04HER2陽(yáng)性乳腺癌診療專家共識(shí)上海瑞金醫(yī)院沈坤煒教授

1、中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)HER-2 陽(yáng)性乳腺癌診療專家共識(shí)曲妥珠單抗使HER2陽(yáng)性的乳腺癌治療進(jìn)入分子靶向新時(shí)代 分子靶向Rayter & Mansi. Medical Therapy of Breast Cancer 2003化療放療 3000 BC 1500s 1800s手術(shù)激素治療 1937 1950 1997HER-2 陽(yáng)性乳腺癌診療專家共識(shí)標(biāo)準(zhǔn)HER-2檢測(cè)和結(jié)果判定 HER-2陽(yáng)性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌治療原那么HER-2陽(yáng)性乳腺癌曲妥珠單抗輔助治療原那么HER-2陽(yáng)性乳腺癌的含曲妥珠單抗新輔助治療HER-2的擴(kuò)增與乳腺癌的復(fù)發(fā)與生存相關(guān)Slamon al. Science 1987, 235:177

2、182.時(shí)間月總生存概率無(wú)疾病生存概率HER-2無(wú)擴(kuò)增n=52HER-2無(wú)擴(kuò)增n=52HER-2無(wú)擴(kuò)增n=52HER-2無(wú)擴(kuò)增n=52HER-2擴(kuò)增5個(gè)拷貝HER-2擴(kuò)增5個(gè)拷貝HER-2擴(kuò)增2個(gè)拷貝HER-2擴(kuò)增2個(gè)拷貝HER-2的擴(kuò)增影響患者預(yù)后，且與擴(kuò)增程度相關(guān)HER-2是乳腺癌重要的預(yù)后指標(biāo)，同時(shí)也是靶向HER-2藥物的預(yù)測(cè)指標(biāo)預(yù)后因素所有患者TNM 分期組織學(xué)分級(jí)組織學(xué)類型激素受體狀態(tài)HER-2 表達(dá)淋巴結(jié)和脈管浸潤(rùn)霍臨明等,乳腺癌HER2檢測(cè)指南,中華病理學(xué)雜志，2006;10:631-633 HER-2 檢測(cè)方法比較 操作和判讀方法與IHC相似 同時(shí)可以進(jìn)行組織學(xué)評(píng)估 與FISH

3、檢測(cè)結(jié)果相關(guān)性高 國(guó)內(nèi)有多家中心可以進(jìn)行 檢測(cè)本錢(qián)約1500 RMB/例 準(zhǔn)確、重復(fù)性好與療效相關(guān)性好 需置備熒光顯微鏡等設(shè)備 操作者需非常有經(jīng)驗(yàn) 檢測(cè)費(fèi)用較高 3000 RMB/例 國(guó)內(nèi)可此項(xiàng)檢測(cè)單位少 成熟的技術(shù) 快速同時(shí)得到許多病例結(jié)果 讀片較為簡(jiǎn)單 本錢(qián)80120RMB/例免疫組織化學(xué)IHC 檢測(cè)HER2受體蛋白過(guò)度表達(dá)熒光原位雜交(CISH乳腺癌HER2檢測(cè)指南,中華病理學(xué)雜志，2021;38(12):1-4.檢測(cè)HER2基因擴(kuò)增的水平顯色原位雜交(FISHHER-2 檢測(cè)現(xiàn)狀國(guó)際多中心研究 ( B-31 ) 也有18-26% 的誤差國(guó)內(nèi)陽(yáng)性率報(bào)道 6 50 % (實(shí)際上 20 %左

4、右)普遍存在假陽(yáng)性 (過(guò)去) 假陰性 (現(xiàn)在) 病理醫(yī)生的保守心理 樣品固定、保存很重要內(nèi)部、外部質(zhì)控都很重要HER2檢測(cè)的標(biāo)準(zhǔn)化進(jìn)程首次檢測(cè)采用IHC 實(shí)驗(yàn)室應(yīng)符合開(kāi)展I H C方法檢測(cè)HE R-2的質(zhì)量認(rèn)證標(biāo)準(zhǔn)不符合符合IHC檢測(cè)IHC 0, +IHC +IHC +將標(biāo)本送至參比實(shí)驗(yàn)室HER-2交界性結(jié)果HER-2+FISH檢測(cè)首次檢測(cè)采用FISH實(shí)驗(yàn)室應(yīng)符合開(kāi)展FISH方法檢測(cè)HE R-2的質(zhì)量認(rèn)證標(biāo)準(zhǔn)不符合符合FISH檢測(cè)將標(biāo)本送至參比實(shí)驗(yàn)室FISH交界性結(jié)果FISH+HER-2HER-2+IHC檢測(cè)再次FISH檢測(cè)計(jì)數(shù)更多細(xì)胞HER-2交界性結(jié)果美國(guó) ASCO乳腺癌HER2檢測(cè)病理學(xué)

5、指南 我國(guó)中華病理學(xué)會(huì)2021乳腺癌HER2檢測(cè)指南?中華病理學(xué)雜志2021年12月第38卷第12期?乳腺癌臨床實(shí)踐指南NCCN中國(guó)版2021年第一版.HER-2檢測(cè)原那么浸潤(rùn)性乳腺癌HER-2 陽(yáng)性乳腺癌診療專家共識(shí)標(biāo)準(zhǔn)HER-2檢測(cè)和結(jié)果判定 11、HER-2是乳腺癌重要的預(yù)后指標(biāo)和靶向HER-2藥 物的預(yù)測(cè)指標(biāo)2、靶向HER2藥物治療適應(yīng)癥是HER2陽(yáng)性乳腺癌HER-2 陽(yáng)性乳腺癌診療專家共識(shí)標(biāo)準(zhǔn)HER-2檢測(cè)和結(jié)果判定 2如果患者病情開(kāi)展不符合HER-2陰性患者特點(diǎn)，臨床認(rèn)為有可能是HER-2 陽(yáng)性或者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者治療過(guò)程中為了爭(zhēng)取治療時(shí)機(jī)建議進(jìn)行HER-2的重新檢測(cè)可以用原發(fā)腫瘤標(biāo)本

6、更提倡復(fù)發(fā)病灶再活檢方法可以用IHC或FISH免疫組化檢測(cè)HER-2（+）HER-2 (+)HER-2 (+)或 HER-2 (-) HER-2陽(yáng)性再進(jìn)行FISH檢測(cè)以明確HER-2陰性比值HER-2陽(yáng)性結(jié)合免疫組化結(jié)果確HER-2陰性FISH檢測(cè)臨界值：比值HER-2 陽(yáng)性乳腺癌診療專家共識(shí)標(biāo)準(zhǔn)HER-2檢測(cè)和結(jié)果判定 HER-2陽(yáng)性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌治療原那么HER-2陽(yáng)性乳腺癌曲妥珠單抗輔助治療原那么HER-2陽(yáng)性乳腺癌的含曲妥珠單抗新輔助治療十年驗(yàn)證的HER2陽(yáng)性的MBC治療方法內(nèi)分泌治療 曲妥珠單抗曲妥珠單抗 + 其他化療曲妥珠單抗 +紫杉ER-陽(yáng)性; 不伴內(nèi)臟危象曲妥珠單抗單藥治療使用

7、過(guò)紫杉治療先前未使用過(guò)紫杉類 HER2陽(yáng)性 MBCER-陰性ER-陽(yáng)性; 伴內(nèi)臟危象ER = oestrogen receptor; CT = chemotherapy 周方案3周方案 II期1核心研究 2II期3II期4患者數(shù)46222111105接受過(guò)的轉(zhuǎn)移性化療(中位數(shù))是 (3)是(2)否否有效率11.6%15%26%19%95% CI4-24%11-21%15-31%12-28%中位療效持續(xù)時(shí)間(月)6.69.18.08.3中位生存141324.4NABaselga J,et Oncol.1999;26(4 Suppl 12):78-83.Baselga J,et J Cancer.

8、 2001;37 Suppl 1:18-24. Vogel CL,et al.Oncology.2001;61Suppl 2:37-42.Baselga J,et al.J Clin Oncol. 2005 1;23(10):2162-71.曲妥珠單抗單藥化療失敗晚期病人新希望曲妥珠單抗聯(lián)合化療作為一線治療進(jìn)一步延長(zhǎng)MBC生存中位生存月IHC, immunohistochemistry; P, paclitaxel H, Herceptin; D, docetaxel; Carbo, carboplatinH0648g(IHC 3+)M77001BCIRG 007US Oncology(IHC

9、 3+)Smith et al 2001; Marty et al 2005 Robert et al 2006; Pegram et al 2007時(shí)間 (月)H0648g:曲妥珠單抗一線聯(lián)合紫杉醇生存優(yōu)勢(shì)顯著0時(shí)間 (月)0510152025303540455018月25月生存概率+40%曲妥珠單抗+ 紫杉醇紫杉醇7個(gè)月生存期Slamon D et al. N Engl J Med 2001;344;78392M77001:曲妥珠單抗一線聯(lián)合多西紫杉醇延長(zhǎng)患者總生存期Extra et al. Eur J Cancer. 2004;2:125. 1.0生存概率36P = 0.0325+8.5

10、 個(gè)月22.7月31.2月曲妥珠單抗+ 多西紫杉醇多西紫杉醇0.80.60.40.20.033302724211815129630時(shí)間 (月)紫杉類治療失敗的HER-2 陽(yáng)性乳腺癌，曲妥珠單抗可以聯(lián)合其他化療藥物曲妥珠單抗聯(lián)合其他化療:長(zhǎng)春瑞濱: 68% RR (Burstein H, JCO 2003)吉西他濱: 64% RR (Brufsky A, SABC 2004)卡培他濱: 77% RR (Xu, SABC 2004)TanDEM：曲妥珠單抗與阿那曲唑聯(lián)合顯著延長(zhǎng)PFS103483117141311941100A + HNo. at risk10436229542100000A概率0

11、51015202530354045505560月95% CI3.7, 7.02.0, 4.6p 值0.0016中位 PFS4.8 月2.4 月事件8799CI, 可信區(qū)間Kaufman et al. J Clin Oncol 27：5529-5537.*Wilcoxon 檢驗(yàn)較 log-rank 檢驗(yàn)更注重早期時(shí)點(diǎn)總生存率月95% CIWilcoxonp 值*中位 OS(月)發(fā)生事件5820An + H (n=103)An (n=31)TanDEM：曲妥珠單抗與阿那曲唑聯(lián)合顯著延長(zhǎng)OSClemens M, et al. Poster presented at ASCO BC Symposium

12、 2007 (Abstract 231) HER-2 陽(yáng)性乳腺癌診療專家共識(shí)HER-2陽(yáng)性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌治療原那么1HER-2陽(yáng)性晚期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌，首選治療應(yīng)該是含曲妥珠單抗為基礎(chǔ)的治療，根據(jù)患者激素受體狀況、既往（新）輔助治療用藥情況，選擇治療方案，使患者最大受益紫杉類治療失敗的HER-2 陽(yáng)性乳腺癌，曲妥珠單抗可以聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱、鉑類、卡培他濱、吉西他濱等其他化療藥物HER-2與激素受體陽(yáng)性的絕經(jīng)后轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，可以采用曲妥珠單抗聯(lián)合芳香化酶抑制劑治療蒽環(huán)類化療失敗的HER-2 陽(yáng)性乳腺癌，曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇或多西紫杉醇，可以作為首選的一線方案 曲妥珠單抗治療疾病進(jìn)展后繼續(xù)曲妥珠單抗

13、還是停藥?可能的幾種選擇：繼續(xù)曲妥珠單抗，換用化療藥物同時(shí)停用曲妥珠單抗和化療曲妥珠單抗聯(lián)合其他非細(xì)胞毒藥物的方案 HER-2 陽(yáng)性乳腺癌診療專家共識(shí) HER-2陽(yáng)性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌治療原那么2第一選擇 繼續(xù)用曲妥珠單抗，聯(lián)合其他化療HER2陽(yáng)性乳腺癌曲妥珠單抗聯(lián)合化療治療中出現(xiàn)疾病進(jìn)展時(shí)，可繼續(xù)保留曲妥珠單抗，而換用其他聯(lián)合化療方案治療曲妥珠單抗治療疾病進(jìn)展后2,0001,5001,0005000010203040506070對(duì)照組曲妥珠單抗治療天數(shù)腫瘤體積 (mm3)Pietras R, et al. Oncogene 1998;17:223549曲妥珠單抗停藥會(huì)導(dǎo)致HER2陽(yáng)性腫瘤細(xì)胞重新

14、快速生長(zhǎng)臨床前研究：持續(xù)應(yīng)用曲妥珠單抗抑制HER-2表達(dá)有助于控制乳腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)KPL-4細(xì)胞株：曲妥珠單抗單藥耐藥Proc Amer Assoc Cancer Res. 2005;46:Abstract #5062 44169Hermine隊(duì)列研究設(shè)計(jì)一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、對(duì)照研究納入了623例年齡18 歲接受標(biāo)準(zhǔn)曲妥珠單抗治療的HER2-陽(yáng)性 MBC患者研究目標(biāo):評(píng)估曲妥珠單抗治療的應(yīng)用和療程療效 (終點(diǎn): PFS 和 OS) 心臟平安性 明確獨(dú)立的生存預(yù)示因子評(píng)估在疾病進(jìn)展后持續(xù)使用曲妥珠單抗的影響隊(duì)列分析: 總體人群接受曲妥珠單抗作為一線、二線及以上治療的患者Extra et al 200

15、6Hermine隊(duì)列研究設(shè)計(jì)2Extra et al 2006在2年隨訪中疾病進(jìn)展或死亡的患者a (n=185)疾病進(jìn)展后繼續(xù)使用曲妥珠單抗(n=107)疾病進(jìn)展后停用曲妥珠單抗(n=70)曲妥珠單抗作為一線治療(n=221)疾病進(jìn)展后繼續(xù)使用曲妥珠單抗(n=87)疾病進(jìn)展后停用曲妥珠單抗(n=30)曲妥珠單抗作為二線治療(n=138)在2年隨訪中疾病進(jìn)展或死亡的患者b(n=121)bHER2-陽(yáng)性 MBC患者(n=623)曲妥珠單抗作為二線以上的治療(n=243)a8例患者失訪; b4例患者失訪Hermine隊(duì)列研究：疾病進(jìn)展后繼續(xù)使用曲妥珠單抗顯著延長(zhǎng)總生存期Extra et al 200

16、64035051525月102030概率疾病進(jìn)展后停用曲妥珠單抗中位隨訪: 24.1 月CI, 可信區(qū)間; NR, 未及疾病進(jìn)展后繼續(xù)用曲妥珠單抗-30.4, NR中位 OS,月p 值95% CIOS 從初始治療開(kāi)始觀察Hermine隊(duì)列研究：疾病進(jìn)展后繼續(xù)使用曲妥珠單抗顯著延長(zhǎng)總生存期300515251020概率中位OS,月p 值95% CIExtra et al 2006OS 從疾病進(jìn)展開(kāi)始觀察中位隨訪: 24.1 月月疾病進(jìn)展后繼續(xù)用曲妥珠單抗疾病進(jìn)展后停用曲妥珠單抗GBG-26： 聯(lián)合曲妥珠單抗方案無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間更具優(yōu)勢(shì)von Minckwitz et al 2007曲妥珠單抗+ 卡培

17、他濱卡培他濱TTP概率24.3(5.6)a36.9(8.5)a1201002040506070801003090110時(shí)間(周)中位隨訪時(shí)間: 11.8 月a中位的PFS，單位為月 0GBG-26：聯(lián)合曲妥珠單抗改善總生存747766685059334721271015863121aHR=0.76 (雙側(cè)檢驗(yàn) p=0.26;單側(cè)檢驗(yàn) p=0.13)aa中位生存月von Minckwitz G et al. J Clin Oncol (2021; 26: abs 1025.曲妥珠單抗+ 卡培他濱卡培他濱0 010203040自第一次進(jìn)展起時(shí)間 (月)OS概率 HER-2 陽(yáng)性乳腺癌診療專家共識(shí)

18、HER-2陽(yáng)性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌治療原那么3曲妥珠單抗治療疾病進(jìn)展后第二選擇 改用拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱第三選擇 還可以考慮曲妥珠單抗聯(lián)合拉帕替尼的非細(xì)胞毒藥物的方案曲妥珠單抗治療失敗的乳腺癌，拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱延長(zhǎng)疾病進(jìn)展時(shí)間卡培他濱2500mg/m2拉帕替尼1250mg +卡培他濱2000mg/m20PFS概率102030405060時(shí)間 (周)70Cameron D et al. Breast Cancer Res Treat 2021; 112: 533543 8090HR: 0.57 (95% CI, 0.43 to 0.77; p=0.00013)時(shí)間周0生存概率0患者為接受過(guò)蒽環(huán)類、

19、紫杉類和曲妥珠單抗*Cameron D et al. Breast Cancer Res Treat 2021; 112: 533543 曲妥珠單抗治療失敗的乳腺癌，拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱未能顯著延長(zhǎng)總生存102030405060708090100110卡培他濱2500mg/m2拉帕替尼1250mg +卡培他濱2000mg/m2中位OS: 15.6 個(gè)月15.3 個(gè)月HR: 0.78 (95% CI, 0.55 to 1.12; p=0.177).106050曲妥珠單抗聯(lián)合拉帕替尼較拉帕替尼單藥延長(zhǎng)PFS OShaughnessy,et 2021Blackwell,et Clin Oncol10

20、080604020 0無(wú)進(jìn)展生存率%6個(gè)月PFS死亡或進(jìn)展，例數(shù)中位數(shù)，周風(fēng)險(xiǎn)比（95%CI）Log-rank P值拉帕替尼（L )N =1451288.10.73(0.57,0.93)0.008拉帕替尼+曲妥珠單抗（L +T)N =14612712.0隨機(jī)化后時(shí)間周風(fēng)險(xiǎn)患者數(shù)LL+T53732142132758020203040148148曲妥珠單抗聯(lián)合拉帕替尼較拉帕替尼單藥延長(zhǎng)OSBlackwell KL, et al SABCS 2021; Abstract 61.10080604020 0501015202530生存率（%）隨機(jī)化后時(shí)間（月）6個(gè)月OS12個(gè)月OS死亡，例數(shù)（%）中位數(shù)

21、，月風(fēng)險(xiǎn)比（95%CI）Log-rank P值拉帕替尼（L )N =145113(78)9.50.74(0.57,0.97)0.026拉帕替尼+曲妥珠單抗（L +T)N =146105(72)14風(fēng)險(xiǎn)患者數(shù)L+TL1211028865644743282512170% 41% L+TL35HER-2 陽(yáng)性乳腺癌診療專家共識(shí)標(biāo)準(zhǔn)HER-2檢測(cè)和結(jié)果判定 HER-2陽(yáng)性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌治療原那么HER-2陽(yáng)性乳腺癌曲妥珠單抗輔助治療原那么HER-2陽(yáng)性乳腺癌的含曲妥珠單抗新輔助治療37NCCTG 98311年曲妥珠單抗 4 x AC12 x 紫杉醇80 mg/m2Breast InterGroupHE

22、RAHER2 +IHC or FISH允許的化療AC, EC, FAC, FEC, ET, AT, CMFObservationBCIRG 006Adjuvant Breast Cancer淋巴結(jié)陽(yáng)性和高危淋巴結(jié)陰性HER2 +FISH4 x AC60/600 mg/m24 x 多西他賽100 mg/m26 x多西他賽和鉑類75 mg/m275 mg/m2or AUC 6N=3150ACTACTHTCHNSABP B-31HER2 +IHC or FISH4 x AC4 x 紫杉醇175 mg/m2HER2 +IHC orFISH1年曲妥珠單抗 1年曲妥珠單抗 2年曲妥珠單抗 1年曲妥珠單抗

23、1年曲妥珠單抗 超過(guò)13,000例病例，4項(xiàng)早期輔助治療超過(guò)13,000例病例，4項(xiàng)研究證實(shí)曲妥珠單抗在輔助治療具有DFS優(yōu)勢(shì)343中位隨訪時(shí)間, 年DFS 獲益B-31 / N9831 ACPH HERA 化療曲妥珠單抗 1 年BCIRG 006 ACTH012傾向曲妥珠單抗治療 傾向非曲妥珠單抗治療HRGianni et al 2021; Slamon et al 2006; Romond et al N Engl J Med 2005012B-31 / N9831 ACPH 3HERA CTxH 1 年4OS 獲益BCIRG 006 ACTH3傾向曲妥珠單抗治療 傾向非曲妥珠單抗治療HR

24、中位隨訪時(shí)間, 年Gianni et al 2021; Slamon et al 2006; Romond et al N Engl J Med 2005超過(guò)13,000例病例，4項(xiàng)研究證實(shí)曲妥珠單抗在輔助治療具有OS優(yōu)勢(shì)選擇赫賽汀治療(2005年中期分析后)HERA 研究設(shè)計(jì)HER2-陽(yáng)性可手術(shù)乳腺癌 (IHC 3+ and / or FISH+)n=5102手術(shù) + (新)輔助化療 + 放療赫賽汀 q3w x 1 年觀察組Herceptin q3w x 2 years2005年5月16日時(shí)觀察組患者情況1698 例患者初始分配至觀察組1354 例患者無(wú)病生存 5月16日2005344 例患

25、者出現(xiàn)DFS事件或失訪 198 例出現(xiàn)DFS 事件后仍生存344 例不符合交叉曲妥珠單抗治療標(biāo)準(zhǔn)885 例交叉 接受曲妥珠單抗治療469 繼續(xù)留在觀察組Gianni et al 20211008060402000612182430483642隨機(jī)化后月169817031564161914401552136314851297141412401352712854118012809921020風(fēng)險(xiǎn)患者數(shù)事件4583694年DFSHR95% CIp 值1年曲妥珠單抗觀察6.4%患者 (%)Gianni et al 2021HERA：1年的曲妥珠單抗治療顯著延長(zhǎng)DFS1008060402000無(wú)病生存患

26、者 (%)612182430364248觀察組: 2005年5月16日時(shí)無(wú)病生存患者隨機(jī)分組后月1354135313391316127812391180992712885885884878870851822690480選擇曲妥珠單抗治療組469468455438408388358302232未選擇曲妥珠單抗治療組風(fēng)險(xiǎn)患者數(shù)Gianni et al 2021HERA：交叉治療的患者也可獲益，延長(zhǎng)DFS總生存期 (ITT): 4-年中位隨訪時(shí)間0612182430483642隨機(jī)分組后月16981703164216601601164015561615151915771471152482895313

27、98144711751149事件數(shù)2131824-year(OS)HR95% CIp 值1.6%1-年赫賽汀觀察組100806040200Patients (%)No. at riskHER-2 陽(yáng)性乳腺癌診療專家共識(shí)曲妥珠單抗輔助治療用藥時(shí)機(jī)推薦AC - TH不適合蒽環(huán)藥物的患者可以用 TCH也可以完成化療后開(kāi)始 H輔助治療已經(jīng)結(jié)束, 處于無(wú)病狀態(tài)的患者可以使用H ( HERA ) 曲妥珠單抗輔助治療可以選擇的方案AC - TH阿霉素(或表阿霉素)聯(lián)合環(huán)磷酰胺，1 / 21天4周期，然后紫杉醇或多西紫杉醇4周期，同時(shí)曲妥珠單抗周療 2 mg/kg（首劑 4 mg/kg）或三周一次 6 mg/

28、kg（首劑8mg/kg），共 1年TCH（多西紫杉醇、卡鉑、曲妥珠單抗）方案多西紫杉醇75 mg/m2，卡鉑 AUC 6，每 21天一療程共6周期，同時(shí)曲妥珠單抗周療, 化療結(jié)束后曲妥珠單抗6 mg/kg，三周一次，至1年 標(biāo)準(zhǔn)化療后單用曲妥珠單抗治療 1年曲妥珠單抗治療方案為 6 mg/kg,（首劑 8 mg/kg）每 3周方案，治療時(shí)間為1年 HERA 2021中期分析:曲妥珠單抗2 年 vs 1 年治療組目前無(wú)結(jié)論統(tǒng)計(jì)學(xué)假設(shè)風(fēng)險(xiǎn)系數(shù) DFS 絕對(duì)值減少4.9%5-年 DFS 1-年組: 70%5-年 DFS 2-年組: 74.9%p 值 5年的隨訪2Log rank調(diào)整后風(fēng)險(xiǎn)比*配比照較

29、事件數(shù)P 值(95%CI)ABBCACT vsAC T H(n=2,184)AC T H vsAC T+H H(n=1,903)*386312(0.55-0.82)(0.60-0.94)*除外C組關(guān)閉后入組B組的患者1Perez2PerezEA et al: J Clin Oncol 2007;25(18S):6S; Abstr #512EA et al: SABCS 2021; Abstr #7013025495-14 結(jié)果: 總生存聯(lián)合分析 (N9831/B31) 中位數(shù)為3年的隨訪1未調(diào)整 風(fēng)險(xiǎn)比N9831配比照較ACT vsAC T+H H事件數(shù)258P 值(95%CI)(0.51-0

30、.84)N9831 分析 (N9831) 中位數(shù)5年的隨訪2Log rank未調(diào)整 風(fēng)險(xiǎn)比*配比照較事件數(shù)P 值(95%CI)ABBCACT vsAC T H(n=2,184)AC T H vsAC T+H H(n=1,903)*220168(0.65-1.13)(0.59-1.08)1Perez2PerezEA et al: J Clin Oncol 2007;25(18S):6S; Abstr #512EA et al: SABCS 2021; Abstr #7013025495-15*除外C組關(guān)閉后入組B組的患者結(jié)論AC T同時(shí)參加52周的曲妥珠單抗顯著提高DFSAC T后序貫曲妥珠單抗

31、顯著減少任意事件的發(fā)生，風(fēng)險(xiǎn)下降33%5 年 DFS: 72% vs. 80%與序貫治療相比，與紫杉醇同時(shí)行曲妥珠單抗有減少任意事件的發(fā)生的明顯的趨勢(shì)，風(fēng)險(xiǎn)下降25%5 年 DFS: 80% vs. 84%N98313025495-16BCIRG 006 DFS 事件第1次/第2次/第3次 中期療效分析(時(shí)間點(diǎn)： 2005年6月30日 / 2006年11月1日 / 2021年10月16日) 中位隨訪時(shí)間 23/36/65 月 DFS 事件數(shù)： 322/462/656例(42% 附加事件) 乳腺癌復(fù)發(fā) 第二原發(fā)腫瘤 死亡 84/185/348 例死亡(88% 附加事件)09 SABCS :Sla

32、mon D Oral presentation BCIRG 006當(dāng)前數(shù)據(jù)： 無(wú)病生存率 第3次中期分析184%81%75% 患者 數(shù) 事件數(shù) HR (95% C.I.)AC-T 1073 257 1 (基準(zhǔn))AC-TH 1074 185 0.64 (0.53 - 0.78)TCH 1075 214 0.75 (0.63 - 0.90)P0122436486072時(shí)間月無(wú)病生存概率09 SABCS :Slamon D Oral presentationBCIRG 006 總生存 第3次中期分析192%91%87% 患者數(shù) 事件數(shù) HR (95% C.I.)ACT 1073 141 1 (基準(zhǔn))

33、ACTH 1074 94 0.63 (0.48 - 0.81)TCH 1075 113 0.77 (0.60 - 0.99)P0122436486072時(shí)間月總生存概率09 SABCS :Slamon D Oral presentation經(jīng)獨(dú)立的評(píng)估委員會(huì) 心源性死亡和CHF結(jié)果ACTn=1,050ACTHn=1,068TCHn=1,056心源性死亡0/0/ 00/0/ 00/0/ 0心臟左心室功能 (CHF)3 / 4級(jí)3/4/ 717/ 20 / 214/4/ 4第1次分析第2次分析第3次分析 P = P=09 SABCS :Slamon D Oral presentation試驗(yàn)HER

34、AB31N9831BCIRG 006分組Nil H 1 年ACPACPHACP ACPH ACPHACDACDHDCarboH基線LVEF, %55 5050 50心衰 %Piccart-Gebhart et al 2005; Perez et al 2005;Slamon et al 2005; Tan-Chiu et al 200509 SABCS :Slamon D Oral presentationcum, 累計(jì)發(fā)病率00.8 cumcumcumcumcum曲妥珠單抗在輔助治療中的心臟毒性NSABP B-31、N9831和HERA三項(xiàng)試驗(yàn)中心臟毒性事件數(shù)不高并且可以恢復(fù)，但臨床研究入選

35、的病例是化療后經(jīng)過(guò)心臟功能平安篩選的心臟死亡, n1010100000HER-2 陽(yáng)性乳腺癌診療專家共識(shí)心臟平安性若患者有無(wú)癥狀性心功能不全，監(jiān)測(cè)頻率應(yīng)更高( 如每6-8周一次 )，出現(xiàn)下列情況時(shí)，應(yīng)停止曲妥珠單抗治療至少4周，并每4周檢測(cè)1次LVEF：LVEF較治療前絕對(duì)數(shù)值下降16。LVEF低于該檢測(cè)中心正常范圍并且LVEF較治療前絕對(duì)數(shù)值下降10。48周內(nèi)LVEF回升至正常范圍或LVEF較治療前絕對(duì)數(shù)值下降15，可恢復(fù)使用曲妥珠單抗。LVEF持續(xù)下降（8周），或者3次以上因心肌病而停止曲妥珠單抗治療，應(yīng)永久停止使用曲妥珠單抗。 臨床實(shí)踐中建議在對(duì)既往史、體格檢查、心電圖、超聲心動(dòng)圖LVE

36、F基線評(píng)估后，開(kāi)始應(yīng)用曲妥珠單抗，使用期間應(yīng)該每3 個(gè)月監(jiān)測(cè)心功能HER-2 陽(yáng)性乳腺癌診療專家共識(shí)標(biāo)準(zhǔn)HER-2檢測(cè)和結(jié)果判定 HER-2陽(yáng)性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌治療原那么HER-2陽(yáng)性乳腺癌曲妥珠單抗輔助治療原那么HER-2陽(yáng)性乳腺癌的含曲妥珠單抗新輔助治療術(shù)前新輔助治療獲得病理學(xué)完全緩解pCR是生存的重要指標(biāo)Rastogi P, et al. J Clin Oncol 2021;26:77885B-18生存 (%)100非 pCRpCR5988626614分組n死亡HR 0280604020046810121416手術(shù)后時(shí)間年pB-270.000110008060402002468手術(shù)后時(shí)間（

37、年）非pCRpCR185739749042分組n死亡HR0.36ppCR, 病理學(xué)完全緩解率; IBC, 炎性乳腺癌;AC, 多柔比星, 環(huán)磷酰胺; D 多西他賽; E, 表柔比星; L, 拉帕替尼; T, 紫杉醇;V, 長(zhǎng)春瑞濱; X, 卡培他濱; FEC, 5-FU, 表柔比星, 環(huán)磷酰胺; CMF, 環(huán)磷酰胺, 氨甲喋呤, 5-FU新輔助治療：多種方案和療效Untch et al 2005, n=230Limentani et al 2007, n=31D + V + H (含IBC)Cristofanilli et al 2006, n=30T + L (僅IBC )Bines et

38、al 2003, n=32D + HBurstein et al 2003, n=40T + H (含 IBC)Kelly et al 2006, n=37AC T + H (含IBC)Harris et al 2003, n=40V + H (含IBC)Hurley et al 2002, n=48D + 順鉑+ H (i含IBC)Griggs et al 2005, n=18D + HLybaert et al 2006, n=89X + D + HGianni et al 2007, n=115AT T CMF + HCoudert et al 2005, n=33D + HBuzdar

39、 et al 2007, n=64T FEC + HPernas et al 2006, n=16T FEC + HAT T CMF + H (僅IBC)Baselga et al 2007, n=310102030405060708090100EC T + H (i含IBC)pCR (%)EC+H T (TX,T-X)+HUntch et al 2021, n=452曲妥珠單抗新輔助治療:MDACC 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)Buzdar A, et al. Clin Cancer Res 2007 13(1): 228H qw x 12 + P q3w x 4ER+ 的患者予以適當(dāng)?shù)膬?nèi)分泌治療分期為 III

40、IIA乳腺癌 ;HER2 陽(yáng)性P q3w x 4FEC q3w x 4H qw x 12 + FEC q3w x 4局部治療隨機(jī)化分組FEC = 氟尿嘧啶fluorouracil,表柔比星epirubicin,環(huán)磷酰胺cyclophosphamideH = 赫賽汀Herceptin; P = 紫杉醇paclitaxelN=19N=23隊(duì)列1 2001 年6月2003年10月隊(duì)列2 2004 年2月2005年3月實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)修正H qw x 12 + P q3w x 4ER+ 的患者予以適當(dāng)?shù)膬?nèi)分泌治療分期為 IIIIIA乳腺癌 ;HER2 陽(yáng)性H qw x 12 + FEC q3w x 4局部治療N=22MDACC新輔助治療：參加曲妥珠單抗提高PCR 26.3%n=1965.2%n=2395% CI(43(n=42)pCR (%)P + FECH + (P FEC)Buzdar A, et al. Proc ASCO 2007曲妥珠單抗新輔助治療 ：NOAH 研究設(shè)計(jì)HER2, 人表皮生長(zhǎng)因子受體2; LABC, 局灶進(jìn)展性乳腺癌; IHC, 免疫組織化學(xué);FISH, 熒光素原位雜交; H, 赫賽汀(8 mg/kg 起始劑量后 6 mg/kg