2011年超敏反應(yīng)

1、第十三章 超敏反應(yīng)hypersensitivity免疫學(xué)系Email: 1超敏反應(yīng)： 機(jī)體接受某些抗原刺激后，再次接觸相同抗原時，發(fā)生的一種以機(jī)體生理功能紊亂或組織細(xì)胞損傷為主的特異性免疫應(yīng)答。2超敏反應(yīng)的分型 1963年，Coombs和Gell提出超敏反應(yīng)劃分為四種類型Type ：速發(fā)型Type ：細(xì)胞毒型Type ：免疫復(fù)合物型Type ：遲發(fā)型3第一節(jié) 型超敏反應(yīng)又稱：過敏反應(yīng) / 速發(fā)型超敏反應(yīng)是臨床最常見的超敏反應(yīng)（15% 美國人口）4型超敏反應(yīng)的特點(diǎn)反應(yīng)發(fā)生快，消退快。以生理功能紊亂為主，無明顯組織損傷 附1：過敏性休克病例：患者男，13歲，診斷為扁桃體炎行青霉素800萬單位靜脈滴

2、注，過敏性試驗(yàn)結(jié)果為陰性。靜脈滴注5min后，病人自覺惡心、眩暈癥狀。觀察面色蒼白，口唇紫紺，出冷汗，血壓70/50mmHg。立即將患者平臥于床，經(jīng)搶救后，患者面色由紫紺逐漸變?yōu)榧t潤，呼吸平穩(wěn)正常?？贵w為IgE，有肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞參與 附2：真過敏（true anaphylaxis） 需要IgE 假過敏（pseudo-anaphylaxis） 無需IgE有明顯個體差異和遺傳背景 附3：特應(yīng)癥（atopy 來自希臘語，special, unusual ） genetically mediated predisposition to an excessive IgE reaction 父母雙

3、方一人患有特應(yīng)癥，孩子患病率為30% 父母雙方均患有特應(yīng)征，孩子患病率為70%5一、參與成分 變應(yīng)原（allergens)變應(yīng)素（allergins) : IgETh2細(xì)胞和B細(xì)胞肥大細(xì)胞(mast cell)、嗜堿性粒細(xì)胞(basophil)、嗜酸性粒細(xì)胞(eosinophil)生物活性介質(zhì)6變應(yīng)原（allergens)：能夠選擇性誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生特異性IgE抗體應(yīng)答，引起過敏反應(yīng)的抗原性物質(zhì)。 溫故：細(xì)菌、病毒刺激機(jī)體產(chǎn)生哪類抗體？ 蠕蟲（血吸蟲、鉤蟲、蛔蟲）刺激機(jī)體產(chǎn)生哪類抗體？ 知新： 變應(yīng)原是否為寄生蟲？ 7變應(yīng)原：小分子（1020kD）可溶性蛋白質(zhì)抗原變應(yīng)原種類： 吸入性變應(yīng)原 植物花

4、粉 、真菌及孢子 、塵螨及排泄物 、昆蟲及毒液、動物皮毛等。食入性變應(yīng)原 奶、蛋、海產(chǎn)品、菌類食物、食品添加劑、防腐劑等。藥物性變應(yīng)原 青霉素、磺胺、普魯卡因、異種免疫血清（TAT）酶類：如枯草桿菌蛋白酶可引起支氣管哮喘8 變應(yīng)素（allergins) :IgE 產(chǎn)生部位：鼻咽、扁桃體、氣管和胃腸道粘膜下固有層淋巴組織中的B細(xì)胞產(chǎn)生過敏性體質(zhì)（特應(yīng)癥）者血清中IgE高于正常人上千倍IgE生成的調(diào)節(jié)因素： Th2細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子IL-4 B細(xì)胞分泌的抗體類型轉(zhuǎn)換為IgE 配圖91011肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞肥大細(xì)胞分布于呼吸道、胃腸道、泌尿生殖道粘膜下層和皮膚血管周圍的結(jié)締組織中肥大細(xì)胞或嗜堿

5、性粒細(xì)胞活化、釋放生物學(xué)活性介質(zhì)，參與I型超敏反應(yīng)肥大細(xì)胞或嗜堿性粒細(xì)胞的活化 活化受體：IgE高親和力受體-FcR12 活化條件：IgE橋聯(lián)多價變應(yīng)原與吸附在肥大細(xì)胞或嗜堿性粒細(xì)胞上兩個或兩個以上的IgE結(jié)合13Mast cell activation14肥大細(xì)胞或嗜堿性粒細(xì)胞釋放的生物學(xué)活性介質(zhì)：使血管擴(kuò)張、通透性增加、平滑肌痙攣、腺體分泌增加 1. 預(yù)存介質(zhì)： 組胺(histamine) ：由組氨酸脫羧基而成 激肽原酶（kininogenase ） 激肽原（kininogen ） 緩激肽（bradykinin, BK） 2.新合成介質(zhì)： 白三烯(leukotriene，LT ) 前列腺素

6、D2(prostaglandin D2, PGD2) 血小板活化因子(platelet-activating factor, PAF)3. 細(xì)胞因子1516嗜酸性粒細(xì)胞寄生蟲感染的主要免疫細(xì)胞，也參與I型超敏反應(yīng)。分布于呼吸道、胃腸道、泌尿生殖道粘膜組織中，在趨化因子和炎癥介質(zhì)作用下，被募集活化被激活后釋放生物活性介質(zhì)蛋白（如主要鹼性蛋白）和酶類（如嗜堿性粒細(xì)胞過氧化物酶），具有細(xì)胞毒性作用，殺傷寄生蟲同時，引起局部組織損傷 合成/分泌PGD、 LT 、 PAF和細(xì)胞因子，促進(jìn)肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞脫顆粒 17 basophil eosinophil18二 發(fā)生機(jī)制致敏階段變應(yīng)原機(jī)體IgEIg

7、E-細(xì)胞激發(fā)階段：相同變應(yīng)原致敏機(jī)體多價變應(yīng)原與細(xì)胞上兩個IgE結(jié)合 與IgE連接的FcR交聯(lián)細(xì)胞膜穩(wěn)定性下降，通透性增加，細(xì)胞內(nèi)顆粒脫出，釋放多種生物活性介質(zhì)19致敏激發(fā)釋放生物學(xué)介質(zhì)抗原刺激機(jī)體產(chǎn)生IgE抗體20效應(yīng)階段 生物活性介質(zhì)引起血管擴(kuò)張、通透性增加，平滑肌痙攣，腺體分泌增加21早期相反應(yīng)和晚期相反應(yīng)22早期反應(yīng)特點(diǎn)： 發(fā)生迅速；釋放的介質(zhì)主要為顆粒內(nèi)儲備的組胺； 多為功能紊亂，經(jīng)過緊急治療可完全恢復(fù)。如青霉素引起的過敏性休克。晚期反應(yīng)特點(diǎn)： 發(fā)生較慢；新合成介質(zhì)、細(xì)胞因子及嗜酸粒 細(xì)胞等主要參與晚期反應(yīng)。伴有炎性改變。如過敏性哮喘。23引起即刻/早期相反應(yīng)的介質(zhì)： 組胺(hist

8、amine) 激肽原酶（kininogenase ）：緩激肽 過敏性嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子（eosinophil chemotactic factor of anaphylaxis, EFC-A）引起晚期相反應(yīng)的介質(zhì): 白三烯(LT)、前列腺素D2(PGD2)：作用類似組胺 血小板活化因子(PAF)：凝集和活化血小板，釋放組胺等胺類物質(zhì) 細(xì)胞因子 ：如IL-4 、13等擴(kuò)大Th2細(xì)胞應(yīng)答和B細(xì)胞產(chǎn)生IgE， IL-4 、5 ，GM-CSF促進(jìn)嗜酸性粒細(xì)胞生成/活化。242526三、常見的I 型超敏反應(yīng)性疾病過敏性休克（藥物、血清）： 青霉素（半抗原）鏈霉素、普魯卡因破傷風(fēng)抗毒素(馬血清)消化道過

9、敏反應(yīng)： 惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉，如過敏性胃腸炎青霉噻唑醛酸青霉烯酸體內(nèi)蛋白完全抗原27呼吸道過敏反應(yīng)： allergy rhinitis brochial Asthma28皮膚過敏反應(yīng)： urticaria eczema29四、防治原則 盡快找出變應(yīng)原，避免接觸；切斷或 干擾某個環(huán)節(jié)，中止其發(fā)病。 （一）尋找變應(yīng)原，避免接觸（二）特異性脫敏療法（三）藥物防治30 （一）找出變應(yīng)原，避免接觸 a）詢問過敏史 b）皮膚試驗(yàn) 將可疑變應(yīng)原作相應(yīng)稀釋后，于前臂內(nèi)側(cè)皮內(nèi)注射0.1ml，1520分鐘后看結(jié)果，風(fēng)團(tuán)直徑1cm為陽性。31 （二）特異性脫敏療法 異種免疫血清脫敏療法 針對抗毒素皮試陽性，但又

10、必須使用者 方法：采用小劑量、短間隔（2030min）多次注射抗毒素血清的方法進(jìn)行脫敏治療。 機(jī)制：小劑量多次注射抗毒素血清可使體內(nèi)致敏靶細(xì)胞分期、分批脫敏，以致最終全部解除致敏狀態(tài)。32 特異性變應(yīng)原脫敏療法 針對已查明的變應(yīng)原：如花粉、塵螨 方法：采用小劑量、間隔較長時間（一周）、反復(fù)多次皮下注射相應(yīng)變應(yīng)原的方法進(jìn)行脫敏治療。 機(jī)制：（1）改變抗原入體途徑，誘導(dǎo)產(chǎn)生IgG； （2）IgG結(jié)合變應(yīng)原，阻斷其與IgE結(jié)合。 這種IgG又稱封閉抗體。 33 （三）藥物防治抑制生物活性介質(zhì)合成和釋放, 促進(jìn)cAMP增加。34生物活性介質(zhì)拮抗藥：抗組胺藥物，如撲爾敏；緩激肽拮抗劑，如乙酰水楊酸；白三

11、烯拮抗劑：多根皮苷酊磷酸鹽改善靶器官的反應(yīng)性的藥物 治療過敏性休克：使用腎上腺素，可解除支氣管平滑肌痙攣、外周毛細(xì)血管受收縮壓升高治療新思路 IL-12+變應(yīng)原：誘導(dǎo)TH2型免疫應(yīng)答向Th1型轉(zhuǎn)換 人源化抗IgE單抗，阻斷IgE的生物學(xué)效應(yīng) 重組可溶性IL-4受體，阻斷IL-4的生物學(xué)效應(yīng) 35第二節(jié) 型超敏反應(yīng)細(xì)胞毒型或細(xì)胞溶解型Immunoglobulin-mediated cytotoxicity36是由IgG或IgM類抗體與靶細(xì)胞表面相應(yīng)抗原結(jié)合后，在補(bǔ)體、吞噬細(xì)胞和NK細(xì)胞參與作用下，引起的以細(xì)胞溶解或組織損傷為主的病理性免疫反應(yīng)。37一、型超敏反應(yīng)發(fā)生機(jī)制抗原 位于靶細(xì)胞表面 血細(xì)

12、胞表面的同種異型抗原（allogenic Ag） 異嗜性抗原(heterophilic Ag) 感染/理化因素改變的自身抗原 結(jié)合在自身組織細(xì)胞表面的藥物抗原或抗原-抗體復(fù)合物抗體：IgM、IgG溶細(xì)胞的主要方式：激活補(bǔ)體，溶解細(xì)胞調(diào)理吞噬或ADCC作用細(xì)胞表面受體（如甲狀腺刺激素/乙酰膽堿受體）與自身抗體結(jié)合， 導(dǎo)致靶細(xì)胞功能亢進(jìn)或低下 383940二、臨床常見的型超敏反應(yīng)疾病輸血反應(yīng)（transfusion reaction ）新生兒溶血癥（hemolytic disease of newborn ， HDNB）自身免疫性溶血性貧血(autoimmune hemolytic anemia

13、, ATH)藥物過敏性血細(xì)胞減少癥肺出血-腎炎綜合癥(Goodpastures syndrome)甲狀腺功能亢進(jìn)癥(Hyperthyroidism)重癥肌無力(Myasthenia Gravis)41母嬰Rh血型不合母嬰ABO血型不合新生兒溶血癥42預(yù)防：分娩Rh陽性胎兒72小時內(nèi)給母體注射Rh抗體（抗D抗體）43自身免疫性溶血性貧血藥物過敏性血細(xì)胞減少癥免疫性血細(xì)胞減少癥藥物病毒引起紅細(xì)胞膜抗原改變藥物半抗原細(xì)胞表面蛋白血漿蛋白結(jié)合4445肺出血-腎炎綜合癥（Goodpaster Syndrome)臨床：肺出血和進(jìn)行性腎功能衰竭機(jī)理：細(xì)菌或病毒感染-肺泡基底膜和腎小球基底膜成為自身抗原46甲

14、狀腺功能亢進(jìn)癥: 抗體刺激型(V型)超敏反應(yīng) 病人血清中含有一種自身抗體（IgG類），作用類似于甲狀腺刺激素（thyroid stimulating hormone,TSH ），引起甲亢。47重癥肌無力（抗體阻抑型）：神經(jīng)接頭乙酰膽堿自身抗體。48第三節(jié) 型超敏反應(yīng)免疫復(fù)合物型或血管炎型超敏反應(yīng)Immune complex reaction49由中分子可溶性免疫復(fù)合物沉積于局部或全身毛細(xì)血管基底膜后，通過激活補(bǔ)體并在血小板、嗜堿性、中性粒細(xì)胞參與作用下，引起的以充血水腫、局部壞死和中性粒細(xì)胞浸潤為主要特征的炎癥反應(yīng)和組織損傷。III型超敏反應(yīng)形成條件.抗原抗體復(fù)合物（Immune comple

15、x，IC）持續(xù)大量存在.IC在組織中沉積50一、發(fā)生機(jī)制抗原：血漿中可溶性抗原（內(nèi)源外源）持續(xù)存在抗體：IgG/IgM/IgA中等大小形成條件：抗原抗體比例合適，大小51中等大小IC的沉積 1.機(jī)體清除IC能力下降是主要原因 吞噬細(xì)胞功能低下 補(bǔ)體成分缺陷 2. 血管活性胺類物質(zhì)使毛細(xì)血管通透性增加 IC活化血小板,釋放組胺 IC激活補(bǔ)體-過敏毒素-使肥大/嗜堿粒細(xì)胞/血小板活化,釋放組胺血管內(nèi)皮細(xì)胞間隙增大 3.局部解剖和血流動力學(xué)因素 血流緩慢、血壓高、毛細(xì)血管迂回處：腎小球基底膜、關(guān)節(jié)滑膜。525354IC沉積后引起組織損傷激活補(bǔ)體 C3a、C5a（過敏毒素）使嗜堿性粒細(xì)胞脫顆粒釋放介質(zhì)

16、；并 吸引中性粒細(xì)胞浸潤，釋放蛋白水解酶、膠原酶等，引起組織水腫損傷。中性粒細(xì)胞浸潤血小板活化、聚集 釋放血管活性胺，血管通透性增加；局部形成微血栓，引起充血、水腫、缺血、出血等。555657二、臨床常見的型超敏反應(yīng)性疾病局部免疫復(fù)合物病全身性免疫復(fù)合物病58局部免疫復(fù)合物病Arthus reaction : 即實(shí)驗(yàn)性局部III型超敏反應(yīng)，反復(fù)用馬血清免疫家兔，當(dāng)再次注射馬血清，注射局部就會出現(xiàn)紅腫、出血和壞死等劇烈炎癥反應(yīng)。類Arthus反應(yīng):胰島素注射部位炎癥反應(yīng)/超敏反應(yīng)性肺炎I型超敏反應(yīng)風(fēng)團(tuán)類Arthus反應(yīng)59全身性免疫復(fù)合物病 血清病(Serum sickness) 初次接受大劑量

17、異種動物血清12周后，發(fā)生發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)腫痛，全身淋巴結(jié)腫大等。60 鏈球菌感染后腎小球腎炎(post-streptococcal glomnephritis) A族鏈球菌、乙肝病毒、寄生蟲 IC沉積于腎小球基底膜 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis, RA ) 自身抗原：自身變性的IgG分子。 自身抗體：抗變性IgG抗體（IgM類為主），臨床上稱類風(fēng)濕因子（RF）。系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus, SLE） 患者體內(nèi)持續(xù)存在變性DNA抗DNA抗體免疫復(fù)合物。 61Systemic lupus erythematosus62第四

18、節(jié) 型超敏反應(yīng)遲發(fā)型超敏反應(yīng)Delayed-type hypersensitivity reaction63概念：由效應(yīng)T細(xì)胞與相應(yīng)抗原作用后，引起的以單個核細(xì)胞（巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞）浸潤和組織細(xì)胞變性壞死為主的炎癥反應(yīng)。特點(diǎn)： .發(fā)生較慢，常需2472小時； 2.與I，II，III型不同，此型超敏反應(yīng)的效應(yīng)與抗體無關(guān)，單個核細(xì)胞浸潤為主要的炎癥反應(yīng)。3.參與的效應(yīng)T細(xì)胞 - CD4+Th1(主要) 和CD8+CTL細(xì)胞64一、發(fā)生機(jī)制抗原胞內(nèi)寄生物胞內(nèi)寄生菌、病毒、真菌、寄生蟲 細(xì)胞性抗原腫瘤細(xì)胞、移植抗原T細(xì)胞： CD4+Th1/CD8+Th2致敏T細(xì)胞引起組織損傷和致病機(jī)制 致敏T細(xì)胞的形成 致敏T細(xì)胞引起炎癥反應(yīng)和細(xì)胞毒作用 65Th1 細(xì)胞產(chǎn)生IL-3,GM-CSFTNF