藥理學(xué)抗高血壓藥[2]

1、定義：能降低外周血管阻力，使動脈血壓下降，治療高血壓的藥物。第十五章 抗高血壓藥藥理學(xué)抗高血壓藥2高血壓：成人在休息安靜狀態(tài)下，動脈收縮壓140mmHg、舒張壓90mmHg為高血壓。高血壓分類： 1.原發(fā)性高血壓（primary or essential hypertension占90%95%病因不明）。 2.繼發(fā)性高血壓（secondary hypertension） ，高血壓為某病的癥狀之一，如嗜鉻細胞瘤、腎動脈狹窄、腎實質(zhì)病變等。 高血壓藥理學(xué)抗高血壓藥2 病理生理基礎(chǔ) 高血壓狀態(tài)小動脈硬化（長期的小A痙攣）腦（腦水腫等）、心（心肌肥厚與心力衰竭）、腎（腎單位萎縮、腎衰）的損害。 持久的

2、高血壓有利于脂質(zhì)在大、中A內(nèi)膜的沉積而發(fā)生動脈粥樣硬化。 高血壓是腦卒中和冠心病等的危險因素。 流行病學(xué)調(diào)查 1.高血壓病是世界各國最常見的心血管疾病 2. 誘因: 不健康生活方式 主要危險因素：年齡、性別、高血壓、高血脂、吸煙、不平衡膳食、糖尿病、肥胖、缺少運動以及精神壓力。1藥理學(xué)抗高血壓藥24 血壓水平的分類（WHO/ISH，1999）藥理學(xué)抗高血壓藥2 直接影響動脈血壓調(diào)節(jié)的基本因素有外周血管阻力、心臟功能和血容量。 這些因素主要通過交感神經(jīng)系統(tǒng)；腎素-血管緊張素-醛固酮兩個系統(tǒng)的調(diào)控來保持血壓的相對穩(wěn)定。 影響因素：影響上述任何一個環(huán)節(jié)的藥物都可使血壓下降。藥理學(xué)抗高血壓藥2第一節(jié)抗

3、高血壓藥分類 根據(jù)藥物的主要作用部位及作用機制將抗高血壓藥分為以下5類： 1.利尿藥 氫氯噻嗪等。 2.鈣通道阻滯藥 硝苯地平、尼群地平、吲達帕胺等。 3.RAAS抑制藥 (1)ACE-I 卡托普利、依那普利等。 (2)血管緊張素受體阻斷藥 氯沙坦等。 藥理學(xué)抗高血壓藥24.交感神經(jīng)抑制藥(1)腎上腺素受體阻斷藥 受體阻斷藥：哌唑嗪等； 受體阻斷藥：普萘洛爾、阿替洛爾等； 、受體阻斷藥：拉貝洛爾等。(2)中樞性交感神經(jīng)抑制藥 可樂定、甲基多巴等。(3)去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢阻斷藥 利血平、胍乙啶等。(4)神經(jīng)節(jié)阻斷藥 美加明等。5.血管擴張藥 (1)直接擴張血管藥 肼屈嗪、硝普鈉等。(2)鉀通

4、道開放藥 二氮嗪、米諾地爾等。 藥理學(xué)抗高血壓藥2一線抗高血壓藥一、利尿藥二、-受體阻斷藥三、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥四、血管緊張素受體阻斷藥五、鈣通道阻滯藥 1-受體阻斷藥8 利尿藥、鈣通道阻滯藥、腎上腺素受體阻斷藥、血管緊張素工轉(zhuǎn)化酶抑制藥、血管緊張素受體阻斷藥是WHO和國際高血壓學(xué)會推薦的一線降壓藥，是公認(rèn)的比較安全、有效和常用的降壓藥。其他降壓藥不良反應(yīng)多，臨床較少單獨應(yīng)用 。藥理學(xué)抗高血壓藥2第二節(jié) 常用抗高血壓藥 一、利尿藥 利尿藥是用于治療高血壓的基礎(chǔ)藥，包括高效、中效及低效利尿藥三類。其中高效利尿藥作用強，但不良反應(yīng)較大，僅短期用于重度高血壓，如高血壓危象等。臨床一般多選用中效利

5、尿藥噻嗪類，以氫氯噻嗪最為常用。藥理學(xué)抗高血壓藥2 氫氯噻嗪(hydrochlorothiazide) 藥理作用 特點：降壓作用緩慢、溫和、持久；無水鈉潴留現(xiàn)象；不易產(chǎn)生耐受性；不引起直立性低血壓；鈉鹽攝人的多少可影響降壓效果。 氫氯噻嗪降壓機制： 用藥初期降壓與排鈉利尿、減少血容量有關(guān)；長期用藥血容量恢復(fù)正常，其降壓作用與排Na+造成血管平滑肌細胞內(nèi)Na+減少有關(guān)，細胞內(nèi)缺Na+可減少Na+-Ca2+交換，使細胞內(nèi)Ca2+減少，從而使血管擴張，血壓下降。 常與其他降壓藥合用，既可增強降壓效果又可減輕不良反應(yīng)。 藥理學(xué)抗高血壓藥2 用 途 單獨使用可治療輕度高血壓，與其他抗高血壓藥合用可治療中

6、、重度高血壓，是抗高血壓聯(lián)合用藥方案中重要的藥物之，對鈉敏感型高血壓、老年收縮期高血壓療效顯著。 不良反應(yīng) 長期應(yīng)用可引起低血鈉、低血鉀、低血鎂；高血糖；引起高脂血和高尿酸血癥等。藥理學(xué)抗高血壓藥212二、鈣通道阻滯藥（calcium channel blockers，CCB） CCB能抑制細胞外Ca2+的內(nèi)流，松弛平滑肌、舒張血管，使血壓下降。降血壓時不降低重要器官的血流量，不引起脂質(zhì)代謝及血糖的變化。CCB也可與其他抗高血壓藥合用，加強降壓效果的同時，抵消不良反應(yīng)，如與受體阻斷劑合用，可消除硝苯地平因舒張血管引起的反射性心動過速，與利尿藥合用可消除擴張血管引起的水鈉潴留。藥理學(xué)抗高血壓藥2

7、 【臨床應(yīng)用與評價】 1. 用于原發(fā)性或腎性高血壓，對重癥、惡性高血壓或高血壓腦病也有效 2.尚可用于治療冠心病，尤以冠狀動脈痙攣引起的心絞痛更佳 3.常用于口服或舌下含服。目前研制出的緩釋或控釋制劑，可每日12次，作用可持續(xù)24小時 4.與受體阻滯藥和利尿劑合用，可加強療效，并能減輕不良反應(yīng)藥理學(xué)抗高血壓藥2吲達帕胺（壽比山,鈉催離， indapmide）常用劑量為輕微的利尿作用，主要表現(xiàn)為血管擴張作用（該藥具有鈣通道阻滯作用）不具有傳統(tǒng)利尿劑造成代謝異常的副作用降壓有效率在80%左右，目前已在臨床廣泛應(yīng)用。14藥理學(xué)抗高血壓藥21、ACEI2、血管緊張素(AT1)受體拮抗劑三、R-A-AS

8、抑制藥 藥理學(xué)抗高血壓藥2 血管緊張素原 腎素 血管緊張素 （）ACE-I ACE 卡托普利、依那普利 血管緊張素 （二）AT受體阻斷藥 氯沙坦 + AT 1受體 血管收縮 醛固酮 血容量血壓 心血管重構(gòu)（心室肥厚 心衰；血管增厚） 16藥理學(xué)抗高血壓藥2降壓優(yōu)點： 不加快心率，心排出量無明顯變化； 增強機體對胰島素的敏感性； 增加腎血流量； 長期使用可逆轉(zhuǎn)心血管重構(gòu)； 不易引起電解質(zhì)及脂代謝異常； 無耐受性，停藥后無反跳現(xiàn)象。 ACE-I藥理學(xué)抗高血壓藥2【臨床藥動學(xué)】 1.口服吸收迅速，食物可減少其吸收，宜飯前1h服用?？诜?5min起效，6090min達到作用高峰，t1/2為2h，作用

9、持續(xù)46h，為短效ACEI。 2.部分經(jīng)肝臟代謝，40%50%經(jīng)腎臟排出，腎功能不良時會產(chǎn)生蓄積?？ㄍ衅绽◣€甲丙脯酸）藥理學(xué)抗高血壓藥219【作用】 1.抑制ACE活性,使Ang生成Ang。 2.因為ACE與激肽酶為同一酶，故它也能減少緩激肽（擴血管）降解。 3.長期使用可逆轉(zhuǎn)心血管重構(gòu)，保護靶器官，并可增加糖尿病及高血壓患者對胰島素的敏感性?！九R床應(yīng)用】 可用于各型高血壓 ，輕中度高血壓單用即可 ，伴有心力衰竭、糖尿病或腎病的高血壓患者，ACEI為首選藥。 藥理學(xué)抗高血壓藥2【不良反應(yīng)】 每日總量小于37.5 mg很少發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng) 1. 干咳，發(fā)生率為15一30，可能與緩激肽、P物質(zhì)或

10、前列腺素等的積聚有關(guān)。 2.血管神經(jīng)性水腫、皮疹。亦見味覺異?；騿适?，停藥后即可恢復(fù)。 3.高K+ 4.血壓急劇下降，應(yīng)從小劑量開始，且逐漸增加 藥理學(xué)抗高血壓藥2氯沙坦 (Losartan，洛沙坦)【機制】 1. 松馳血管平滑肌、擴張血管、增加腎臟鹽和水的排泄、減少血漿容量。 2. 兼有ACEI的作用機制，沒有血管性水腫及咳嗽等副作用?！九R床應(yīng)用】 1.用于不能耐受ACEI的患者 2.心功能不全血管緊張素(AT)受體拮抗劑藥理學(xué)抗高血壓藥222 1.受體阻斷劑 受體阻斷藥的種類很多，最常用者為普萘洛爾(Propranolol,心得安)。其它如美托洛爾(Metoprolol)、阿替洛爾(Ate

11、nolol)、納多洛爾、比索洛爾等 拉貝洛爾、卡維地洛等兼有-及-受體阻斷作用四、交感神經(jīng)抑制藥腎上腺素受體阻斷劑藥理學(xué)抗高血壓藥223【機制】1抑制腎素的釋放2降低心輸出量3阻斷突觸前膜受體4中樞作用藥理學(xué)抗高血壓藥21受體興奮 致密斑球旁細胞血管緊張素原 血管緊張素 血管緊張素腎上腺皮質(zhì)（分泌醛固酮） 腎素ADBP；鈉水潴留藥理學(xué)抗高血壓藥2 【臨床應(yīng)用】 1.可單獨應(yīng)用作為輕、中度高血壓的首選藥，也可與其他降壓藥（利尿藥、血管擴張藥）合用于重度高血壓。 2.對伴有心絞痛、腦血管病變者、心輸出量及腎素活性偏高者療效較好 3. 與其他降壓藥相比，其優(yōu)點為不引起直立性低血壓藥理學(xué)抗高血壓藥22

12、6【不良反應(yīng)】 1. 可引起嚴(yán)重心動過緩、房室傳導(dǎo)阻滯、誘發(fā)急性心衰或支氣管哮喘、四肢冷厥及雷諾氏現(xiàn)象。哮喘、竇緩、重度房室傳導(dǎo)阻滯、嚴(yán)重心功能不全者忌用 2.長期、大劑量使用可對脂代謝產(chǎn)生影響，使HDL，TG 3.須個體化用藥，根據(jù)心律、心率及血壓變化而及時調(diào)整用量。中斷治療時應(yīng)逐漸撤藥，驟然停藥可使病情惡化 藥理學(xué)抗高血壓藥227哌唑嗪 (Prazosin) 【機制】 選擇性作用于突觸后1受體，使容量血管和阻力血管擴張 心臟的前、后負(fù)荷使血壓。對心率、心輸出量、腎血流量和腎小球濾過率都無明顯影響。降壓作用維持的時間較藥物T1/2為長，尤其是長期應(yīng)用時。 與非選擇性-受體阻斷藥酚妥拉明不同，

13、在降壓時不引起心率增快。2、1受體阻斷劑藥理學(xué)抗高血壓藥2【臨床應(yīng)用】 1.可用于各種高血壓的初次治療。 2.因可降低TC和LDL、VLDL，升高HDL，故有利于高血壓伴有動脈粥樣硬化的治療。 3.也可與利尿劑和/或其他抗高血壓藥物合用。在腎功能不全時亦可使用?！静涣挤磻?yīng)】 1.首劑現(xiàn)象，睡前服用或自小劑量開始服用以避免之。 2.頭痛、體重增加、口干、腹瀉等。 藥理學(xué)抗高血壓藥2特拉唑嗪 (Terazosin) 口服吸收較哌唑嗪更完全，生物利用度約90%。血藥濃度峰值在口服后12小時出現(xiàn)，與食物同進，無明顯影響。藥物在肝內(nèi)廣泛代謝，膽道是主要排泄途徑。T1/2約為12小時，是哌唑嗪的23倍29

14、藥理學(xué)抗高血壓藥2（二）交感神經(jīng)末梢抑制藥 1. 抑制交感神經(jīng)末梢攝取NA和DA，耗竭遞質(zhì)而產(chǎn)生降壓作用，如利血平及胍乙啶。 2. 是印度蘿芙木根中的主要生物堿，國產(chǎn)蘿芙木提取的總生物堿的制劑稱降壓靈。 3. 降壓特點是緩慢而持久。因不良反應(yīng)較多，僅作為降壓藥復(fù)方制劑的成分之一 。藥理學(xué)抗高血壓藥2(一)直接擴張血管藥-肼屈嗪 1.降壓作用:直接擴張小動脈血管平滑肌，降低外周阻力而降壓。降壓機制可能是干預(yù)血管平滑肌細胞Ca2+內(nèi)流。 2. 降壓時伴有反射性心率，心輸出量，血漿腎素活性及水鈉潴留，從而減弱其降壓作用。 故一般不單獨使用。合用利尿藥和受體阻滯藥可增效。五、血管擴張藥【降壓特點】 降

15、低舒張壓收縮壓。降壓作用快而較強，口服后2030 min顯效。1次給藥維持12 h。藥理學(xué)抗高血壓藥2【不良反應(yīng)】 頭痛、面紅、粘膜充血、心動過速，并可誘發(fā)心絞痛和心力衰竭； 大劑量長期應(yīng)用可產(chǎn)生紅斑狼瘡樣綜合征，一旦發(fā)生, 應(yīng)停藥并用皮質(zhì)激素治療。藥理學(xué)抗高血壓藥21. 降壓作用：快、強、短 。擴張小A、小V血管平滑肌，減少心臟前后負(fù)荷，利于改善心功能。硝普鈉 （亞硝基鐵氰化鈉）2. 作用機制：在血管平滑肌內(nèi)代謝產(chǎn)生NO，與血管舒張因子（EDRF）相似，NO激動鳥苷酸環(huán)化酶，使cGMP增加而舒張血管。3. 口服不吸收，需靜脈注射。4.用于高血壓危象，亦用于高血壓合并難治性心衰、嗜鉻細胞瘤引起

16、的高血壓等。5. 不良反應(yīng):過度降壓引起嘔吐、出汗、頭痛、心悸。藥理學(xué)抗高血壓藥2【藥理作用】 1. 擴張血管，血壓下降，作用強于哌唑嗪。2. 降壓機制:通過開放K通道，K外流，細胞膜超極化，Ca2內(nèi)流 ，血管舒張，血壓。(二)鉀通道開放藥【臨床應(yīng)用】 主要用于輕、中度高血壓。與利尿藥和受體阻滯藥合用可提高療效?！静涣挤磻?yīng)】 水鈉潴留、頭痛、嗜睡、心悸、體位性低血壓等。藥理學(xué)抗高血壓藥21. 確切平穩(wěn)持續(xù)降壓：以藥物治療為主，力求將血壓控制在138/83mmHg以下，降低并發(fā)癥的發(fā)生率、死亡率。從小劑量開始，避免降壓過快、過劇，而損害靶器官。平穩(wěn)降壓應(yīng)注意：任何藥物均應(yīng)從最低劑量開始治療，以免

17、引起血壓過低，隨后依據(jù)血壓情況逐漸增加劑量；盡量選用緩釋劑、控釋劑或長效藥物；不可突然停藥，以免發(fā)生反跳現(xiàn)象，引起血壓驟升。第三節(jié)抗高血壓藥的應(yīng)用原則 藥理學(xué)抗高血壓藥22. 根據(jù)高血壓程度選用藥+藥理學(xué)抗高血壓藥2輕度選用氫氯噻嗪利尿藥。中度加用或單用其它藥如受體阻斷藥，ACE-，鈣拮抗藥等。重度利尿藥加受體阻斷藥或加直接擴張血管的藥物。高血壓危象、高血壓腦病靜脈給藥，如硝普鈉。藥理學(xué)抗高血壓藥23. 根據(jù)并發(fā)癥選藥合并室性心性過速，宜用受體阻斷藥。合并消化道潰瘍，宜用可樂定，禁用利血平。 合并精神抑郁，不宜用利血平或甲基多巴。合并心衰，心臟擴大者，宜用氫氯噻嗪，硝苯地平、ACE等，不宜用受體阻斷藥。合并腎