阿莫西林克拉維酸鉀顆粒(7：1)PPT通用課件

1、市場部功能模塊數據管理為公司管理提供可靠依據銷售支持為市場開發(fā)提供有力工具市場督導為公司健康發(fā)展提供保證培訓管理為業(yè)績提升提供有效幫助阿莫西林克拉維酸鉀顆粒（7:1）高效、低毒廣譜、耐酶第一章抗生素概況青霉素的發(fā)現1928年弗萊明發(fā)現青霉素，1939年錢恩和弗羅里對之進行分離、提純和強化，1941年青霉素藥物上市，標志著人類進入 抗生素時代受青霉素發(fā)現的啟發(fā)，以后又相繼發(fā)現了許多抗生素。1928年，英國科學家弗萊明發(fā)現在青霉菌的周圍沒有長出葡萄球菌。弗萊明分析出，青霉菌能夠產生一種殺滅葡萄球菌的物質，他把這種物質叫做青霉素 抗生素的概念抗生素是微生物的代謝產物，是由真菌、細菌或其他生物在其代謝

2、過程中所產生的對其它病原體有殺滅或抑制作用的物質。自青霉素 應用 于臨床以來，抗生素的種類已達幾千種，在臨床上常用的約有200多種制劑，主要是從微生物的培養(yǎng)液中提取或者用合成、半合成方法制造的。（中國藥典2010版）品種數量品種數量頭孢菌素類48酰胺醇類11青霉素類與酶抑制劑28多肽類與肽類4碳青霉烯類及單環(huán)內酰胺類2抗真菌類3大環(huán)內酯類35抗腫瘤抗生素類6氨基糖甙類25磷霉素類5四環(huán)素類12其他抗生素類4利福霉素類7喹諾酮類34林可霉素類4總計228 國內臨床各類抗菌藥物應用比例抗菌藥物 比例(%)-內酰胺類 50.9 頭孢菌素類 31.9 青霉素類 19.0喹諾酮類 19.6氨基糖甙類 8

3、.4大環(huán)內脂類 4.0其他 17.1 2010年處方藥銷售額占比美國中外抗生素市場規(guī)模比較全球抗生素規(guī)模及走勢（數據來源：BCC Research研究報告）中國抗生素規(guī)模及走勢（數據來源：中商情報網）全球抗生素市場將從2009年的420億美元增長到2014年的660億美元，年均復合增長率達到9.6%。 傳統(tǒng)的抗生素如頭孢菌素類、喹諾酮類、青霉素類和大環(huán)內酯類占到80%以上的市場份額近5年我國抗生素制劑用藥金額呈上升趨勢，平均增長速度為15.43%。預計抗生素藥物在未來幾年將會隨著監(jiān)管政策的加強，增速將明顯放緩。傳統(tǒng)四大類抗生素市場份額占到80%以上致病微生物分類細菌 bacterium (pl

4、. bacteria)需氧菌 aerobe革蘭陽性菌：占臨床分離菌1/3革蘭陰性菌：占臨床分離菌2/3厭氧菌 anaerobe病毒 virus真菌 fungus (pl. fungi)其他 others支原體、衣原體 Mycoplasma, Chlamydia立克次體 Rickettsieae螺旋體 spirochetes細菌分類與結構形態(tài)分類： 球菌 桿菌 螺形菌：弧菌、螺菌革蘭染色分類：G+、G-培養(yǎng)條件分類： 需氧 兼性厭氧 厭氧革蘭氏染色法細菌分類G+菌：胞壁為一層均一物，細胞壁厚。包括：肽聚糖、蛋白、磷壁酸G-菌：胞壁薄而復雜。由內到外分為三層：肽聚糖、蛋白、外膜和脂多糖 黏肽膜間隙

5、細胞膜G+菌黏肽膜間隙細胞膜外膜G-菌 細胞壁結構的顯著不同，導致這兩類細菌在染色性、抗原性、毒性、對某些藥物的敏感性等方面的很大差異，兩者在細胞結構上的差異是所有問題的根源。G+與G的細胞壁結構區(qū)別葉酸代謝磺胺類阻斷細胞壁合成青霉素類頭孢菌素類 阻斷DNA合成 喹諾酮類 、利福平 作用于核糖體，抑制蛋白質合成大環(huán)內酯類氨基糖苷類四環(huán)素類THFADHFA對氨基苯甲酸細菌細胞壁DNARibosomes 核糖體細菌細胞膜Neu. Science 1992;257:1064.抗菌藥物的作用機制 損傷細胞膜通透性 兩性霉素、多粘菌素、制霉菌素 -內酰胺抗生素的作用機制-內酰胺類抗生素與細菌細胞膜上的青

6、霉素結合蛋白（PBP)結合，PBP與細胞壁合成有關。從而阻斷細胞壁的合成，導致細菌細胞壁缺損。細菌破裂溶解而死亡。-內酰胺類抗生素抗菌劑的抑菌或殺菌作用，主要是針對“細菌有而人（或其它高等動植物）沒有”的機制進行殺傷。-內酰胺類抗生素通過阻礙細菌細胞壁的合成，導致細菌在低滲透壓環(huán)境下膨脹破裂死亡。哺乳動物的細胞沒有細胞壁，不受這類藥物的影響，故對人體幾無毒性。 用藥后各類抗菌藥物及主要不良反應-內酰胺類：包括青霉素類、頭孢類、碳青霉烯類等。 不良反應：過敏反應，如發(fā)熱、關節(jié)痛、蕁麻疹、休克大環(huán)內脂類：常用的藥有紅霉素、阿奇霉素、羅紅霉素、克拉霉素、 螺旋霉素、交沙霉素等 不良反應：胃腸道反應、

7、肝毒性、過敏氨基糖苷類：常用的有慶大霉素、鏈霉素、阿米卡星、妥布霉素等。 不良反應：腎臟與耳蝸毒性、神經肌肉麻痹喹諾酮類：常用的藥有環(huán)丙沙星、氧氟沙星等。 不良反應：胃腸道反應、中樞神經系統(tǒng)毒性、皮膚反應及 光敏反應、影響軟骨發(fā)育、肝腎損害頭孢類比較表類別G+G-假單孢 厭氧菌對內酰胺酶穩(wěn)定性 腎毒性 I +-+II +-+III +IV +戒酒硫樣反應：頭孢類與乙醇聯合應用產生“雙硫醒”反應，雙硫醒能抑制乙醛脫氫酶，使飲酒者體內乙醛蓄積產生難受反應而用于戒酒。含硫甲基四氮唑基團的頭孢菌素有類雙硫醒的功能。當與乙醇（即使很少量）聯合應用時，也可引起體內乙醛蓄積而呈“醉酒狀”第二章細菌的耐藥性細

8、菌的耐藥性細菌的耐藥性又稱抗藥性，抗菌藥物通過殺滅細菌發(fā)揮治療感染的作用,細菌作為一類廣泛存在的生物體，也可以通過多種形式獲得對抗菌藥物的抵抗作用，逃避被殺滅的危險，這種抵抗作用被稱為“細菌耐藥”，獲得耐藥能力的細菌就被稱為“耐藥細菌”。天然耐藥性：細菌染色體決定，代代相傳的天然耐藥獲得性耐藥：細菌在接觸抗菌藥物后，改變代謝途徑， 使自身對抗菌藥物有不被殺滅的抵抗力。10409株金黃葡萄球菌對常用抗菌藥物的耐藥率耐藥率(%)萬古霉素替考拉寧利福平苯唑西林頭孢曲松左氧沙星頭孢西丁頭孢呋辛頭孢唑啉慶大霉素克林霉素紅霉素金黃色葡萄球菌耐藥折點ESBL(+)耐藥細菌由于抗菌藥物的廣泛使用，全球耐藥情況

9、非常嚴峻，應該說所有細菌都已經有耐藥現象發(fā)現，對抗菌藥物完全敏感的細菌幾乎不存在了。耐藥程度嚴重的，甚至可以稱之為超級耐藥細菌。010203040506070有抗生素治療史(n=96)無抗生素治療史(n=39)在曾接受過抗生素治療的患者中，更多的VAP病例是由耐藥細菌所致% VAP 事件*耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌, 銅綠假單胞菌, 鮑氏不動桿菌, 嗜麥芽假單胞菌Trouillet J-L. Am J Respir Crit Care Med 1998;157:531-539.大腸桿菌對的喹諾酮類耐藥率已經達4070；肺炎鏈球菌對青霉素的耐藥率已達40-70%；大環(huán)內酯類抗菌藥曾使肺炎死亡率降

10、低了80，但現在60-80的肺炎球菌對其有耐藥性。醫(yī)院內的葡萄球菌60-85%對新青霉素II和IV耐藥，對青霉素幾乎100%耐藥。20-50%肺炎桿菌和不動桿菌對第三代頭孢菌素耐藥淋球菌對青霉素和環(huán)丙沙星耐藥率70-90%抗生素的接種物效應23酶抑制劑復合制劑對13.6%的產ESBL大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌顯示接種效應吳娜等.中國感染與化療雜志.2011;11(1):31-35內酰胺類/內酰胺酶抑制劑三代頭孢四代頭孢碳青霉烯測定不同抗菌藥物對22株產ESBL大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌在標準接種菌量(5*105CFU/ml)及高接種菌量(5*107CFU/ml) 的MIC值，評估其接種效應碳青霉烯

11、類：美羅培南；三代頭孢：頭孢他啶；四代頭孢：頭孢吡肟； 內酰胺類/內酰胺酶抑制劑：哌拉西林/他唑巴坦顯示接種效應的菌株比例因素二細菌產生耐藥性的機制產生滅活酶。抗菌藥物作用靶位改變改變細菌胞漿膜通透性細菌對抗菌藥物的主動外排作用細菌的耐藥機制 抗生素的滲透障礙 12%抗生素作用靶位的改變 8%細菌產生b- 內酰胺酶 80%b-內酰胺類抗生素的耐藥機制-內酰胺類抗生素的結構特點青霉素類頭孢菌素類-內酰胺環(huán)-內酰胺類抗生素都擁有一個典型或者不典型的-內酰胺環(huán)，該環(huán)為抗生素的主要活性部位，此環(huán)一旦被細菌產生b- 內酰胺酶水解破壞， 抗生素就將失去抗菌活性。-內酰胺酶青霉素 (有活性)青霉噻唑酸(無活

12、性)-內酰胺酶作用方式ONSONS外膜細胞膜 酶包裹性耐藥酶水解性耐藥b-內酰胺類抗生素b-內酰胺酶PBP抗生素被水解抗生素被包裹肽聚糖-內酰胺酶的兩種作用機理-內酰胺酶抑制劑-內酰胺酶抑制劑是一類-內酰胺類藥物，可與細菌產生的-內酰胺酶牢固的結合，并發(fā)生不可逆的化學反應而使酶失去活性，和其他抗生素聯用可增強其抗菌活性，減少其用量。如棒酸、舒巴坦和他唑巴坦都屬于不可逆的自殺性-內酰胺酶抑制劑。棒酸（克拉維酸）的作用機制2022/7/11外膜細胞膜 b-內酰胺b-內酰胺抑制劑 -內酰胺酶橫田?。喝毡踞t(yī)師會雜志，100(12 ), 1988-內酰胺酶抑制劑作用機制肽聚糖PBP-內酰胺酶抑制劑與細菌

13、產生的-內酰胺酶結合，使其失活，抑制其對-內酰胺類抗生素結構的破壞。-內酰胺酶抑制劑的作用機制-內酰胺酶抑制劑復合制劑臨床常用-內酰胺酶抑制劑復合制劑33酶抑制劑-內酰胺藥物商品名劑型克拉維酸阿莫西林安美汀PO,IV克拉維酸替卡西林特美汀IV舒巴坦氨芐西林優(yōu)立新PO,IV舒巴坦頭孢哌酮舒普深IV他唑巴坦哌拉西林特治星IV常用-內酰胺酶抑制劑復合制劑的臨床適應癥適應癥阿莫西林/克拉維酸氨芐西林/舒巴坦替卡西林/克拉維酸頭孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦上呼吸道感染+下呼吸道感染+尿路感染+腹腔感染+婦科感染+皮膚及軟組織感染+粒缺發(fā)熱+外科預防+:美國FDA批準的適應癥；+:文獻支持的適應癥Le

14、e N et al. Drugs 2003; 63 (14): 1511-1524第三章阿莫西林+克拉維酸青霉素的特點優(yōu)點：具有殺菌能力強、毒性低，價格低廉，使用方便，迄今 為止仍是處理敏感菌所致的各種感染的首選藥物。缺點：不耐酸（口服無效） 不耐酶（耐藥現象普遍） 抗菌譜窄（主要作用于G+） 過敏反應（過敏性休克發(fā)生率高） 為克服天然青霉素的缺點，人們利用青霉素的母核進行結構改造，引入不同側鏈，得到了具有耐酸、耐酶、廣譜、抗銅綠假單胞菌、抗革蘭陰性菌等不同特性的半合成青霉素。半合成青霉素半合成青霉素抗菌機制和不良反應與天然青霉素相同，主要不良反應仍是過敏反應，且與天然青霉素間有交叉過敏反應，

15、使用前須作皮膚過敏試驗?？诜嗝顾乜梢鹞改c反應?？咕幬颎G假單孢菌厭氧菌耐酸耐酶代表藥物天然青霉素+青霉素G耐酸青霉素+青霉素V耐酶青霉素+甲氧西林氨基廣譜青霉素+氨芐西林抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素+替卡西林主要作用于G-菌的青霉素+匹美西林阿莫西林抗菌譜代表藥物主要作用于革蘭陽性細菌的藥物青霉素（G）、普魯卡因青霉素、芐星青霉素、青霉素V耐青霉素酶青霉素如甲氧西林（現僅用于藥敏試驗）、苯唑西林、氯唑西林等廣譜青霉素，抗菌譜除革蘭陽性菌外，還包括對部分腸桿菌科細菌有抗菌活性者氨芐西林、阿莫西林對多數革蘭陰性桿菌包括銅綠假單胞菌具抗菌活性者哌拉西林、阿洛西林、美洛西林廣譜青霉素阿莫西林側鏈氨基

16、的引入，改變了分子極性，使藥物容易透過細胞膜，增強了抗菌活性擴大了抗菌譜，對革蘭氏陽性、陰性菌和厭氧菌都有效， 可用于傷寒、副傷寒以及呼吸 道感染、尿路感染、軟組織感染、 腦膜炎等耐酸，可口服，口服吸率可達90%不耐酶可被細菌產生的-內酰胺酶水解失活，對耐藥金葡菌等無效青霉素G適應癥與藥代動力學特點吸收： 90%血峰濃度： 810 mg/l (po. 500mg)達峰時： 12h血清半衰期：1.0h蛋白結合率：17%尿中排出率：5868%（原型）呼吸系統(tǒng)：上呼吸道感染，急性及慢 性支氣 管炎，支氣管肺 炎及大葉性肺炎耳鼻喉科：中耳炎、鼻竇炎泌尿系統(tǒng)：膀胱炎、腎炎、尿道感染、淋病消化系統(tǒng)：消化性

17、潰瘍、膽囊炎皮膚及軟組織：丹毒、膿腫、潰瘍其它：傷寒、牙槽膿腫、心內膜炎、腦膜炎 40 低 中 高 低 中 高 敏 敏 敏 敏 敏 敏金黃色葡萄球菌 腦膜炎球菌肺炎球菌 淋病球菌草綠色鏈球菌 百日咳桿菌溶血鏈球菌 流桿桿菌腸球菌 大腸桿菌李司芯菌 奇異變形桿菌炭造桿菌 布氏桿菌白娛桿菌 沙門氏桿菌破傷風桿菌 宋內氏痢桿菌梭狀芽胞桿菌 志賀氏痢桿菌阿莫西林抗菌譜MIC0.1mg/ml(高敏)0.5mg/mlMIC5mg/ml(中敏)MIC5128肺炎克雷伯菌642奇異變形桿菌*5124腸桿菌屬51264銅綠假單胞菌250250產黑素普雷沃菌160.1脆弱擬桿菌320.5*產超廣譜內酰胺酶耐氨芐西

18、林菌株，國外醫(yī)學抗生素分冊，1998，19（6）438 Navarro AS. Clin Pharmacokinet.2005;44(11):1097-1115 .平均血藥濃度-時間圖顯示：阿莫西林和克拉維酸藥代動力學參數相近，達峰時間基本同步、消除半衰期相當，說明兩種藥物之間具有具有同步性兩種成分藥代動力學具有同步性阿莫西林-克拉維酸配比阿莫西林-克拉維酸復合制劑最早由GSK研發(fā)，1980年FDA批準上市商品名為Augmentin。 2:1（250mg/125mg）Augmentin從八十年代初上市以來，在臨床上已經應用了二十多年，至今仍然是許多國家抗感染的一線用藥?？死S酸阿莫西林奧格門丁

19、有片劑、針劑、膠囊、咀嚼片、沖劑、糖漿和混懸劑等劑型，1987年的總銷售額為2.75億美元，2000年位居全球最暢銷藥物的第16位，總銷售額達18.48億美元。奧格門丁的專利已于2002年底到期。由于仿制藥的上市和競爭，奧格門丁的銷售額開始下滑，但2009年仍達到6.67億英鎊。阿莫西林-克拉維酸配比2:14:15:17:18:116:114:1美國多項研究證實7:1的阿莫西林克拉維酸鉀是最佳配比，也是目前全球大多數國家的標準用法2:1,4:1，每天3次；7:1，每天2次不同配比的背景因為2:1組方臨床療效不理想，隨后出現了4:1（500/125mg）的組方。最早于1982年在德國上市，美國于

20、1986年上市。為了治療更嚴重的感染，7:1（875/125mg）和8:1（1000/125mg）的組方隨后也出現了。其中7:1的組方在西班牙和意大利上市，而8:1的組方僅在法國上市。出于順應性的考慮，隨后，4:1（500/125mg）和7:1（875/125mg），2次/天的給藥方法也出現了。其中2次/天，7:1的組方于90年代中期在美國上市，這也是目前本品在全球大多數國家的標準用法；2002年，FDA還批準了16:1（2000/125mg）和14:1 （600/42.9mg/5ml）高配比的組方，16:1針對成人，14:1針對兒童。但這兩種組方有一些特殊之處，首先在適應癥方面有一些限定(如

21、：針對耐藥菌株引起的社區(qū)獲得性肺炎、急性細菌性鼻竇炎等癥）；其次，采用雙層片緩釋技術，以免過高劑量“突釋”帶來的安全性隱患。不同配比的基本規(guī)律時間上的差異，即不同配比上市的年代是不一樣的。這表明隨著耐藥形勢的不斷惡化，需要更高的阿莫西林劑量；地區(qū)上的差異，即不同的國家二者的配比情況可能略有不同。這表明不同地區(qū)的耐藥情況可能存在差異；另外，還有一個非常重要的規(guī)律，即不同配比中克拉維酸鉀的量一直維持不變，成人125mg，兒童3.2mg/kg（日劑量分別為250375mg 和6.410mg/kg）。這表明克拉維酸鉀的量對抑制-內酰胺酶和維護阿莫西林的抗菌活性已經足夠，所以并不一定需要與阿莫西林等比例

22、增加。既然不同配比改變的僅是阿莫西林的劑量，那么，阿莫西林究竟具有什么樣的特性使得其劑量可以有如此之多的改變呢？不同CA對內酰胺酶的抑制率CA濃度Amox濃度CA/Amox抑酶率(mg/L)(mg/L)(%)50.0 50110025.0 50 1/27512.5 50 1/4625.0 501/10522.5 501/20301.0 501/503不同配比的抑酶率1010南京醫(yī)科大學學報，1998,18（1）33CA/AmoxMIC50MIC90敏感率*mg/Lmg/L%1:2832961:41632921:8166489說明：CA：克拉維酸；Amox：阿莫西林*以32mg/L作為敏感點10

23、0株大腸埃希菌敏感率比較阿莫西林克拉維酸鉀生產廠家阿克廠家1.xlsx第四章市場定位阿莫西林克拉維酸鉀7:1阿莫西林敏感菌產酶的耐藥菌混合感染適應癥致病菌呼吸系統(tǒng)感染產酶流血嗜血桿菌和卡他莫拉菌中耳炎、鼻竇炎產酶流血嗜血桿菌和卡他莫拉菌皮膚及軟組織感染產酶葡萄球菌、 大腸桿菌或克雷白桿菌尿路感染大腸桿菌、克雷白桿菌或腸桿菌革蘭氏陽性菌革蘭氏陰性菌需氧菌表皮葡萄球菌糞鏈球菌需氧菌大腸桿菌布魯氏桿菌化膿性鏈球菌棒狀桿菌屬奇異變形桿菌流血嗜血桿菌草綠色鏈球菌肺炎雙球菌普通變形桿菌腮腺炎雙球菌金黃色葡萄球菌克雷伯氏菌屬淋球菌單核細胞增多性李斯特氏菌沙門氏菌屬志賀氏菌屬厭氧菌消化鏈球菌消化球菌屬布蘭漢氏

24、球菌百日咳菌屬梭狀芽胞桿菌屬杜克雷氏嗜血桿菌出血敗血性巴斯德菌衛(wèi)計委：合理用藥十大原則一、合理用藥是指安全、有效、經濟地使用藥物。優(yōu)先使用基本藥物是合理用藥的重要措施。不合理用藥會影響健康，甚至危及生命。二、用藥要遵循能不用就不用、能少用就不多用，能口服不肌注、能肌注不輸液的原則。五、處方藥要嚴格遵醫(yī)囑，切勿擅自使用。特別是抗菌藥物和激素類藥物，不能自行調整用量或停用。 抗菌藥物是指具有殺滅細菌或抑制細菌生長作用的藥物，包括各種抗生素（如大環(huán)內脂類、青霉素類、四環(huán)素類、頭孢菌素類等）以及化學合成的抗菌藥物（如磺胺類、咪唑類、喹諾酮類等）。使用抗菌藥物，一定要在醫(yī)生的指導下，嚴格按醫(yī)囑用藥。首先

25、必須按時、按量使用。因為抗菌藥物在體內達到穩(wěn)定濃度才能殺菌、抑菌，不規(guī)律的服藥不僅達不到治療效果，還會給細菌帶來喘息和繁殖的機會。其次一定要按照處方規(guī)定的療程服用。因為抗菌藥物完全殺滅或抑制細菌需要一定的時間，如果沒有按療程服用，易導致細菌產生耐藥性，疾病難以治愈?？股氐男蜇灟煼ㄍ环N藥物或作用相近的不同種藥物之間不同劑型的轉換,即給藥途徑在療程中從靜脈改為口服。在感染早期階段,感染部位細菌大量繁殖,細菌量多,炎癥反應劇烈,故用給藥,能使藥物迅速到達感染部位并達到,以控制細菌生長,有效殺菌.病情穩(wěn)定后,給口服治療量的藥物可維持血藥濃度大于,并維持炎癥部位和藥濃度,繼續(xù)起殺菌作用.藥物要求有良好的生物利用度(%) 在感染部位能達到有效的藥物濃度 與靜脈制劑有相同的抗菌譜及抗菌活性以及相近的臨床療效 患