西門子關于FDA和GMP講課

1、西門子關于FDA和GMP講課FDA與GMP的由來1902 Biologics Control Act 生物制品控制法 悲劇:在圣路易斯St. Louis至少5 個小孩在接受被污染的白喉抗生素后死于破傷風。大量的被接種天花的孩子也被報導了破傷風，其他美國和歐洲城市也出現(xiàn)了類似報導。 結(jié)果: 審查和測試生物制劑的設備及產(chǎn)品1906 Pure Food and Drug Act 純潔食品和藥品法案 產(chǎn)生了第一個政府管理機構(gòu) (今天稱之為 FDA)結(jié)果: 銷售摻假或貼錯標簽的藥品屬于違法行為1941 GMP 開始階段悲劇: 1941年美國一家制藥公司生產(chǎn)的磺胺噻唑片因被鎮(zhèn)靜安眠藥苯巴比妥污染而致使近3

2、00人死亡或受傷害 結(jié)果: 這一事件促使FDA對有關藥品的生產(chǎn)和質(zhì)控的規(guī)定進行徹底修改，后來就演變成為今天的GMP。1963 藥品 的 GMP (28 CFR 6358)針對藥品生產(chǎn)、試驗的良好的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理標準第一次被公布1978 藥品生產(chǎn)21 CFR 的210和211局部 和 醫(yī)用設備 ( 21 CFR 的820 ) CGMPs確保生產(chǎn)、處理、包裝或保證藥品的平安性，使其具有聲標的成份、效能，并滿足質(zhì)量和純度性狀的要求時所使用的方法，設備或控制的最低的良好生產(chǎn)標準1997 電子記錄與電子簽名(21 CFR 11)要求進行某些控制，以保證所有數(shù)據(jù)和計算機系統(tǒng)的平安性和準確性。FDAFoo

3、d and Drug Administration美國食品藥品管理局隸屬于美國衛(wèi)生教育福利部，負責全國藥品、食品、生物制品、化裝品、獸藥、醫(yī)療器械以及診斷用品等的管理。FDA 的任務 定義標準和法規(guī) 認證新產(chǎn)品 對新風險和制造業(yè)的售后監(jiān)視 為保護公共健康申請強制執(zhí)行判決的訴訟FDA 相關法規(guī) 21 CFR 210 Current Good Manufacturing Practice in Manufacturing, Processing, Packing, or Holding Of Drugs 針對藥品 21 CFR 211 Current Good Manufacturing Prac

4、tice for Finished Pharmaceuticals 針對藥品 21 CFR Part 11 Electronic Records, Electronic Signatures 21 CFR 58 Good Laboratory Practice for Non clinical Laboratory Studies 21 CFR 606 Current Good Manufacturing Practice for Blood and Blood Components 21 CFR 820 Quality Systems Regulations 醫(yī)用設備GMPGMP( Good

5、 Manufacturing Practice)即優(yōu)良生產(chǎn)標準，是一個用來確保產(chǎn)品按照質(zhì)量標準始終如一地生產(chǎn)和控制的系統(tǒng)。最早是應藥品生產(chǎn)的要求而產(chǎn)生，并強制應用于制藥行業(yè)，但其方式和方法也可以運用于其他非強制性驗證行業(yè)，如食品、化裝品等。狹義上講用來定義藥品生產(chǎn)、加工、包裝、存貯的方法及設備和質(zhì)量檢測的最低要求，確保按照這些要求生產(chǎn)的藥品符合平安要求并具備適當?shù)某煞?、?nèi)容、質(zhì)量和純度。GMP規(guī)那么 (1) GMP法規(guī)(Regulators) 由管理機構(gòu)如FDA 或歐盟管理委員會制定的，醫(yī)藥制造商必須依法強制執(zhí)行的法律條文，如 FDA 21 CFR Part 210, 211, 11 etc.

6、 EU-GMP Directive EU-GMPRegulations法規(guī) Legally binding (mandatory) character 合法性強制特性 Define the “What and not the “How定義“什么而不是“如何GMP規(guī)那么Guidance Documents and Recommendations 指導性文件和建議 Not mandatory 非強制性 Support for interpretation/Implementation 支持解釋/執(zhí)行，告訴您“如何做(2) GMP指導文件 來自管理機構(gòu)或委員會的指導文件和推薦信,不具有強制性，用來支

7、持法規(guī)的解釋和執(zhí)行GMP機構(gòu) 按照作用可分為兩類， 法規(guī)制定機構(gòu)，制定需強制執(zhí)行的法規(guī)，也制定一些輔助法規(guī)執(zhí)行的文件，如FDA、EU-GMP等 輔助執(zhí)行機構(gòu)，制定輔助法規(guī)執(zhí)行的文件，如ISPE等ISPE (International Society for Pharmaceutical Engineering )國際制藥工程協(xié)會 簡述 為醫(yī)藥制造業(yè)提供教育、培訓和技術出版物的全球、非營利性組織使命提供最新技術及法規(guī)趨勢的專業(yè)信息提供最優(yōu)方法和改善效率成員 制藥的專業(yè)人員包括工程師、生物學家、化學家、質(zhì)量保證/質(zhì)量控制、產(chǎn)品、工藝過程開發(fā)、藥劑師、法律及培訓人員、學術界、提供者和其他專業(yè)人員。I

8、SPE (International Society for Pharmaceutical Engineering )GAMP-Forum?ISPE的技術小組委員會目的促進理解法律在衛(wèi)生工業(yè)中的自動化系統(tǒng)的使用成員在衛(wèi)生保健行業(yè)內(nèi)從事自動化系統(tǒng)驗證的相關行業(yè)專家相關出版物GAMP 4 Guide for Validation of Automated Systems GAMP Good Practice Guides: Validation of Process Controls Systems Validation of Legacy SystemsGMP認證 藥物要進入一個國家或地區(qū)，必須

9、要通過該國家過地區(qū)相應機構(gòu)的GMP認證。認證主要包含兩個階段： 藥品生產(chǎn)者要向認證主管部門(如FDA)提交相應的證據(jù)，來證明生產(chǎn)者只要按照其生產(chǎn)標準能夠并總能夠生產(chǎn)出具備相應質(zhì)量的產(chǎn)品。認證主管部門派員現(xiàn)場檢查。驗證 (Validation)Specification forPharmaceutical Product ValidatedPharmaceutical Product Specification forPharmaceutical Plant QualifiedPharmaceutical PlantValidationQualificationGoal: Drug safety

10、 through GMP 驗證與確認的關系： 驗證：用戶獲得產(chǎn)品 工藝質(zhì)量的證據(jù)； 確認：獲得設備及輔助系統(tǒng) 功能正常的證據(jù)。醫(yī)藥生產(chǎn)領域必須驗證的方面包含原料、人員、方法/過程、設備等。是GMP的先決條件。驗證(Validation) ：生產(chǎn)者生成證據(jù)的過程，驗證指南法規(guī)制定機構(gòu)及設備供給商制定出相應的驗證指導方法，用于確保成功的驗證： FDA于1987年發(fā)布了“過程驗證通用原那么指南(Guideline on General Principles of Process Validation); 具體到計算機系統(tǒng)的驗證，不同的機構(gòu)與組織也發(fā)布了相應的驗證手冊： 國際制藥科技協(xié)會(PDA)：T

11、echnical Report No.18 on the Validation of Computer-related System 國際制藥工程協(xié)會(ISPE)：Good Automated Manufacturing Practice, Supplier Guide,即我們常說的GAMP 一些有實力的大型設備供給商也有各自的自動化系統(tǒng)驗證手冊，這些手冊一般都同GAMP4一致，遵守了如FDA、EU及其他機構(gòu)的驗證要求。如西門子發(fā)布的：SIEMENS Validation Manual。 如何驗證 什么是需要驗證的？ 醫(yī)藥生產(chǎn)領域必須驗證的方面包含原料、人員、方法/過程、設備等。 驗證方法 對

12、需要驗證各方面可以采用不同的驗證方法，我們這里討論的是對自動化系統(tǒng)的驗證。如何驗證自動化系統(tǒng) 驗證是一個很繁瑣的過程，通常，模塊化的方法可以使驗證更容易管理。對于自動化系統(tǒng)的驗證公認的方法是基于生命周期模型,我們就GAMP4中描述的生命周期模型進行闡述。 生命周期模型(Life Cycle Model)生命周期模型主要包含以下階段: 準備階段標準(Specification)實施(Implementation)測試/確認(Test/Qualification)結(jié)束階段準備階段驗證方案確認方案質(zhì)量與工程方案準備階段驗證方案(VP)：說明整個系統(tǒng)(包含原料、人、方法/過程、設備等)的總體驗證策略及

13、相關驗證的負責方，VP由用戶完成。質(zhì)量和工程方案(QPP)：定義工程和質(zhì)量管理的框架和流程。例如定義管理文檔流程和改變控制(Change Control)流程等，描述工程生命周期模型及相關的質(zhì)量活動，并指明相關階段的責任人。本文檔應由客戶在首個設備供給者(Supplier)文檔前完成，以確保定義的質(zhì)量流程被應用到整個工程。確認方案(QP)：詳細描述確認活動，定義要進行的測試并明確對應的責任人，描述每個測試階段的測試流程。如果工程中沒有QPP,那么QP必須包含QPP的主題內(nèi)容。標準(Specification)用戶需求標準功能標準設計標準標準(Specification)用戶需求標準(URS)：

14、描述用戶的需求，明確和準確定義用戶需要系統(tǒng)去做什么 。由客戶提供。功能標準(FS)：根據(jù)URS，描述系統(tǒng)的詳細功能，即如何實現(xiàn)URS的需求。由系統(tǒng)提供者生成并有由客戶檢查其可行性，并最終由用戶批準。設計規(guī)劃(DS)：系統(tǒng)提供者基于FS并使用具體描述對其進行擴展，最終得出實施工程所需的具體硬件、軟件，并說明他們各自屬于什么級別，定義過程變量列表等，包含以下文檔：硬件設計標準 (HDS)軟件設計標準(SDS)軟件模塊標準(SMDS)變量表、I/O-列表 、參數(shù)列表等.實施(Implementation)創(chuàng)立模塊測試模塊創(chuàng)立工程程序?qū)嵤?Implementation)按照設計標準來建設系統(tǒng)。實施過程

15、中要遵守：(質(zhì)量與工程方案)QPP中定義的流程與指導(如代碼標準，命名習慣，數(shù)據(jù)備份)外良好工程標準(GEP)： 文檔管理 配置管理，工程和客戶的標準操作標準 SOP 變更控制流程的建立 控制供給商的工作 工程員工的培訓和資格認證測試/確認(Testing/Qualification)出廠測試現(xiàn)場測試安裝確認操作確認性能確認FATSAT-IQSAT-OQPQ測試/確認(Testing/Qualification)FAT (Factory Acceptance Test)出廠測試,用于出廠前發(fā)現(xiàn)和去除所有編程錯誤，測試由系統(tǒng)提供者進行，并由用戶批準，這意味著用戶接受了軟件方案并同意將系統(tǒng)運送到現(xiàn)

16、場。SAT (Site Acceptance Test):現(xiàn)場測試,用來證明系統(tǒng)可以在現(xiàn)場環(huán)境下正常工作，并同現(xiàn)場儀器及設備配合良好。IQ( Installation Qualification):安裝確認,在設備安裝時確認所安裝的是否是標準中所描述的。OQ( Operation Qualification):操作確認,確認設備是否具備標準中所描述的操作功能。PQ( Performance Qualification):性能確認,確認設備是否具備標準中所描述的性能。注意：同時進行測試和確認是一個省錢省時的好方法，可細分為現(xiàn)場安裝確認(SAT-IQ)和現(xiàn)場操作確認(SAT-OQ)，在確認方案中應

17、方案好哪些在FAT中已進行的測試在SAT中不再重復。結(jié)束階段確認報告出廠測試驗證報告結(jié)束階段確認報告(QR):總結(jié)所有的測試結(jié)果，用以表示確認階段的結(jié)束。由系統(tǒng)提供者/客戶完成，客戶批準。驗證報告(VR)：完成所有確認階段和客戶附加的驗證活動后，由客戶書寫驗證報告，確認的結(jié)果和驗證活動被總結(jié)，從而證明該系統(tǒng)已經(jīng)被驗證。職責客戶負責提供者負責客戶、提供者共同負責GMP環(huán)境下對自動化系統(tǒng)的要求前言: 本章將描述GMP環(huán)境下對自動化系統(tǒng)的要求，這些要求應根據(jù)情況在生命周期模型的標準(Specification)階段做充分地描述。硬件分類按照GAMP4自動化系統(tǒng)中的硬件分為2類：類1 ：標準硬件 成品

18、商用硬件，這些硬件必須是經(jīng)過質(zhì)檢的。 這些硬件在安裝確認(IQ)中被確認并記錄。類2：用戶定制硬件 其功能必須被詳細測試并記錄。軟件分類(1)按照GAMP4自動化系統(tǒng)中的軟件分為5類：類5：客戶自定義軟件 用戶自定義用來滿足特殊需求的軟件。 所有自定義模塊須進行測試。類4：可組態(tài)軟件包 可組態(tài)的預制軟件模塊 名稱和版本須在安裝確認(IQ)時確認和記錄，用戶用到軟件包的功能在操作確認(OP)中確認和記錄。類3：標準軟件包 商用的標準軟件包 名稱和版本須在安裝確認(IQ)時確認和記錄，用戶用到的功能(如平安、報警、消息等)須在操作確認(OP)中確認和記錄。類2：固件 軟硬件的結(jié)合體，如現(xiàn)場儀表和微型控制器等 名稱、版本及其配置須在安裝確認(IQ)時確認和記錄，其功能須在操作確認(OP)中確認和記錄。類1：操作系統(tǒng) 已有的商用操作系統(tǒng)。 不必驗證，但在安裝確認(IQ)時需要確認并記錄其名稱和版本。軟件分類(2) 注意：軟件的類別越高，測試所需的工作量越大， 因此盡量使用