課件名以清修利以義制績(jī)以勤勉匯通天下

1、名以清修 利以義制績(jī)以勤勉 匯通天下新晉商理念1制藥用水的制備與質(zhì)量保證的控制 劉震2012年5月2 藥品生產(chǎn)用水的質(zhì)量直接影響藥品的質(zhì)量。 因此，制藥用水的質(zhì)量控制，特別是其微生物 學(xué)指標(biāo)的控制是極其重要的。 合理的操作規(guī)程、水系統(tǒng)的日常監(jiān)測(cè)策略以進(jìn) 一步降低系統(tǒng)的風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)。前 言3制藥用水的分類、定義及用途定義 制藥用水是藥物生產(chǎn)用量大，使用廣的一種輔料用于生產(chǎn)過(guò)程及藥物制劑的制備。分類 2010版藥典收載的制藥用水，根據(jù)使用的范圍不同分為飲用水、純化水 、注射用水及滅菌注射用水。制藥用水的原水通常為飲用水。 4 制藥用水的用途制藥用水的選擇 應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)工序或使用目的與要求選用適宜的制藥用

2、水。藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)確保制藥用水的質(zhì)量符合預(yù)期用途的要求。5制藥用水的用途飲用水 為天然水經(jīng)凈化處理所得的水，其質(zhì)量必須符合 現(xiàn)行中華人民共和國(guó)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)生活飲用水 。用途 制備純化水的水源。 藥材凈制時(shí)的漂洗、制藥用具的粗洗用水。 除另有規(guī)定外，也可作為藥材的提取溶劑。 設(shè)備、容器的初洗。6制藥用水的用途純化水 為飲用水經(jīng)蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜的方法制備的制藥用水。不含任何附加劑，其質(zhì)量應(yīng)符合二部純化水項(xiàng)下的規(guī)定。用途制備注射用水的水源。配制普通藥物制劑用的溶劑或試驗(yàn)用水。中藥注射劑、滴眼劑等滅菌制劑所用藥材的提取溶劑?？诜庥弥苿┡渲朴萌軇┗蛳♂寗?。非滅菌制劑用器具的精洗。非滅

3、菌制劑所用藥材的提取溶劑。純化水不得用于注射劑的配制與稀釋。7制藥用水的用途 注射用水 為純化水經(jīng)蒸餾所得的水，應(yīng)符合細(xì)菌內(nèi)毒素試驗(yàn)的要求。注射用水必須在防止細(xì)菌內(nèi)毒素產(chǎn)生的設(shè)計(jì)條件下生產(chǎn)、儲(chǔ)藏及分裝。其質(zhì)量應(yīng)符合注射用水項(xiàng)下規(guī)定。 用途 無(wú)菌產(chǎn)品直接接觸藥品的包裝材料最后一次精洗。 配制注射劑、滴眼劑等的溶劑和稀釋劑。8制藥用水的用途滅菌注射用水 為注射用水按照注射劑生產(chǎn)工藝制備所得。 不含任何添加劑。其質(zhì)量應(yīng)符合滅菌注射用水項(xiàng)下規(guī)定。用途 主要用于注射用的滅菌粉末的溶劑或注射劑的稀釋劑。9GMP 對(duì)制藥用水的要求 藥品生產(chǎn)用水應(yīng)適合其用途，應(yīng)至少采用飲用水作 為制藥用水。各類藥品生產(chǎn)選用的

4、制藥用水應(yīng)符合 中華人民共和國(guó)藥典的相關(guān)要求。10GMP 對(duì)制藥用水的要求 -水處理設(shè)備及其輸送系統(tǒng)的設(shè)計(jì)、安裝和維護(hù)應(yīng)能確保制藥用水達(dá)到設(shè)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 -水處理設(shè)備的 運(yùn)行不得超出其設(shè)計(jì)能力。 -應(yīng)定期清洗,并對(duì)清洗效果進(jìn)行驗(yàn)證。 -純化水、注射用水儲(chǔ)罐和輸送管道所用材料應(yīng)無(wú)毒、 耐腐蝕；儲(chǔ)罐的通氣口應(yīng)安裝不脫落纖維的疏水性 除菌濾器；管道的設(shè)計(jì)和安裝應(yīng)避免死角、盲管。 -結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)應(yīng)簡(jiǎn)單、可靠、拆裝簡(jiǎn)便。 -為便于拆裝、更換、清洗零件,執(zhí)行機(jī)構(gòu)的設(shè)計(jì)盡量。11GMP 對(duì)制藥用水的要求 -應(yīng)對(duì)制藥用水及原水的水質(zhì)進(jìn)行定期監(jiān)測(cè)，并有相 應(yīng)的記錄。 -純化水、注射用水的制備、儲(chǔ)存和分 配應(yīng)能防止

5、微生物的滋生，如注射用水可采用70以上保溫循環(huán)。-應(yīng)按照書面規(guī)程消毒純化水、注射用 水管道,必要時(shí)包含其他供水管道，并有相關(guān)記錄。 -SOP 還應(yīng)詳 細(xì)規(guī)定制藥用水微生物污染的警戒限度、糾偏限度和應(yīng)采取的措施。12 GMP 對(duì)制藥用水設(shè)備清洗的要求 設(shè)備清洗的規(guī)程應(yīng)遵循以下原則有明確的清洗方法和清洗周期。明確關(guān)鍵設(shè)備的清洗驗(yàn)證方法。清洗過(guò)程和清洗后檢查的數(shù)據(jù)記錄并存檔保存。無(wú)菌設(shè)備的清洗,尤其是直接接觸藥品的部位和部件必須滅菌,并 表明滅菌日期,必要時(shí)進(jìn)行無(wú)菌驗(yàn)證。經(jīng)滅菌的設(shè)備在3天內(nèi)使用。某些可移動(dòng)的設(shè)備可移到清潔區(qū)進(jìn)行清洗、消毒和滅菌。13純化水管道清洗與滅菌參考示例 管道的清洗及滅菌純化

6、水預(yù)沖洗：在貯液罐中注入足夠的常溫純化水，用水泵加以循環(huán)，15分鐘后打開(kāi)排水閥，邊循環(huán)邊排放。堿液沖洗：用2%的氫氧化鈉溶液，用泵循環(huán)3小時(shí)后排放。沖洗：將純化水加入貯液罐，啟動(dòng)水泵，打開(kāi)各使用點(diǎn)排放，直到各出口水的PH值與罐中水的PH值一致。鈍化： 8%的硝酸溶液，啟動(dòng)水泵， 循環(huán)60分鐘后排放。初始沖洗：再用純化水沖洗30分鐘。蒸汽消毒：蒸汽沖洗各使用點(diǎn)30分鐘。最后沖洗：制新純化水，再次沖洗各使用點(diǎn)3-5分鐘。14工藝用水的制備與分配純化水純化水機(jī)生產(chǎn)純化水設(shè)備分成兩部分 - 預(yù)處理部分 - 純化部分 預(yù)處理部分： - 去除原水中的顆粒、懸浮物、膠體、微生物、硬度、余氯和臭味等。 - 常

7、用設(shè)備：機(jī)械(砂)過(guò)濾器、軟化器、活性炭過(guò)濾器、超濾設(shè)備 純化部分： - 進(jìn)一步去除微生物、內(nèi)毒素、無(wú)機(jī)物、有機(jī)物。 - 常用設(shè)備：兩級(jí)RO 或RO+EDI15工藝用水的制備與分配純化水工藝示例 原水 -原水加壓泵 -多介質(zhì)過(guò)濾器 -活性炭過(guò)濾器 -軟水器 -精密過(guò)濾器 -第一級(jí)反滲透 -軟水器 -精密過(guò)濾器 -第一級(jí)反滲透 -PH PH調(diào)節(jié) -中間 調(diào)節(jié) -中間水箱 -第二級(jí)反滲透 -純化水箱 -純水泵 -紫外線滅 水箱 -第二級(jí)反滲透 -純化水箱 -純水泵 -紫外線滅菌器 -微孔過(guò)濾器 -用水點(diǎn)16工藝用水的制備與分配注射用水蒸餾水機(jī) 生產(chǎn)注射用水 蒸餾法，進(jìn)一步去除原水中微生物、內(nèi)毒素和

8、無(wú)機(jī)離子常用設(shè)備：多效蒸餾水機(jī)工藝示例 純化水 -多效蒸餾 -注射用水儲(chǔ)罐 -微孔過(guò)濾器（超濾）-用水點(diǎn)17 我國(guó)GMP 對(duì)制藥企業(yè)制水系統(tǒng)微生物污染的要求 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范對(duì)生產(chǎn)企業(yè)工藝用水系統(tǒng)的要求, 可以看出，新版GMP 強(qiáng)調(diào)了水系統(tǒng)的“制備、儲(chǔ)存和分配應(yīng)能防止微生物的滋生，這就對(duì)整個(gè)系統(tǒng)設(shè)備和管道的材料構(gòu)成、管道回路的布局和設(shè)備性能提出了特別的要求。并加強(qiáng)了微生物限度的檢測(cè)。18制藥工藝用水的污染 水是一種良好的溶劑，能溶解各種固態(tài)、液態(tài)和氣態(tài)的物質(zhì);含有各種鹽類和化合物，溶有CO2。膠體和大量的非溶解性物質(zhì)如腐殖質(zhì)膠體、 黏土、沙石、 微生物、浮游生物等。 排放的廢水、廢氣和廢渣

9、等有害物質(zhì)。 因此，自然界的水是不純水，必須要經(jīng)過(guò)復(fù)雜的處理程序才 能用于制藥生產(chǎn)中。 19制藥用水系統(tǒng)的污染 大體上可分為外源性污染和內(nèi)源性污染兩種。 外源性污染 主要指原水及系統(tǒng)外部原因所致的污染。 內(nèi)源性污染 指制藥用水系統(tǒng)運(yùn)行過(guò)程中所致的污染。 我國(guó)藥典規(guī)定，注射用水是由純化水經(jīng)蒸餾制得，因此純化水 及注射用水的質(zhì)量與原水污染有很大的關(guān)系，制藥用水存在微 生物和細(xì)菌內(nèi)毒素污染的風(fēng)險(xiǎn),而各種離子、有機(jī)化合物、微粒 等經(jīng)制藥用水系統(tǒng)進(jìn)行適當(dāng)處理后，不再是構(gòu)成污染制藥用水 的主要風(fēng)險(xiǎn)因素。20 原水的污染是制藥用水最主要的外源性污染源。 美國(guó)藥典、歐洲藥典及中國(guó)藥典均明確要求制藥用水的原水至

10、少 要達(dá)到飲用水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 飲用的水質(zhì)與其水源的污染相關(guān)。 這是外源性污染的一大特點(diǎn)，它往往隨季節(jié)的變化而變化。 如我國(guó)有的地區(qū)梅雨季節(jié)飲用水水質(zhì)相對(duì)較差。 水系統(tǒng)的外源性污染21 水系統(tǒng)的外源性污染 貯罐的排氣口無(wú)保護(hù)措施或使用了劣質(zhì)氣體過(guò)濾器、用于 混和混床中陰陽(yáng)離子樹(shù)脂的壓縮空氣中存在污染菌。 水從污染了的出口倒流。 地漏的缺陷以及更換活性炭和去離子樹(shù)脂來(lái)的外源性污染。22 水系統(tǒng)的內(nèi)源性污染內(nèi)源性污染的影響因素 制水系統(tǒng)的設(shè)計(jì) 選材 運(yùn)行 維護(hù) 貯存 使用 以上因素與水系統(tǒng)的內(nèi)源性污染密切相關(guān)，它與外源性污染也有十分密切的相關(guān)性。如飲用水系統(tǒng)的微生物污染有可能導(dǎo)致細(xì)菌內(nèi)毒素的增加，使

11、制藥用水的質(zhì)量發(fā)生變化。23水系統(tǒng)的內(nèi)源性污染 水系統(tǒng)的組成單元均可能成為微生物內(nèi)源性污染源。 原水中的微生物被吸附于活性炭、去離子樹(shù)脂、過(guò)濾膜或其它設(shè)備 的表面上，可形成生物膜。 生物膜中的微生物受到生物膜的保護(hù)，增強(qiáng)了抵抗力如對(duì)消毒劑有 一定的抵抗力。如果其中某些微生物從生物膜脫落并被沖 往水系 統(tǒng)其它區(qū)域時(shí)，微生物可吸附于懸浮粒子上，生長(zhǎng)繁殖,成為純化水 設(shè)備和分配系統(tǒng)的污染源。24細(xì)菌內(nèi)毒素 熱原 藥學(xué)上通常是指那些能致熱的微生物代謝產(chǎn)物。 大多數(shù)細(xì)菌和許多霉菌都能產(chǎn)生熱原。 革蘭陰性桿菌的代謝產(chǎn)物，致熱能力強(qiáng)是造成熱原反應(yīng)的最主要因素。 內(nèi)毒素的危害性-除了引起高燒外，還有凝血、 致

12、代謝紊亂、血小板積聚、骨髓壞死等毒副作用，這是各國(guó)重視控制細(xì)菌內(nèi)毒素污染的重要原因。25 我國(guó)現(xiàn)行飲用水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) GB5749-2006替代了GB5749-1985標(biāo)準(zhǔn),微生物檢查指標(biāo)由2項(xiàng)增 至 6項(xiàng); 增加了大腸埃希菌、耐熱大腸菌群、賈第鞭毛蟲(chóng)和隱孢子 蟲(chóng)檢查,修 訂了大腸菌群的檢驗(yàn)方法。 標(biāo) 準(zhǔn) 指 標(biāo) 限 值 大腸菌群 MPN 100ml或cfu 100ml 不得檢出 耐熱大腸菌群 MPN 100ml或cfu 100ml 不得檢出 大腸埃希菌 MPN 100ml或cfu 100ml 不得檢出 菌落總數(shù) cfu ml 100 賈第鞭毛蟲(chóng) 10L 1個(gè) 隱孢子蟲(chóng) 10L 1個(gè) 注 大腸菌群

13、MPN表示最可能數(shù)。 當(dāng)水樣檢出總大腸菌群時(shí),應(yīng)進(jìn)一步檢驗(yàn)大腸埃希菌或耐熱大 腸菌群。 CFU表示菌落形成單位。26 飲用水管理飲用水的標(biāo)準(zhǔn) 儲(chǔ)水池定期清洗，清洗要有衛(wèi)生防疫部門的認(rèn)可有儲(chǔ)水池要有二次供水證書儲(chǔ)水池的人孔、維修孔必須密閉并且加鎖加氯殺菌（國(guó)標(biāo)總氯0.05)自來(lái)水泵定期切換。 27 制藥用水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 1、純化水 制藥用水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)2、注射用水 制藥用水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)3、滅菌注射用水 制藥用水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 2010版中國(guó)藥典關(guān)于制藥用水的質(zhì)量標(biāo)，除 適當(dāng)減少 了某些化學(xué)檢查項(xiàng)外，主要是增加兩項(xiàng)檢查： 電導(dǎo)率檢查：用于控制各種陰陽(yáng)離子的污染程度。 總有機(jī)碳檢查：控制有機(jī)污染（有機(jī)小分子）

14、上述兩項(xiàng)的 在線檢測(cè)可對(duì)制水系統(tǒng)進(jìn)行實(shí)時(shí)流程監(jiān)控。31我國(guó)制藥用水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)概況1980 年 電子工業(yè)的高純水試行標(biāo)準(zhǔn) 。1994 年 電子機(jī)械工業(yè)部制定了高純水JB/T7621-1994 行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。 制藥行業(yè)參照電子機(jī)械工業(yè)部行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的個(gè)別項(xiàng)目。2000 版中國(guó)藥典收載了純化水和注射用水的標(biāo)準(zhǔn)并規(guī)定了使用范 圍。2005 版中國(guó)藥典在純化水和注射用水項(xiàng)下增加了微生物限度標(biāo)準(zhǔn) 和檢驗(yàn)方法。 以上發(fā)展可以看出我國(guó)對(duì)制藥用水的質(zhì)量規(guī)定在不斷加強(qiáng) , GMP對(duì)制藥企業(yè)制水系統(tǒng)的要求也逐漸加強(qiáng)。2010 版中國(guó)藥典32我國(guó)現(xiàn)行制藥用水微生物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)方法 飲用水 GB5749-2006替代了GB57

15、49-1985標(biāo)準(zhǔn),微生物檢查指標(biāo)由2項(xiàng)增 至 6項(xiàng); 增加了大腸埃希菌、耐熱大腸菌群、賈第鞭毛蟲(chóng)和隱孢子 蟲(chóng)檢查,修訂了大腸菌群的檢驗(yàn)方法。 標(biāo) 準(zhǔn) 指 標(biāo) 限 值 大腸菌群 MPN 100ml或cfu 100ml 不得檢出 耐熱大腸菌群 MPN 100ml或cfu 100ml 不得檢出 大腸埃希菌 MPN 100ml或cfu 100ml 不得檢出 菌落總數(shù) cfu ml 100 賈第鞭毛蟲(chóng) 10L 1個(gè) 隱孢子蟲(chóng) 10L 1個(gè) 注 大腸菌群MPN表示最可能數(shù)。 當(dāng)水樣檢出總大腸菌群時(shí),應(yīng)進(jìn)一步檢驗(yàn)大腸埃希菌或耐熱大 腸菌群。 CFU表示菌落形成單位。33我國(guó)現(xiàn)行制藥用水微生物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)方法 純化水 標(biāo) 準(zhǔn) 微生物限度 細(xì)菌、霉菌和酵母菌總數(shù)每1ml不 得 過(guò)100 個(gè)。 檢驗(yàn)方法 取本品，采用薄膜過(guò)濾法處理后，依法檢查。 注射用水 標(biāo) 準(zhǔn) 細(xì)菌、霉菌和酵母菌總數(shù)每100ml不得過(guò)10個(gè)。 檢驗(yàn)方法 取本品至少200ml，采用薄膜過(guò)濾法處理后,依 法檢查。 滅菌注射用水 標(biāo) 準(zhǔn) 無(wú)菌應(yīng)符合規(guī)定。 檢驗(yàn)方法 照2010版中國(guó)藥典附錄無(wú)菌檢查法檢查。34 檢驗(yàn)方法總大腸菌群檢驗(yàn)意義大腸菌群作為水質(zhì)污染的指示菌有近90年的歷史。大腸菌群基本上包括了正常人畜腸道內(nèi)的全部需氧的革蘭陰性桿