藥物設(shè)計(jì)藥物設(shè)計(jì)原理和方法2拼合原理

1、拼合原理 Combination principles 藥物設(shè)計(jì)藥物設(shè)計(jì)原理和方法2拼合原理拼合原理：將兩種藥物的結(jié)構(gòu)或藥效團(tuán)拼合在一個(gè)分子內(nèi)，使形成的藥物或兼具兩者的性質(zhì)，強(qiáng)化藥理作用，減小各自相應(yīng)的毒副作用；或使兩者取長補(bǔ)短，發(fā)揮各自的藥理活性，協(xié)同地完成治療作用。一般說來，通過拼合原理得到的多數(shù)藥物都是前藥。藥物設(shè)計(jì)藥物設(shè)計(jì)原理和方法2拼合原理2.2.1： 阿斯匹林-對乙酰氨基酚的拼合：藥物設(shè)計(jì)藥物設(shè)計(jì)原理和方法2拼合原理2.2.2： 雙氯芬酸-對乙酰氨基酚的拼合藥物設(shè)計(jì)藥物設(shè)計(jì)原理和方法2拼合原理2.2.3： 雷尼替丁-枸椽酸鉍的拼合藥物設(shè)計(jì)藥物設(shè)計(jì)原理和方法2拼合原理2.2.4：傳統(tǒng)

2、NSAIDs結(jié)構(gòu)修飾利用拼合原理將選擇性COX-2抑制劑的活性基團(tuán)引入傳統(tǒng)NSAIDs分子中，能提高對COX-2的選擇性。這是一條改造傳統(tǒng)NSAIDs的有效途徑。藥物設(shè)計(jì)藥物設(shè)計(jì)原理和方法2拼合原理J Med Chem, 2002, 45(7):1402-1411.藥物設(shè)計(jì)藥物設(shè)計(jì)原理和方法2拼合原理2.2.5：COX/5-LOX雙重抑制劑AA的兩條代謝途徑之間存在一定的平衡關(guān)系，COX代謝途徑一旦受阻，AA可更多地進(jìn)入5-LOX代謝途徑，代償性使5-LOX活性增高，致使LTs生成量增加；反之亦然。結(jié)果均導(dǎo)致炎癥的進(jìn)一步發(fā)展。因此開發(fā)COX和5-LOX的雙重抑制劑是降低NSAIDs的GI等副作

3、用的另一條更為有效的途徑 。 5-LOXCOX藥物設(shè)計(jì)藥物設(shè)計(jì)原理和方法2拼合原理策略：針對傳統(tǒng)的NSAIDs多數(shù)都是通過抑制COX而顯效的特點(diǎn)，利用拼合原理將5-LOX抑制劑的活性基團(tuán)如抗氧基或金屬螯合劑引入傳統(tǒng)的NSAIDs或新型的COX-2選擇性抑制劑中進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，以便尋找作用均衡的COX/5-LOX雙重抑制劑。研究表明，這是一條行之有效的途徑。藥物設(shè)計(jì)藥物設(shè)計(jì)原理和方法2拼合原理修飾通式:藥物設(shè)計(jì)藥物設(shè)計(jì)原理和方法2拼合原理Bioorg Med Chem Lett, 1992, 2 : 1655-1660.傳統(tǒng)NSAIDs與5-LOX抑制劑活性基團(tuán)拼合:藥物設(shè)計(jì)藥物設(shè)計(jì)原理和方法2拼

4、合原理Bioorg Med Chem Lett, 1999, 9 (7): 979-984.COX IC50 = 4.2M5-LOX IC50=1.75M COX-2抑制劑與5-LOX抑制劑活性基團(tuán)拼合:藥物設(shè)計(jì)藥物設(shè)計(jì)原理和方法2拼合原理本課題組合成了一系列-取代的對甲磺?；奖┊惲u肟酸衍生物，發(fā)現(xiàn)部分化合物在二甲苯所致的小鼠耳腫脹試驗(yàn)中，抗炎活性與對照藥雙氯芬酸和羅非昔布相當(dāng)，GI副作用明顯小于雙氯芬酸（P0.01）。中國藥物化學(xué)雜志，2004, 14(5): 257-262藥學(xué)進(jìn)展, 2003, 27(2): 103-107. 藥物設(shè)計(jì)藥物設(shè)計(jì)原理和方法2拼合原理2.2.6： NO供體

5、型藥物Furchgott R Ignarro JI Murad F 藥物設(shè)計(jì)藥物設(shè)計(jì)原理和方法2拼合原理杰出貢獻(xiàn)：揭示了硝酸甘油、硝酸異戊酯等治療心絞痛的作用機(jī)制：由一氧化氮（nitric oxide，NO）作為信號分子介導(dǎo)產(chǎn)生，進(jìn)而揭示NO在生理活動(dòng)中扮演重要角色。這一發(fā)現(xiàn)引起了眾多科學(xué)家的廣泛關(guān)注，并引發(fā)了研究NO的熱潮，1992年NO被Science評為明星分子。此外,另2名NO研究的開拓者被選為美國科學(xué)院院士。 藥物設(shè)計(jì)藥物設(shè)計(jì)原理和方法2拼合原理21 世紀(jì)以來，NO的研究方興未艾，其發(fā)展趨已從單純的基礎(chǔ)研究逐漸向應(yīng)用方面轉(zhuǎn)化。美國國家衛(wèi)生研究院（NIH）和國家腫瘤研究所（NCI）目前

6、正聯(lián)手進(jìn)行NO供體型藥物的商業(yè)化開發(fā)（Development and Commercialization)。2002年6月，NCI還專門發(fā)文協(xié)調(diào)這方面的研發(fā)工作。一些NO科研項(xiàng)目現(xiàn)已被列入快速研發(fā)規(guī)劃（Rapid Access to Intervention Development，RAID）中。世界上一些著名制藥公司如Merck, Nicox, NitroMed, AstraZeneca等投入了大量的財(cái)力研發(fā)NO供體型藥物。目前已有1個(gè)藥物已被FDA批準(zhǔn)上市（2005年6月23日；NitroMed；trade name Bidil），用于治療心衰；2個(gè)藥物III期臨床研究；6個(gè)在II期臨床研

7、究；有10多個(gè)在I期和臨床前研究階段。藥物設(shè)計(jì)藥物設(shè)計(jì)原理和方法2拼合原理NO參與體內(nèi)多種生理功能的調(diào)節(jié)：擴(kuò)張血管，調(diào)節(jié)血壓，影響血管生長，同時(shí)它可參與心臟功能的調(diào)節(jié)，調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)的功能，充當(dāng)信息分子完成高級生命活動(dòng)等功能。藥物設(shè)計(jì)藥物設(shè)計(jì)原理和方法2拼合原理NO-NSAIDs藥物設(shè)計(jì)藥物設(shè)計(jì)原理和方法2拼合原理NO-NSAIDs一般的設(shè)計(jì)思想 藥物設(shè)計(jì)藥物設(shè)計(jì)原理和方法2拼合原理NO參與體內(nèi)多種生理功能的調(diào)節(jié)：擴(kuò)張血管，調(diào)節(jié)血壓，影響血管生長，同時(shí)它可參與心臟功能的調(diào)節(jié)，調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)的功能，充當(dāng)信息分子完成高級生命活動(dòng)等功能。2.2.6.1 NO-Flurbiprofen：服用Flurbip

8、rofen一小時(shí)后胃粘膜血管直徑收縮6.7，而NO-Flurbiprofen能使之?dāng)U張16.6，從而有效地保持胃粘膜的血流量。目前后者正處于II期臨床研究。Drugs Fut, 1999, 24(8): 858Drugs Fut, 2001, 26 (8): 801-802藥物設(shè)計(jì)藥物設(shè)計(jì)原理和方法2拼合原理2.2.6.2 NO-Dichlofenic：本課題組李瑞文等人將DC與不同取代的Furoxan偶聯(lián), 合成了一類新型的NO-DC。發(fā)現(xiàn)一些化合物的抗炎鎮(zhèn)痛活性與DC相當(dāng)，所有活性化合物的GI副作用均明顯小于DC。李瑞文, 等. 藥學(xué)學(xué)報(bào), 2001, 36(11): 821李瑞文, 等.

9、 藥學(xué)學(xué)報(bào), 2002, 37(1): 27藥物設(shè)計(jì)藥物設(shè)計(jì)原理和方法2拼合原理王未東，等. 中國藥科大學(xué)學(xué)報(bào)，2003，34(1): 132.2.6.3 NO-Dichlofenic：本課題組王未東等人將DC與不同連接基團(tuán)與硝酸酯偶聯(lián), 合成了一類新型的NO-DC。藥物設(shè)計(jì)藥物設(shè)計(jì)原理和方法2拼合原理2.2.6.4 NO-Aspirin：與傳統(tǒng)的NO供體藥物不同，這類化合物在體內(nèi)緩慢地釋放出NO，不會(huì)產(chǎn)生快速的血管舒張作用，因此不會(huì)引起血壓下降、心悸等。研究表明，在大鼠再灌注模型中，NCX-4016能抑制出血性休克誘發(fā)的胃損傷。對大鼠以阿司匹林和賽來昔布聯(lián)合給藥，能產(chǎn)生明顯的胃粘膜損傷；而N

10、CX-4016和賽來昔布聯(lián)合給藥，只有后者在最高劑量(30 mg/kg)時(shí)才產(chǎn)生粘膜損傷，提示NCX-4016不會(huì)增強(qiáng)賽來昔布對胃粘膜損傷的惡化效應(yīng)。此外, NCX-4016對直腸癌的抑制活性也優(yōu)于原藥。目前正處于IIII期臨床中，用于治療動(dòng)脈粥樣硬化(I)、防治腫直腸癌(II)以及抗血栓(III) 。Drugs Fut, 1997, 22(11): 1231; EurJ Med. Chem , 2003, 38: 441; Br J Pharmacol.,2002, 137(3):295 ; Nature Reviews Drug Discovery，2002, 1(5):375 ; Dru

11、gs Fut, 2001, 26 (11): 1120 藥物設(shè)計(jì)藥物設(shè)計(jì)原理和方法2拼合原理2.2.6.5 NO-取代的對甲磺?；奖┧狨ケ菊n題組敖桂珍等人合成了一系列NO供體型-取代的對甲磺?；奖┧狨ヮ惢衔铮渲腥缦聝蓚€(gè)化合物具有良好的抗炎活性和較低的GI副作用。中國藥科大學(xué)學(xué)報(bào), 2004, 35(3): 200-204藥物設(shè)計(jì)藥物設(shè)計(jì)原理和方法2拼合原理2.2.6.6 NO-Captopril：基于NO具有擴(kuò)張血管作用，人們將NO 供體與降壓藥拼合 如：將血管緊張素 I 轉(zhuǎn)化酶抑制劑Captopril修飾成亞硝基硫醇（ S-nitrocapto pril ），后者可以體內(nèi)分解釋出

12、NO，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，其擴(kuò)張血管降壓作用優(yōu)于前者。更為有趣的是, 研究發(fā)現(xiàn)紫杉醇的細(xì)胞毒性能被S-nitrosocaptopril所提高。這主要是由于NO進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)而增加紫杉醇的內(nèi)流量來調(diào)節(jié)。但不能排除NO誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用。藥物設(shè)計(jì)藥物設(shè)計(jì)原理和方法2拼合原理2.2.6.7 NO-5-FU：盡管NO在有腫瘤方面的雙重作用至今仍未完全搞清，但其抗癌活性已被全球所認(rèn)可。另一方面, 研究結(jié)果提示: 高濃度NO可抑制腫瘤轉(zhuǎn)移，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡; 但低濃度的NO則可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生耐藥性和促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長。藥物設(shè)計(jì)藥物設(shè)計(jì)原理和方法2拼合原理將5-氟尿嘧啶（5-FU）與NONOate偶連得到NO-5-FU偶

13、連物，細(xì)胞毒性試驗(yàn)顯示：偶連物抑制DU145和HeLa腫瘤細(xì)胞株的半數(shù)有效劑量（ID50）值比5-FU低2-4倍。研究還發(fā)現(xiàn)，提前給予NO-5-FU 30分鐘后，能將順鉑的細(xì)胞毒性高約60倍。提示抗癌藥物與NO之間存在著相互協(xié)調(diào)作用。 藥物設(shè)計(jì)藥物設(shè)計(jì)原理和方法2拼合原理2.2.6.8 NCX-4016 研究發(fā)現(xiàn)，NO-NSAIDs的抗癌活性比原藥NSAIDs強(qiáng)106000倍。且臨床數(shù)據(jù)證明，NO-NSAIDs是一類相當(dāng)安全的藥物。NCX-4016是一個(gè)NO-Aspirin。體外研究發(fā)現(xiàn)， NCX-4016抑制直腸癌細(xì)胞生長的活性強(qiáng)于Aspirin 2500-5000倍。小鼠試驗(yàn)也證實(shí)NCX-

14、4016具有強(qiáng)效的抑制腸道血管生長。在抑制腫瘤細(xì)胞增殖的同時(shí)，還能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，并能抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。盡管目前尚不清楚釋放NO的機(jī)制。Gastroenterology，2003，124：600藥物設(shè)計(jì)藥物設(shè)計(jì)原理和方法2拼合原理2.2.6.9 NO-Oleanolic Acid：本課題組陳莉等人基于OA具有肝靶向性，用于治療慢性肝炎、肝硬化和肝腫瘤的特點(diǎn)，設(shè)計(jì)合成新型的NO-OA衍生物。藥物設(shè)計(jì)藥物設(shè)計(jì)原理和方法2拼合原理藥物設(shè)計(jì)藥物設(shè)計(jì)原理和方法2拼合原理Target Compounds I1- I7 藥物設(shè)計(jì)藥物設(shè)計(jì)原理和方法2拼合原理Target Compounds 1- 9藥物設(shè)計(jì)藥物

15、設(shè)計(jì)原理和方法2拼合原理Target Compounds 1- 12藥物設(shè)計(jì)藥物設(shè)計(jì)原理和方法2拼合原理Target Compounds 1- 9藥物設(shè)計(jì)藥物設(shè)計(jì)原理和方法2拼合原理Target Compounds 1- 28藥物設(shè)計(jì)藥物設(shè)計(jì)原理和方法2拼合原理Target Compounds 1- 26藥物設(shè)計(jì)藥物設(shè)計(jì)原理和方法2拼合原理Target Compounds 1- 4藥物設(shè)計(jì)藥物設(shè)計(jì)原理和方法2拼合原理Target Compounds 1- 5藥物設(shè)計(jì)藥物設(shè)計(jì)原理和方法2拼合原理Fig. 6 NOrelease of some target compounds藥物設(shè)計(jì)藥物設(shè)計(jì)原理和方法2拼合原理 Fig.7 Fig.8 Further NO release assay indicated that ZCVI4 released much more NO in cancer cell than in human liver cell. The results mentioned above have been patented, and intensive studies are in progress. 藥物設(shè)計(jì)藥物設(shè)計(jì)原理和方法2拼合原