語比如電擊樣、壓榨

3、樣、深部疼痛、刺痛、碎玻璃樣、抽筋樣和痙攣痛等。.診 斷神經(jīng)病理性疼痛量表 Neuropathic pain scale,NPS包括10項疼痛描畫符號猛烈、鋒利、灼熱、鈍樣、冰冷、敏感、不溫馨、瘙癢、深部和體表，是準(zhǔn)確有效的評價工具 。NPS為臨床醫(yī)師提供了評價疼痛程度的工具，還可以用來評價治療效果。定量覺得丈量Quantitative sensory testing，QST：經(jīng)過對冷和冷/痛以及熱和熱/痛的域值檢測評價C纖維的功能。.診 斷異常性疼痛(allodynia)和痛覺過敏(Hyperalgesia)是對神經(jīng)病理性疼痛病人進(jìn)展物理檢查所見的兩項重要病癥 ?？偤?Summation)和

4、覺得后效應(yīng)(After sensation)： 開場時病人能夠不能覺得到針刺覺得缺失，但是在針刺幾次后，覺得變得特別疼痛，這種景象成為總和。假設(shè)針刺停頓后疼痛覺得仍存留幾秒鐘到幾分鐘，這種景象稱為覺得后。 .診 斷根據(jù)病史和物理檢查。NPS的疼痛性質(zhì)。覺得異常、疼痛過敏、總和和覺得后效應(yīng)。QST評價C纖維功能。 即可診斷。.神經(jīng)病理性疼痛機(jī)制患周圍神經(jīng)系統(tǒng)Peripheral nervous system，PNS疾病時，多種病理生理過程都可產(chǎn)生和維持疼痛病癥。從概念上講沒有一種機(jī)制是疾病特異性的，每種疾病能夠存在與之相關(guān)的幾種典型機(jī)制。一旦產(chǎn)生神經(jīng)病理性疼痛，神經(jīng)系統(tǒng)的多個層面包括周圍神經(jīng)、中

5、樞神經(jīng)和自主神經(jīng)在產(chǎn)生和維持疼痛方面都發(fā)揚重要作用 。.神經(jīng)病理性疼痛機(jī)制 原發(fā)性神經(jīng)病理性疼痛機(jī)制假說：疼痛產(chǎn)生于損傷的神經(jīng)軸突和臨近的背根神經(jīng)節(jié)傳播來的異位激動： Amir的研討報道顯示異位激動是覺得異常、覺得愚鈍和慢性神經(jīng)病理性疼痛的重要緣由。神經(jīng)損傷部位(比如神經(jīng)瘤、神經(jīng)壓迫帶 和背跟神經(jīng)節(jié)DRG膜上鈉通道密度添加和分布改動重塑軸突電生理特性自主和異位放電添加異常傳入激動影響中樞，導(dǎo)致覺得異常、覺得愚鈍和疼痛。.神經(jīng)病理性疼痛機(jī)制分子生物學(xué)研討顯示神經(jīng)病理性疼痛大鼠脊髓背跟神經(jīng)節(jié)鈉通道亞單位mRNA的改動 。經(jīng)損傷性受體的傳入激動添加觸發(fā)和維持“中樞敏化；C纖維繼續(xù)放電產(chǎn)生燒灼疼痛；A

6、和A 纖維間歇性自主迸發(fā)產(chǎn)生撕裂樣覺得異常、覺得愚鈍另外也有人以為灶性神經(jīng)炎癥是產(chǎn)生神經(jīng)病理性疼痛的重要緣由。.神經(jīng)病理性疼痛的病理生理包括原發(fā)和繼發(fā)痛覺過敏、外周和中樞敏化和上揚景象wind-up，在此過程中神經(jīng)遞質(zhì)起關(guān)鍵性作用。AMPAionotropic alpha-amino-3-hydroxy-5-methylisoxazole-4-proprionic acid,谷氨酰胺能亞單位和神經(jīng)激肽引起細(xì)胞去極化消除鎂離子的阻滯作用，引起NMDA(N-methyl-D-aspartate (NMDA)-type glutamate receptors)受體上鈣離子釋放，從而起動NMDA受體引

7、起神經(jīng)細(xì)胞鈣離子內(nèi)流入細(xì)胞。.神經(jīng)病理性疼痛的病理生理鈣離子作為第二信使啟動蛋白激酶C活化、原癌基因c-fos，c-jun表達(dá)和產(chǎn)生NO因此NMDA受體的活化添加了損傷感受系統(tǒng)的興奮性。運用抗癲癇藥物治療神經(jīng)病理性疼痛的原理是基于察看到的癲癇和神經(jīng)病理性疼痛模型類似的病理生理過程。.藥 物 治 療異位放電和灶性神經(jīng)炎癥是產(chǎn)生神經(jīng)病理性疼痛的主要緣由，因此藥物治療也集中于盡力糾正這些異常情況 。包括經(jīng)過鈉通道拮抗劑包括膜穩(wěn)定藥物比如利多卡因、美心律和苯妥英鈉等、非鈉通道阻滯性藥物比如加巴噴丁、經(jīng)過抑制脊髓神經(jīng)遞質(zhì)和其他部分藥物等。.大多數(shù)治療神經(jīng)病理性疼痛的藥物是輔助性鎮(zhèn)痛藥:抗癲癇、抗抑郁等藥

8、物 。2002年5月，Pfizer公司的加巴噴丁gabapentin，Neurontin獲美國FDA答運用于皰疹后神經(jīng)痛PHN的治療。FDA目前仍未同意其他輔助性藥物包括阿米替林和加巴噴丁可用于疼痛治療，但是目前臨床已廣為運用?？拱d癇藥物antiepileptic drugs，AEDs和抗抑郁藥物antidepressants已成為治療神經(jīng)病理性疼痛的主要藥物。 .抗 癲 癇 藥 物 最近十幾年抗癲癇藥物(AEDs) 用來治療非癲癇疾病，比如慢性疼痛、精神疾病等分為鈉通道阻滯性和非鈉通道阻滯性抗癲癇藥物 .抗 癲 癇 藥 物作用機(jī)制作用機(jī)制各不一樣：1.經(jīng)過阻滯鈉通道發(fā)揚作用。2.也有經(jīng)過非鈉

9、通道機(jī)制發(fā)揚作用:作用于敏感的中樞神經(jīng)原，比如對興奮性氨基酸釋放的抑制造用、對神經(jīng)原鈣通道的阻滯作用、添加中樞GABA遞質(zhì) 。.抗 癲 癇 藥 物-鈉通道阻滯性抗癲癇藥物 卡馬西平carbamazepine是治療三叉神經(jīng)痛的一線藥物和獨一被FDA同意的用于治療神經(jīng)病理性疼痛的抗癲癇藥物。研討顯示卡馬西平治療多種神經(jīng)病理性疼痛有效，開場100mg，2次/日；第二日后每隔一日添加100200mg，直到疼痛緩解，維持量劑量400-800mg/day ，分次服用；最高量不超越1200mg/day?？R西平主要副作用是鎮(zhèn)靜、共濟(jì)失調(diào)、肝功能損害、藥物的相互作用和稀有再生妨礙性貧血，需求不斷監(jiān)測血常規(guī) 。

10、. 拉莫三秦lamotrigine經(jīng)過阻滯電壓依賴性鈉通道和抑制周圍神經(jīng)產(chǎn)生的異位激動，減少中樞興奮性遞質(zhì)谷氨酸和天冬氨酸的釋放。300-400mg/day,治療中樞性疼痛以及三叉神經(jīng)痛 效果明確。有研討報道拉莫三秦用于治療糖尿病神經(jīng)病變、中樞性疼痛、HIV-相關(guān)神經(jīng)病變有效果。拉莫三秦的缺陷是出疹的發(fā)生率相對較高和藥物之間的相互作用。 . 苯妥英鈉phenytoin劑量200-300mg/day。缺陷是其復(fù)雜的代謝、藥物之間的相互作用、高劑量神經(jīng)毒作用和對心臟傳導(dǎo)作用的影響。如今已很少運用 。. 托吡酯Topiramate1996年開場用于癲癇的治療； 經(jīng)過阻滯電壓依賴鈉通道、添加GABAA

11、受體部位的GABA濃度、激動谷氨酸受體的kainate亞型減少神經(jīng)原活動。托吡酯的缺陷鎮(zhèn)靜發(fā)生率較高、精神運動性緩慢、對碳酸脫水酶的抑制、腎結(jié)石、藥物之間的相互作用 。.抗 癲 癇 藥 物-非阻滯鈉通道的抗癲癇藥物 包括：加巴噴丁gabapentin丙戊酸valproic acid.加巴噴丁FDA于1995同意加巴噴丁作為治療癲癇的輔助藥物，其后發(fā)如今神經(jīng)病理性疼痛的治療中效果明確。加巴噴丁是新AEDs藥物，目前已成為治療神經(jīng)病理性疼痛的一線藥物。.加巴噴丁-藥物特點加巴噴丁是水溶性味苦的白色晶體，同GABA構(gòu)造類似具有環(huán)己烷環(huán)；口服后在小腸經(jīng)過彌散和易化運輸方式吸收。經(jīng)腸道吸收存在飽和轉(zhuǎn)運機(jī)

12、制：在腸道結(jié)合一種目前仍未被識別的受體進(jìn)展易化轉(zhuǎn)運。這種載體的依賴性轉(zhuǎn)運有飽和性，故其生物利用度依藥物劑量不同而變化。加巴噴丁300mg生物利用度為60%，而600mg僅40%，1600mg、3次/日降至35%。.加巴噴丁的分布容積為0.6-0.8L/kg，消除半衰期在4.8-8.7h之間?？诜蝿┝考影蛧姸?00mg,經(jīng)3-3.2h加巴噴丁的血漿峰濃度Cmax為2.7-2.99mg/L。腦脊液CSF濃度是血漿濃度的20%，腦組織濃度為血漿的80% 。加巴噴丁不經(jīng)肝、腎代謝，經(jīng)尿以原形排出，故不會誘導(dǎo)或抑制肝臟微粒體酶。.加巴噴丁-作用機(jī)制目前對加巴噴丁確實切作用機(jī)制仍不清楚，能夠存在多種作用

13、途徑。加巴噴丁的抗異常疼痛作用機(jī)制包括：1.對GABA介導(dǎo)傳入通路的抑制這樣減少了興奮性傳入信號引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用有效作用在脊髓和大腦程度:經(jīng)過添加神經(jīng)末梢釋放GABA、添加谷氨酸脫梭酶活性、或降低GABA的降解，發(fā)揚GABA能作用 。.2. NMDA受體拮抗作用:對NMDA受體的拮抗作用已有證據(jù)支持 。3.中樞神經(jīng)系統(tǒng)鈣通道的拮抗作用和對外周神經(jīng)的抑制造用: 2結(jié)合亞單位是電壓門控鈣通道亞單位，密集分布于大腦皮層、脊髓背角淺層、小腦、海馬；研討顯示加巴噴丁結(jié)合2產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。.加巴噴丁-臨床研討大量臨床隨機(jī)、對照、雙盲研討顯示加巴噴丁對治療DN神經(jīng)痛、PHN、三叉神經(jīng)痛和CRPS-等效果明

14、確。下面是一些有關(guān)多加巴噴丁的多中心、隨機(jī)、雙盲、對照的研討。. Wiffen P.在一項多中心、隨機(jī)、雙盲、對照的研討中，共有165例糖尿病人曾閱歷1-5年糖尿病外周神經(jīng)病變性疼痛，其中加巴噴丁組84例和對照組撫慰劑81例病人。加巴噴丁3600mg/日，病人可較好耐受；其中加巴噴丁組67%病人藥物用量到達(dá)3600mg/day。疼痛評分(11分Likert評分)：加巴噴丁組從6.4下降到3.9；對照組6.5下降到5.1 (P0.0001)。.Rowbotham在一項歷時8周的多中心、隨機(jī)、雙盲實驗中對229例帶狀皰疹后神經(jīng)痛病人進(jìn)展治療。結(jié)果顯示加巴噴丁治療帶狀皰疹后神經(jīng)痛有效：加巴噴丁最大量

15、達(dá)3600mg/day，疼痛評分(11分Likert評分)明顯下降：加巴噴丁組從6.3下降到4.2，而對照組6.5到6.0 P0.001 ；睡眠質(zhì)量和生活質(zhì)量也明顯提高(P0.001)。.加巴噴丁-小結(jié)開場劑量300mg 老人100mg1次/日；第二天600mg，2次/日；第三天900mg，3次/日；睡覺前服用。假設(shè)仍未到達(dá)效果，劑量可進(jìn)一步添加。普通900-1200效果明顯； 到達(dá)1800 - 3600 mg/d,病人可以較好耐受，但已有報道4200 mg的劑量。加巴噴丁常見副作用嗜睡15.2%)、眩暈(10.9%)、無力(6.0%),最嚴(yán)重是驚厥(0.9%)。與傳統(tǒng)的AEDs藥物象卡馬西平

16、、苯妥英鈉和丙戊酸比較，加巴噴丁副作用明顯小于這些藥物，比如無器官毒性和無藥物的相互作用加巴噴丁的優(yōu)點是易于監(jiān)測、嚴(yán)重副作用的發(fā)生率較低以及多項撫慰劑-對照研討顯示治療效果明確 。. 丙戊酸valproic acid和雙丙戊酸鈉divalproex構(gòu)造與其他抗癲癇藥物不同 。丙戊酸添加GABA能的傳送、添加腦內(nèi)GABA濃度和改動腦內(nèi)興奮性氨基酸程度 。20例患三叉神經(jīng)痛病人給予丙戊酸1200mg/day ，結(jié)果9例病人疼痛緩解。鎮(zhèn)靜、胃腸道反響、脫發(fā)、肝功異常、抑制血小板聚集和藥物間相互作用 副作用和嚴(yán)重的毒性反響限制了丙戊酸在慢性疼痛治療中的運用 。.抗 癲 癇 藥 物之間的效果思索卡馬西平

17、是治療三叉神經(jīng)痛的一線藥物,但是對糖尿病神經(jīng)病變效果較差。加巴噴丁對治療DN神經(jīng)痛和PHN效果尤其明顯。拉莫三秦對緩解頑固性三叉神經(jīng)痛、HIV 神經(jīng)病變性疼痛和中風(fēng)后中樞性疼痛有效。另外與其他抗癲 癇 藥比較，加巴噴丁副作用小。 抗癲 癇 藥之間的療效還需求進(jìn)一步的臨床研討。. 抗 抑 郁 藥 物 分為：1.三環(huán)類抗抑郁藥cyclic antidepressants，TCAs包括丙米嗪imipramine、阿米替林amitriptyline2.選擇性血清素重吸收抑制藥selective serotonin reuptake inhibitors,SSRIs比如去甲丙咪嗪(desipramine

18、) 3.選擇性去甲腎上腺素重吸收抑制藥SNRI比如氟西汀(fluoxetine) 4.最近發(fā)現(xiàn)的文拉法辛(venlafaxine hydrochloride)抑制去甲腎上腺素和5-羥色胺重吸收 .三環(huán)類抗抑郁藥cyclic antidepressants，TCAs包括丙米嗪imipramine、阿米替林amitriptyline。作用機(jī)制：阻止去甲腎上腺素、5-羥色胺重吸收和鈉通道阻滯作用等。阿米替林開場劑量10-25mg，以后每周添加10-25mg，多數(shù)病人30-100mg/day可以減輕疼痛。三環(huán)類抗抑郁藥物的副作用比如抗膽堿能作用口干、視力模糊、尿儲留和腸梗阻、鎮(zhèn)靜、直立性低血壓、心動過

19、速和房室傳導(dǎo)阻滯 ，現(xiàn)已很少運用.選擇性血清素和去甲腎上腺素重吸收抑制藥去甲丙咪嗪(desipramine) 選擇性去甲腎上腺素重吸收抑制劑和氟西汀(fluoxetine) 選擇性5-羥色胺重吸收抑制劑.目前僅局限于動物實驗，對治療神經(jīng)病理性疼痛的臨床閱歷并不多 。大鼠脊神經(jīng)結(jié)扎模型中給予去甲丙咪嗪，結(jié)果產(chǎn)生了周圍性抗疼痛過敏作用，而氟西汀那么無此作用。其他研討也顯示可以將去甲丙咪嗪制造為乳霜劑發(fā)揚外周抗損傷作用；使藥物在覺得神經(jīng)末梢到達(dá)更有效的濃度，減少全身副作用。. 文拉法辛(venlafaxine hydrochloride)新型抗抑郁藥物，抑制去甲腎上腺素和5-羥色胺重吸收，與老的抗抑

20、郁藥物比較，文拉法辛的抗膽堿能副作用更小 。Lang在大鼠神經(jīng)病理性疼痛模型(CCI)的研討中發(fā)現(xiàn)文拉法辛可緩解溫度性痛覺過敏 ，并且對大鼠無鎮(zhèn)靜作用。 目前人體研討資料較少，一些病歷報告顯示在一些病人有效 。.抗 癲 癇 和抗 抑 郁 藥 物之間的 效果思索Morello在糖尿病周圍神經(jīng)病變疼痛的研討中比較了加巴噴丁和阿米替林的治療效果。采用前展性、隨機(jī)、雙盲、交叉研討，交叉前病人經(jīng)過1周的洗出階段，病人接受加巴噴丁900mg/day到1800mg/day，或者阿米替林25mg/day到75mg/day，經(jīng)6周時間治療。結(jié)果加巴噴丁組21例病人中11例病人52%和阿米替林組21例病人中14例

21、67%病人疼痛緩解中等程度以上。兩組間疼痛緩解、平均疼痛評分顯示無統(tǒng)計學(xué)差別。.目前以為加巴噴丁在緩解疼痛方面同抗抑郁藥物比如阿米替林效果相當(dāng)。但是加巴噴丁在藥物的相互作用和副作用方面更小，因此運用更平安?？?癲 癇 和抗 抑 郁 藥 物之間的 臨床效果比較還需求進(jìn)一步的臨床研討。.局麻藥和抗心律失常藥目前口服藥物只需美西律。利多卡因和其他局麻藥物包括丁哌卡因、布比卡因無口服制劑，因此其運用遭到限制 。. 美西律(Mexiletine)口服局麻藥物，構(gòu)造同利多卡因類似，也屬于IB類抗心律失常藥物 目前用來治療多種神經(jīng)病理性疼痛 ：糖尿病神經(jīng)病變治療中，給予小劑量美西律450-750mg/day

22、，結(jié)果產(chǎn)生中等程度的鎮(zhèn)痛作用 。.在另一項隨機(jī)、雙盲、撫慰劑-對照交叉研討中給予美西律治療慢性疼痛性糖尿病神經(jīng)病變，結(jié)果病人的疼痛、覺得異常、覺得愚鈍明顯減輕。美西律的缺陷是心臟的忌諱癥、可加重心律不齊、藥物之間的相互作用、胃腸道不適、震顫。.阿 片 類 藥 物阿片類藥物治療急性疼痛效果明確 。阿片類藥物治療神經(jīng)病理性疼痛，目前仍有爭議，部分緣由是缺乏對神經(jīng)病理性疼痛的了解和不清楚其機(jī)制 。長期給予阿片類藥物引起副作用也是限制其運用的緣由之一。.雖然存在爭議，但是多項隨機(jī)、雙盲研討顯示嗎啡、氧可酮和曲馬多等治療神經(jīng)病理性疼痛有效 。阿片類藥物劑量需求個體化，長期隨診需監(jiān)測疼痛緩解程度和了解生活質(zhì)量改善情況。對抗癲癇等藥物治療無效的病人，仍應(yīng)該思索給予長效阿片類藥物比如美沙酮、氧可酮、嗎啡 和多瑞吉等。. 局 部 藥 物 包括：利多卡因(Lidocaine)可樂定(Clonidine)辣椒素(Capsaicin) 等。.局 部 藥 物-利多卡因貼劑Galer的研討比較了部分利多卡因貼劑與撫慰劑對PHN病人的鎮(zhèn)痛效果： 貼劑組32例病人中25例78.1%鎮(zhèn)痛效果明顯，而對照組撫慰劑組病人32例中僅有3例9.4%有效(P0