《藥物分析》課程教案(第八章-)

1、精選優(yōu)質(zhì)文檔-傾情為你奉上精選優(yōu)質(zhì)文檔-傾情為你奉上專心-專注-專業(yè)專心-專注-專業(yè)精選優(yōu)質(zhì)文檔-傾情為你奉上專心-專注-專業(yè)藥物分析課程教案章節(jié)名稱第八章 芳酸及其酯類藥物分析學(xué)時(shí)數(shù)3教學(xué)目的及基本要求了解本類藥物的結(jié)構(gòu)特征和理化性質(zhì)。掌握本類藥物的鑒別反應(yīng)。掌握本類藥物特殊雜質(zhì)檢查方法。掌握本類藥物含量測定方法。教學(xué)重點(diǎn)典型藥物分類與理化性質(zhì)。本類藥物的鑒別試驗(yàn)。本類藥物的特殊雜質(zhì)檢查。本類藥物的含量測定。教學(xué)重點(diǎn)內(nèi)容第八章 芳酸及其酯類藥物的分析結(jié)構(gòu)共性:既具有苯環(huán)，又有羧基。 主要分類：游離羧酸及其鹽或酯:羧基與苯環(huán)直接相連 其他芳酸及其酯類藥物：酸性基團(tuán)為磺酸基或羧基不與苯環(huán)直接相連

2、。一、水楊酸類 (一)典型藥物 (二)主要理化性質(zhì) 水楊酸類藥物如水楊酸，阿司匹林、對氨基水楊酸鈉、雙水楊酯和貝諾酯等均為固體，具有一定的熔點(diǎn)。分子結(jié)構(gòu)中的苯環(huán)和特征官能團(tuán)均具有紫外和紅外特征吸收光譜。第一節(jié) 典型藥物分類與理化性質(zhì)水楊酸類溶解性：鈉鹽易溶于水，游離芳酸及其酯類在水中微溶或幾乎不 溶，而能溶于乙醇、乙醚、氯仿等有機(jī)溶劑中。酸性：水楊酸結(jié)構(gòu)中的羥基位于苯甲酸的鄰位，不僅對羧基有鄰位效應(yīng)，羥基中的氫還能與羧基中碳氧雙鍵的氧形成分子內(nèi)氫鍵更增強(qiáng)羧基中氧氫鍵的極性，使酸性增強(qiáng)。水楊酸的酸性 (pKa295)比苯甲酸(pKa426)強(qiáng)，阿司匹林為水楊酸乙酰化物，酸性(pKa349)較水楊

3、酸要弱些，但比苯甲酸的酸性強(qiáng)。二、苯甲酸類（一）典型藥物(二)主要理化性質(zhì) 本類藥物均為固體，具有一定的熔點(diǎn)。分子結(jié)構(gòu)中具有苯環(huán)和特征官能團(tuán)，均具有紫外和紅外特征吸收光譜。 苯甲酸鈉溶于水，其它藥物在水中微溶或幾乎不溶， 苯甲酸、羥苯乙酯易溶于乙醇、乙醚等有機(jī)溶劑； 丙磺舒、甲芬那酸在乙醇、乙醚、氯仿等有機(jī)溶劑中略溶、微溶或難溶，但均溶于氫氧化鈉溶液。三、其他芳酸類（一）典型藥物(二)主要理化性質(zhì) 氯貝丁酯為無色或黃色的澄清油狀液體，有特臭，味初辛辣后變甜；在乙醇、丙酮、氯仿、乙醚等有機(jī)溶劑中易溶，在水中幾乎不溶。相對密度為1.1381.144；折光率為1.5001.505。分子結(jié)構(gòu)中具有酯鍵

4、，易水解，可用于定量。 布洛芬為固體，具有一定熔點(diǎn)。在乙醇、乙醚、丙酮、氯仿中易溶，在水中幾乎不溶；在氫氧化鈉或碳酸鈉試液中易溶。第二節(jié) 鑒別試驗(yàn)一、與鐵鹽的反應(yīng) 1、水楊酸及其鹽在中性或弱酸性條件下，與三氯化鐵試液反應(yīng)，生成紫堇色配位化合物。反應(yīng)適宜的pH值為46，在強(qiáng)酸性溶液中配位化合物分解。本反應(yīng)極為靈敏，只需取稀溶液進(jìn)行試驗(yàn)；如取樣量大，產(chǎn)生顏色過深時(shí)，可加水稀釋后觀察。與鐵鹽的反應(yīng)2苯甲酸的堿性水溶液或苯甲酸的中性溶液，與三氯化鐵試液生成堿式苯甲酸鐵鹽的赭色沉淀。3丙磺舒加少量氫氧化鈉試液使生成鈉鹽后，在pH約5.06.0水溶液中與三氯化鐵試液反應(yīng)，即生成米黃色沉淀：二、水解反應(yīng)1阿

5、司匹林與碳酸鈉試液加熱水解，再加過量稀硫酸酸化后，則生成白色水楊酸沉淀，并發(fā)生醋酸的臭氣。沉淀物于100105干燥后，熔點(diǎn)為156161。2雙水楊酯與氫氧化鈉試液煮沸后，加稀鹽酸，即生成白色水楊酸沉淀；分離后，沉淀用水洗滌，并于100105干燥，其熔點(diǎn)約為158。該沉淀在醋酸銨試液中又可溶解。3氯貝丁酯分子中具有酯結(jié)構(gòu)，堿水解后與鹽酸羥胺生成異羥肟酸鹽，在弱酸性條件下加三氯化鐵即呈紫色異羥肟酸鐵。4羥苯乙酯的乙醇溶液，煮沸后，加硝酸汞試液，放置后逐漸生成沉淀，上清液呈紅色。三、硫酸化反應(yīng)1苯甲酸鹽加硫酸后，加熱，不炭化，在試管內(nèi)壁凝成苯甲酸白色升華物。 2含硫的藥物與氫氧化鈉熔融，分解生成亞硫

6、酸鈉，經(jīng)硝酸氧化成硫酸鹽，而顯硫酸鹽反應(yīng)。 三、分解反應(yīng)四、紫外光譜鑒別一般只有23個(gè)較寬的吸收帶五、紅外光譜特征對氨基水楊酸鈉的紅外吸收圖譜第三節(jié) 特殊雜質(zhì)檢查一、阿司匹林中特殊雜質(zhì)的檢查 （一）合成工藝（二）檢查1、溶液澄清度檢查碳酸鈉試液中不溶物。檢查對象：未反應(yīng)完全的酚類，副反應(yīng)產(chǎn)生的苯酚、醋酸苯酯、水楊 酸苯酯和乙酰水楊酸苯酯2水楊酸(重點(diǎn))生產(chǎn)過程中乙?；煌耆蛸A藏過程中水解均可產(chǎn)生水楊酸檢查原理：水楊酸結(jié)構(gòu)中有酚羥基，可與高鐵鹽反應(yīng)呈紫堇色，方法靈敏，可檢出1ug水楊酸 。檢查方法 取本品0.1g，加乙醇1m1溶解后，加冷水適量使成50ml，立即加新制的稀硫酸鐵銨溶液取鹽酸溶液

7、(9 100)1m1，加硫酸鐵銨指示液2ml，再加水適量使成100m11ml，搖勻；30s內(nèi)如顯色，與對照液(精密稱取水楊酸0.1g，加水溶解后加冰醋酸1ml，搖勻，再加水使成1000ml，搖勻；精密量取1ml，加乙醇1ml，水48ml，與上述新制的稀硫酸鐵銨溶液1ml，搖勻)比較，不得更深。其限量為0.1。 通常，制劑不再檢查原料藥物項(xiàng)下的有關(guān)雜質(zhì)藥典規(guī)定阿司匹林片和阿司匹林腸溶片均按上述比色法原理和類同的方法控制雜質(zhì)水楊酸的限量，限量分別為03和15。而阿司匹林栓中游離水楊酸的檢查采用高效液相色譜 法，其限量為10。3 、易炭化物 二、對氨基水楊酸鈉中特殊雜質(zhì)檢查 重點(diǎn)介紹雙相滴定法和反相

8、離子對色譜法(二)雙相滴定法原理：對氨基水楊酸鈉不溶于乙醚，而間氨基酚易溶于乙醚，使二者分離后，在乙醚中加入適量的水，用鹽酸滴定液(0.02mol/L)滴定，以消耗一定量鹽酸滴定液來控制其限量。該法為雙相滴定法，所生成的鹽酸鹽在乙醚中不溶，而轉(zhuǎn)溶于水相中。方法：取本品，研細(xì)，稱取3.0g，置50ml燒杯中，加入用熔融氯化鈣脫水的乙醚25ml，用玻璃棒攪拌1min，將乙醚溶液濾人分液漏斗中，不溶物再用脫水的乙醚提取2次，每次25ml，乙醚液濾人同一分液漏斗中，加水10ml與甲基橙指示液1滴，振搖后，用鹽酸滴定液(0.02mol/L)滴定，并將滴定結(jié)果用空白試驗(yàn)校正，消耗鹽酸滴定液(0.02mol

9、/L)不得超過0.30ml。(三)高效液相色譜法USP(24)采用離子對高效液相色譜法檢查間氨基酚的限量。 色譜條件 填充劑為十八烷基硅烷鍵合硅膠(C18，10um)，色譜柱為250mm4.6mm； 流動(dòng)相：為磷酸二氫鈉液(0.05mol/L) 磷酸氫二鈉液(0.05mol/L) 甲醇(含氫氧化四丁基銨1.9g)(425：425：150)； 檢測波長為254nm；流速約1.5ml/min。 系統(tǒng)適用性試驗(yàn) 取對照品溶液重復(fù)進(jìn)樣6次，間氨基酚峰與內(nèi)標(biāo)磺胺峰的分離度應(yīng)大于2.5；相對標(biāo)準(zhǔn)偏差不宜大于7(按間氨基酚峰與內(nèi)標(biāo)峰的響應(yīng)值之比計(jì))。反相離子對色譜是分離有機(jī)離子的有效方法，離子對試劑和其他添

10、加劑的選用規(guī)則: 樣品中含有COOH，-SO3H、-OH基團(tuán)時(shí)，選用的離子對試劑應(yīng)是帶正電荷的有機(jī)銨鹽，以此增加樣品陰離子在反相色譜中的保留值，選用的流動(dòng)相一般都為甲醇/水； 除了加人離子對試劑外，還要加入磷酸鹽或其他緩沖液，以控制流動(dòng)相的酸度，同時(shí)使這些酸性官能團(tuán)獲得解離； 樣品中含有NH2， NH基團(tuán)或其他陽離子時(shí)，選用的離子對試劑應(yīng)是烷基磺酸鹽或硫酸鹽；樣品中同時(shí)含有NH2，COOH，SO3H等不同性質(zhì)的基團(tuán)時(shí)，則規(guī)則或選用的離子對試劑和添加劑都合理。優(yōu)點(diǎn)：可調(diào)整色譜保留行為，從而提高樣品保留值的重現(xiàn)性和色譜峰的對稱性。第四節(jié) 含量測定(一)直接滴定法（阿司匹林原料藥的測定方法） 基于本

11、類藥物中游離羧基的酸性，可采用堿滴定液直接滴定。如阿司匹林(分子量= 180.16)含量測定的反應(yīng)原理為：方法：取本品約0.4g，精密稱定，加中性乙醇(對酚酞指示液顯中性)20ml，溶解后，加酚酞指示液3滴，用氫氧化鈉滴定液(0.1mol/L)滴定。每1m1的氫氧化鈉滴定液(0.1mol/L)相當(dāng)于18.02mg的C9H8O6。注意事項(xiàng)為了防止阿司匹林酯結(jié)構(gòu)在滴定時(shí)水解，致使測定結(jié)果偏高，故不用水為溶劑，而用中性乙 醇溶液溶解樣品進(jìn)行滴定。 本品是弱酸，用強(qiáng)堿滴定時(shí)，化學(xué)計(jì)量點(diǎn)偏堿性，故指示劑選用在堿性區(qū)變色的酚酞。 滴定時(shí)應(yīng)在不斷輕微振搖下稍快地進(jìn)行，以防止局部堿度過大而促使其水解。供試品中所含水楊酸超過規(guī)定限度時(shí)，不宜用直接滴定法測定。(二)水解后剩余滴定法 (三)兩步滴定法（阿司匹林片的測定方法）二、雙相滴定法（重點(diǎn)講述方法）在水相中加入與水不相混溶的有機(jī)溶劑，并置于分液漏斗中進(jìn)行滴定反應(yīng)，將滴定過程中產(chǎn)生的苯甲酸不斷萃取人有機(jī)溶劑層中，減少苯甲酸在水中的濃度，使滴定反應(yīng)完全，終點(diǎn)清晰，同時(shí)可降低苯甲酸的離解。三、高效液相色譜法（舉例比較阿司匹林膠囊和阿司匹林栓的色譜條件和樣品處理技術(shù)）阿司匹林栓劑的含量測定 色譜條件 填充劑為十八烷基硅烷鍵合硅膠，流動(dòng)相為甲醇-1二乙胺水溶液-冰醋酸(40：60：4)，檢測波長為280