《藥物化學擬膽堿藥》課件PPT

1、 掌握:擬膽堿藥物的類型;膽堿酯類M受體激動劑的構效關系;乙酰膽堿酯酶抑制劑的作用機制及應用特點;氯貝膽堿、溴新斯的明的化學名、結構、理化性質和用途。 熟悉:毒蕈堿、尼古丁的結構及作用;毛果蕓香堿的結構和用途。 了解:膽堿受體激動劑和乙酰膽堿酯酶抑制劑的發(fā)展和現(xiàn)狀。第三章 外周神將系統(tǒng)藥物 第一節(jié) 擬膽堿藥物第三章 外周神經系統(tǒng)藥物第一節(jié) 擬膽堿藥一、膽堿受體激動劑 乙酰膽堿受體的分類M受體：M1，M2，M3，M4，M5N受體：N1，N2M受體激動劑的臨床應用M樣作用：引起心肌收縮力減弱，心率減慢；動脈血管平滑肌松弛，血管舒張，但大劑量又可使靜脈血管收縮；消化道、呼吸道及其他臟器平滑肌收縮；腺

2、體分泌增加。M受體激動劑屬于直接作用于膽堿受體的擬膽堿藥。M受體激動劑主要用于手術后腹氣漲、尿潴留；降低眼內壓，治療青光眼；治療阿爾茨海默癥；大部分膽堿受體激動劑還具有嗎啡樣鎮(zhèn)痛作用，可用于止痛。膽堿酯類M受體激動劑 氯貝膽堿Bethanechol Chloride （）-2-(aminocarbonyl)oxy-N,N,N-trimethyl-1-propanaminium chloride 乙酰膽堿結構改造 ACh對所有膽堿能受體部位無選擇性，導致產生副作用。ACh化學穩(wěn)定性較差，在水溶液、胃腸道和血液中均易被水解或膽堿酯酶催化水解，失去活性。 膽堿酯類M受體激動劑的構效關系 五原子規(guī)則氨

3、甲酰基取代使酯鍵穩(wěn)定膽堿酯類M受體激動劑名稱 結構式 臨床應用 乙酰膽堿Acetylcholine 醋甲膽堿Methacholine 口腔粘膜干燥癥；支氣管哮喘診斷劑 卡巴膽堿Carbachol 青光眼；縮瞳 氯貝膽堿Bethanechol 腹氣脹；尿潴留 Bethanechol的手性S-異構體的活性大大高于R-異構體 生物堿類M受體激動劑 毛果蕓香堿 Pilocarpine 叔胺類化合物。但在體內仍以質子化的季銨正離子為活性形式。Pilocarpine的穩(wěn)定性Pilocarpine的衍生藥物前藥：生物利用度，化學穩(wěn)定性氨甲酸酯類似物 ：長效選擇性M受體亞型激動劑西維美林 Cevimeline

4、 （M1/M3 ） 2000年上市，口腔干燥癥 呫諾美林 Xanomeline （M1 ） 阿爾茨海默病 二、乙酰膽堿酯酶抑制劑Acetylcholinesterase Inhibitors 乙酰膽堿酯酶的結構及其水解乙酰膽堿 的機理可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑不可（難）逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑(了解)乙酰膽堿酯酶復活劑(了解)乙酰膽堿酯酶單體為橢球型分子，其分子結構最顯著的特點是在表面有一向內凹陷的深而窄的峽谷。其催化三聯(lián)體（Ser-His-Glu）。 AChE活性中心位于谷底，由三個主要區(qū)域組成：酯解部位陰離子部位疏水性區(qū)域乙酰膽堿結合于鼠乙酰膽堿酯酶活性中心峽谷 乙酰膽堿酯酶催化乙酰膽堿水解機

5、制 可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑生物堿類：毒扁豆堿 季銨類：溴新斯的明（重點學習）可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑 溴新斯的明Neostigmine Bromide3-(dimethylamino) carbonyloxy-N, N, N-trimethyl-benzenaminium bromide 用于重癥肌無力和術后腹氣脹及尿潴留Neostigmine Bromide的結構特點Neostigmine Bromide的代謝 主要代謝物是酯水解產物溴化3-羥基苯基三甲銨，具有與Neostigmine相似但較弱的活性 Neostigmine Bromide的發(fā)現(xiàn)Neostigmine Bromide同型藥

6、物溴新斯的明 Neostigmine Bromide 溴吡斯的明 Pyridostigmine Bromide 芐吡溴銨 Benzpyrinium Bromide 地美溴銨 Demecarium Bromide 非經典的抗膽堿酯酶藥-抗AD藥他克林 Tacrine 多奈哌齊 Donepezil 卡巴拉汀 Rivastigmine 非經典的抗膽堿酯酶藥-抗AD藥加蘭他敏 Galantamine 石杉堿甲 Huperzine A 美曲膦酯 Metrifonate 敵敵畏 Dichlorvos，DDVP 一、單項選擇題3-1、下列哪種敘述與膽堿受體激動劑不符乙酰膽堿的乙?；糠譃榉辑h(huán)或較大分子 量的基團時，轉變?yōu)槟憠A受體拮抗劑B. 乙酰膽堿的亞乙基橋上位甲基取代，M樣 作用大大增強，成為選擇性M受體激動劑C. Carbachol作用較乙酰膽堿強而持久D. Bethanechol chloride的S構型異構體的 活性大大高于R構型異構體E. 中樞M受體激動劑是潛在的抗老年癡呆藥物3-2、下列有關乙酰膽堿酯酶抑制劑的敘述不正確的是A.Neostigmine bromide是可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑，其與AChE結合后形成的二甲氨基甲?；?，水解釋出原酶需要幾分鐘B.Neostigmine bromide結構中N, N-二甲氨基甲酸酯