腎上腺皮質(zhì)激素類藥物概述、分類和作用機制

1、腎上腺皮質(zhì)激素類藥物概述。分類和作用機制概述第一節(jié) 糖皮質(zhì)激素類藥物第二節(jié) 鹽皮質(zhì)激素類藥物第三節(jié) 促皮質(zhì)素及皮質(zhì)激素抑制劑本章內(nèi)容腎上腺皮質(zhì)下丘腦-垂體-腎上腺系統(tǒng)腎上腺皮質(zhì)激素作用概 述球狀帶束狀帶網(wǎng)狀帶性激素糖皮質(zhì)激素氫化可的松鹽皮質(zhì)激素醛固酮【分泌調(diào)節(jié)】下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸。 下丘腦（CRH） 垂體前葉（ACTH） 腎上腺皮質(zhì)（皮質(zhì)醇，可的松）長反饋和短反饋調(diào)節(jié)作用；應(yīng)激狀態(tài) 分泌量可高于正常10倍。晝夜節(jié)律性：午夜最低，清晨最高。腎上腺皮質(zhì)激素的分泌和調(diào)節(jié)下丘腦-垂體前葉-腎上腺皮質(zhì)軸促皮質(zhì)激素釋放因子促腎上腺皮質(zhì)素+腎上腺皮質(zhì)激素+糖、鹽皮質(zhì)激素的區(qū)別 化學(xué)結(jié)構(gòu)：C17：羥基

2、； C11：氧或羥基 藥理作用：糖代謝、抗炎作用； 水鹽代謝鹽皮質(zhì)激素C17上無-OH，C11上無O或有O與C18相聯(lián)糖皮質(zhì)激素C17上有-OH，C11上有= O或-OH AB DC腎上腺皮質(zhì)激素的基本結(jié)構(gòu)基本結(jié)構(gòu) 甾體母核共同特點： C3 酮基 C4-5 雙鍵 C20 羰基構(gòu)效關(guān)系A(chǔ)B DCAdrenocortical Hormones【化學(xué)結(jié)構(gòu)及構(gòu)效關(guān)系】1、共同的結(jié)構(gòu)特點 C3有酮基， C4-5有雙鍵， C17上的二碳側(cè)鏈(即C20羰基和C21羥基)為生理活性所必需。2、鹽皮質(zhì)激素的結(jié)構(gòu)特點： C17上無羥基 C11無氧（如11-去氧皮質(zhì)酮） 或有氧但與C18醛基形成內(nèi)脂環(huán)（如醛固酮）3

3、、糖皮質(zhì)激素的結(jié)構(gòu)特點： C17上有羥基 C11位有酮基或羥基 經(jīng)過結(jié)構(gòu)改造，合成的糖皮質(zhì)激素的結(jié)構(gòu)特點： C1-2為雙鍵以及C6引入-CH3則抗炎作用增強，水鹽代謝作用減弱； C9引入-F，C16引入-CH3或-OH則抗炎作用更強，水鹽代謝作用更弱。但C6、C9 位同時引入氟，則抗炎作用和鈉水潴留作用都明顯增強。 糖皮質(zhì)激素的分泌受下丘腦-垂體前葉-腎上腺皮質(zhì)軸(hypothalamo-pituitary-adrenal axis, HPAa)的調(diào)節(jié)。 CRH由下丘腦正中隆起部位的神經(jīng)細胞分泌，由垂體門靜脈進入垂體前葉，促進ACTH的合成和分泌。腎上腺皮質(zhì)激素的調(diào)節(jié) 可的松C11位羥化 糖皮

4、質(zhì)激素活性 內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素外源性糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素活性4鹽皮質(zhì)激素活性C1=C2雙鍵結(jié)構(gòu)無需肝臟活化親脂性增加糖皮質(zhì)活性20鹽皮質(zhì)活性0糖皮質(zhì)活性鹽皮質(zhì)活性親脂性增加糖皮質(zhì)活性 5鹽皮質(zhì)活性 生理效應(yīng)：影響物質(zhì)代謝藥理作用：抗炎、免疫抑制激素糖皮質(zhì)激素類藥物作用生理狀態(tài) 影響物質(zhì)代謝應(yīng)激狀態(tài) 適應(yīng)內(nèi)外環(huán)境變化產(chǎn)生的強烈刺激藥理劑量 抗炎 免疫抑制 抗休克等第一節(jié) 糖皮質(zhì)激素類藥物【藥動學(xué)】 混懸劑肌注 24h 關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射1W 大面積皮膚給藥不良反應(yīng)嚴重氫化可的松：90% 80%（CBG）10% CBG:肝臟合成 雌激素促進合成 肝硬化 妊娠氫化可的松健康成人每天分泌量為1525 mg 正

5、常人皮質(zhì)激素的分泌有晝夜節(jié)律性，午夜12時血濃度最低，凌晨漸升高，上午8-10時最高，此節(jié)律性變化受ACTH影響。0108124162024t（h）CORTICOSTEROID BLOOD LEVEL應(yīng)激狀態(tài)下,最大分泌量可達日分泌量的10倍左右.吸收分布： 肝臟 血漿 腦脊液代謝： 肝代謝 活化（可的松 潑尼松） 肝功能不全半衰期【藥動學(xué)】混懸劑肌注 24h 關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射1W 大面積皮膚給藥不良反應(yīng)嚴重氫化可的松：90% 80%（CBG）10% CBG:肝臟合成 雌激素促進合成 肝硬化 妊娠吸收分布： 肝臟 血漿 腦脊液代謝： 肝代謝 活化（可的松 潑尼松） 肝功能不全半衰期【作用機制】介導(dǎo)

6、的基因效應(yīng)：啟動或者阻止基因轉(zhuǎn)錄，促進或者阻止特異性蛋白質(zhì)，產(chǎn)生藥理效應(yīng)。2.非基因快速效應(yīng) 直接影響細胞能量代謝、直接抑制陽離子循環(huán)等GR介導(dǎo)的基因效應(yīng)【藥理作用】炎癥具有血管系統(tǒng)的活體組織對損傷因子所發(fā)生的防御反應(yīng)為炎癥。血管反應(yīng)是炎癥過程的中心環(huán)節(jié)。 表現(xiàn)為紅、腫、熱、痛和功能障礙。炎癥，可以是感染引起的感染性炎癥，也可以不是由于感染引起的非感染性炎癥。一方面損傷因子直接或間接造成組織和細胞的破壞，另一方面通過炎癥充血和滲出反應(yīng)，以稀釋、殺傷和包圍損傷因子。同時通過實質(zhì)和間質(zhì)細胞的再生使受損的組織得以修復(fù)和愈合。因此可以說炎癥是損傷和抗損傷的統(tǒng)一過程。 （1）抗炎作用 顯著非特異性抑制炎

7、癥作用急性期作用：改善消除紅腫熱痛后期作用：抑制毛細血管和成纖維細胞使用不當(dāng)后果：感染擴散 愈合延遲 炎癥過程及GCS的抗炎作用環(huán)節(jié):病因：物理、化學(xué)、生物、免疫急性炎癥 病理：毛細血管擴張、白細胞浸潤和吞噬 癥狀：紅、腫、熱、痛慢性炎癥 病理：毛細血管增生、纖維化和肉芽組織形成 癥狀：組織粘連、瘢痕形成，后遺癥炎癥介質(zhì)細胞因子GCSGCS作用于受體引起基因效應(yīng)變化抑制炎性蛋白和靶酶抑制影響細胞因子以及粘附分子影響炎細胞凋亡作用特點： 作用強大 抑制各種原因所致炎癥 抑制炎癥不同階段 抗炎作用機制- 基因機制 糖皮質(zhì)激素受體(glucocorticoid receptor, GR) 細胞漿受體

8、 分型： GR：活化后產(chǎn)生激素效應(yīng) GR：不具備與激素結(jié)合的能力， 作為GR拮抗體而起作用GRE: 糖皮質(zhì)激素反應(yīng)元件nGRE: 負性糖皮質(zhì)激素反應(yīng)元件反應(yīng)過程糖皮質(zhì)激素對炎性細胞和分子的影響(1) 對炎癥抑制蛋白及某些靶酶的影響 (2) 對細胞因子及黏附分子的影響(3) 對炎細胞凋亡的影響: 細胞增殖相關(guān)基因表達 特異性核酸內(nèi)切酶表達 細胞凋亡1)對炎性抑制蛋白及某些靶酶的影響增加炎性抑制蛋白脂皮素1生成，繼之影響磷脂酶A2，影響花生四烯酸的代謝反應(yīng)，減少炎癥介質(zhì)生成（前列腺素類和白三烯類）抑制一氧化氮合酶和COX-2,阻斷NO，PGE2等相關(guān)介質(zhì)產(chǎn)生。誘導(dǎo)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶生成，降解緩激肽2

9、）對細胞因子和粘附分子影響抑制炎性細胞因子產(chǎn)生，在轉(zhuǎn)錄水平直接抑制粘附分子的表達，影響細胞因子和粘附分子的生物學(xué)效應(yīng)增加多種抗炎介質(zhì)的表達3）對炎細胞凋亡的影響誘導(dǎo)炎細胞凋亡抗炎作用對機體的利和弊利：抑制炎癥、減輕癥狀弊： 降低機體的防御和修復(fù)功能 導(dǎo)致感染擴散和延緩創(chuàng)口愈合 抗炎不抗菌，須聯(lián)合應(yīng)用抗生素或抗菌藥（ 2 ）免疫抑制與抗過敏作用免疫反應(yīng)是指抗原刺激機體后，產(chǎn)生的特異性反應(yīng)。包括細胞免疫、體液免疫。表現(xiàn)為免疫細胞分裂繁殖，產(chǎn)生淋巴因子，合成并分泌抗體，也可表現(xiàn)為免疫耐受性、超敏反應(yīng)、移植排斥等。 免疫抑制作用抑制巨噬細胞阻礙淋巴母細胞轉(zhuǎn)化破壞淋巴細胞干擾淋巴細胞增殖阻斷單核細胞巨噬

10、細胞募集小劑量抑制細胞免疫 大劑量抑制B淋巴細胞轉(zhuǎn)化抗過敏作用減少過敏介質(zhì)產(chǎn)生抑制過敏反應(yīng)病理變化解除減輕過敏癥狀 休克是機體在各種有害因子作用下發(fā)生的嚴重的急性血液循環(huán)障礙,特別是微循環(huán)障礙、組織細胞受損，從而導(dǎo)致各重要臟器功能代謝紊亂和結(jié)構(gòu)損害的一種全身性病理過程。典型臨床表現(xiàn)：血壓下降、面色蒼白、四肢厥冷、出冷汗、脈搏細速、尿量減少、精神委靡、神志淡漠等休克3 抗休克作用按病因分類 低血容量性休克： 失血2530%； 失體液20% 創(chuàng)傷性休克 感染性休克 心源性休克：CO急劇降低 過敏性休克：血管床容積擴張, 毛細血管通透性增加 神經(jīng)源性休克：全身阻力血管擴張休克發(fā)生的始動環(huán)節(jié) 血容量降

11、低 血管床容積增加 心泵功能障礙 大量血液、血漿及體液喪失血容量急劇 微循環(huán)灌流明顯外周血管擴張血管床容積血液淤滯在微循環(huán)有效循環(huán)血量不足心輸出量銳減組織灌流(低血容量性休克、創(chuàng)傷性休克)(感染性休克、過敏性休克、神經(jīng)原性休克)(心源性休克)超大劑量用于中毒性、過敏性、心源性休克抗炎穩(wěn)定溶酶體膜增強心肌收縮力、擴張痙攣血管、改善微循環(huán)提高細菌對內(nèi)毒素耐受力，減輕細胞損傷、緩解毒血癥狀。外毒素?zé)o防御作用4 抗毒素作用對物質(zhì)代謝影響糖代謝蛋白質(zhì)代謝脂肪代謝核酸代謝水電解質(zhì)代謝6.允許作用條件激素增強兒茶酚胺的血管收縮作用增強胰高血糖素的升高血糖作用7其他作用血液與造血系統(tǒng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)骨骼和骨骼肌消

12、化系統(tǒng)退熱和增強應(yīng)激能力臨床應(yīng)用1.嚴重感染或預(yù)防后遺癥2.自身免疫性疾病、器官移植排斥反應(yīng)和過敏性疾病3.抗休克治療4.替代療法5.局部應(yīng)用6.血液病7.其他用法小劑量替代療法大劑量突擊療法一般劑量長期療法維持量給藥 每日晨給藥 隔晨給藥【用法與療程】 1、大劑量沖擊療法： 危重者，氫可：200300mg/人/次，靜脈給藥 一日量可超過1g，后逐漸減量，不超過35天。 宜并用氫氧化鋁凝膠等防止消化道出血。 2、一般劑量長期療法： 慢性病，如結(jié)締組織病、腎病綜合征。 潑尼松1030mg，p.o.，tid，漸減至最小維持量 1）每日晨給藥法：短效激素，如氫可 2）隔晨給藥法：中效激素，如潑尼松（

13、龍） 3、小劑量替代療法： 一般維持量 補充療法 如氫可1020mg/日 血漿17-羥類固醇ug/100ml正常分泌外源激素使用后201510508AM4PM12Mid.daynight8AM4PM12Mid.8AMdaynight24 Hour DayON period24 Hour DayOFF period中效激素潑尼松隔日療法藥動學(xué)特性比較長效激素地塞米松201510508AM4PM12Mid.daynight8AM4PM12Mid.8AMdaynight24 Hour period24 Hour period不良反應(yīng)長期大劑量引起的不良反應(yīng)1）醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能亢進2）誘發(fā)或者加重

14、感染3）心血管系統(tǒng)并發(fā)癥4）消化系統(tǒng)并發(fā)癥5）肌肉萎縮、骨質(zhì)疏松、傷口愈合延遲6）其他長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素后不良反應(yīng)滿月臉?biāo)１诚蛐男苑逝制つw變薄高血壓(有時有)上下肢消瘦 欣快 (有時出現(xiàn)抑郁或情緒不穩(wěn)定及其它精神癥狀)易于感染創(chuàng)傷不易愈合還有：負氮平衡,骨質(zhì)疏松,食欲增加,低血鉀,高血壓傾向,消化性潰瘍等。停藥反應(yīng)1）醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全2）反跳現(xiàn)象禁忌癥藥物不能控制的病毒真菌等感染活動性結(jié)核骨質(zhì)疏松腎上腺皮質(zhì)功能亢進癥嚴重高血壓糖尿病 骨折 創(chuàng)傷修復(fù)期 孕婦 新近胃腸吻合手術(shù) 活動性消化性潰瘍 角膜潰瘍 精神病 癲癇第二節(jié) 鹽皮質(zhì)激素類藥物作用：保Na+、排K+。用途：替代療法 用于慢性皮質(zhì)功能減退癥，糾正水、電解質(zhì)紊亂，恢復(fù)水、電解質(zhì)平衡。第三節(jié) 促皮質(zhì)素及皮質(zhì)激素抑制藥一、促皮質(zhì)素（ACTH） 維持腎上腺正常形態(tài)和功能，促進腎上腺皮質(zhì)激素的分泌（皮質(zhì)功能完好時）。 （ACTH缺乏時，腎上腺皮質(zhì)萎縮，分泌）用途：1、診斷腦垂體前葉-腎上腺皮質(zhì)功能2、停糖皮質(zhì)激素前后使用，防止發(fā)生腎上腺皮質(zhì)功能不全。二、皮質(zhì)激素抑制藥米托坦(mitotan)1、選擇性使束狀帶、網(wǎng)狀帶萎縮壞死。2、用于不可切除的皮質(zhì)癌 切除后復(fù)發(fā)癌 皮質(zhì)癌術(shù)后輔助治療美替拉酮(metyrapon