化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性和作用機(jī)理

1、化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性和作用機(jī)理了解藥物體內(nèi)過程； 掌握影響藥物體內(nèi)過程的各種因素；理解藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥物動(dòng)力學(xué)的某些環(huán)節(jié) 存在構(gòu)效關(guān)系； 熟悉影響藥物與受體作用的因素； 掌握結(jié)構(gòu)特異性藥物的作用機(jī)理； 理解化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性間的關(guān)系。學(xué)習(xí)要求問題提出：有些化學(xué)結(jié)構(gòu)相似的藥物其藥理活性卻大相徑庭 如結(jié)構(gòu)相似，藥理作用不同： 去甲腎上腺素（升高血壓） 異丙腎上腺素（支氣管擴(kuò)張）而有些化學(xué)結(jié)構(gòu)完全不同的藥物卻有相似的藥理活性 如具有相似抗菌作用的： 青霉素（Penicillin） 諾氟沙星（Norfloxacin） 青霉素G 諾氟沙星去甲腎上腺素異丙腎上腺素：去甲腎上腺素分子中氨基的一個(gè)H被異丙基取

2、代而得。藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性究竟存在什么樣的關(guān)系？ 藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性間的關(guān)系研究研究方法： 根據(jù)藥物從給藥到產(chǎn)生藥效的過程中出現(xiàn)的不同情況，分為三個(gè)階段，分階段研究。 第一節(jié) 化學(xué)結(jié)構(gòu)與理化性質(zhì) 分配系數(shù)的定義：藥物在生物相的濃度與在水相中的濃度的比值。P值越大，藥物的脂溶性就越大 一、藥物的脂水分配系數(shù)注意：l因藥物在生物相的濃度難以測(cè)定，目前一般用正辛醇水系統(tǒng)來(lái)測(cè)定，得到的P以PO/W表示。l各化合物的P值數(shù)值較大，且差值也大，因此常用其對(duì)數(shù)logP表示。藥物的吸收與分配系數(shù)關(guān)系密切。提問：為什么采用正辛醇代替生物相呢？具極性頭-伯羥基和長(zhǎng)碳鏈,與構(gòu)成部分脂質(zhì)膜的脂肪酸相似藥物的

3、分配系數(shù)又受什么因素制約呢？它取決于藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)，即構(gòu)成藥物分子的各取代基的疏水性。取代基的疏水性以疏水常數(shù)來(lái)表達(dá)（疏水常數(shù)的物理意義）。 以取代基X取代母體化合物中的H原子，則有 X = lgPX - lgPHlgPX：取代后分子的分配系數(shù)lgPH：取代前分子的分配系數(shù)（母體化合物分子的分配系數(shù)）；X的意義：取代基X對(duì)母體化合物分配系數(shù)的貢獻(xiàn)。 第一節(jié) 化學(xué)結(jié)構(gòu)與理化性質(zhì) 一、藥物的脂水分配系數(shù)對(duì)藥物吸收的影響X0, 即lgPX lgPH 取代基X具有疏水性具有疏水性的取代基，都是非極性基團(tuán)（如芳香烴、脂肪烴、鹵素）；X0：即lgPX lgPH取代基X具有親水性具有親水性的基團(tuán)，都是極性基

4、團(tuán)（如氨基、羧基、羥基、硝基、氰基、乙酰基、乙酰胺基、磺酰胺基等）。表2-2給出了芳香和脂肪系統(tǒng)中取代基的疏水常數(shù).應(yīng)用時(shí)注意體系第一節(jié) 化學(xué)結(jié)構(gòu)與理化性質(zhì) 一、藥物的脂水分配系數(shù)對(duì)藥物吸收的影響疏水常數(shù)具有加和性，即化合物分子的分配系數(shù) lgP等于母體的lgPH與各取代基值之和（脂肪鏈若有分支、成環(huán)、雙鍵等時(shí)，須加校正值，依次為-0.20、-0.09、-0.30）。第一節(jié) 化學(xué)結(jié)構(gòu)與理化性質(zhì) 一、藥物的脂水分配系數(shù)對(duì)藥物吸收的影響計(jì)算布洛芬的lgP:分支 第二章 化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性第一節(jié) 化學(xué)結(jié)構(gòu)與理化性質(zhì)藥物大多數(shù)為有機(jī)弱酸和弱堿(見P10,表2-3),在體液中存在著解離平衡。只有未解離型

5、的藥物才能通透脂質(zhì)的生物膜。即有機(jī)弱酸、弱堿藥物的吸收與它們的解離度有關(guān)。那么解離度又與什么有關(guān)呢？二、藥物的解離度解離度與什么有關(guān)？藥物的解離度與它的解離常數(shù)pKa有關(guān)，與藥物所處的體內(nèi)介質(zhì)的pH有關(guān)。對(duì)于酸性藥物有：pKa:藥物的解離常數(shù)；pH：介質(zhì)的pH。酸性藥物在pH小的介質(zhì)中，解離度小，未解離型藥物濃度高。 對(duì)于堿性藥物有：堿性藥物在pH大的介質(zhì)中，解離度小，未解離型藥物濃度高。如：苯巴比妥（巴比妥類鎮(zhèn)靜催眠藥，弱酸性藥物，pKa7.4）在酸性條件下的未解離百分?jǐn)?shù)就大(見下表)未解離分?jǐn)?shù)越大的藥物，在體內(nèi)的吸收分?jǐn)?shù)就越大。酸性藥物與堿性藥物在胃中、腸道中的吸收情況是不同的。苯巴比妥在

6、各種pH值時(shí)的解離百分?jǐn)?shù)第二章 化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性第一節(jié)敗涂地 化學(xué)結(jié)構(gòu)與理化性質(zhì)(Structure Activity Relationship Pharmacokinetic Phase)問題:1、藥物的脂水分配系數(shù)的定義，藥物的分配系數(shù)受什么因素制約呢？脂水分配系數(shù)與藥物吸收的關(guān)系？2、 表達(dá)式 X = lgPX lgPH 的意義？3、指出有機(jī)弱酸、弱堿藥物的吸收與它們的解離度之間的關(guān)系。 藥物在生物相的濃度與在水相中的濃度的比值藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)，即構(gòu)成藥物分子的各取代基的疏水性。P值越大，藥物的脂溶性就越大 ，脂溶性大藥物吸收好X：取代基疏水常數(shù)，為取代前母體化合物的分配系數(shù)lgpH與取

7、代后分子的分配系數(shù)lgpX的差值 。酸性藥物在pH小的介質(zhì)中，解離度小，未解離型藥物濃度高。堿性藥物在pH大的介質(zhì)中，解離度小，未解離型藥物濃度高。第二章 化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性第二節(jié) 藥物動(dòng)力相的構(gòu)效關(guān)系(Structure Activity Relationship Pharmacokinetic Phase) 一、藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)藥物的體內(nèi)過程即是藥物動(dòng)力相過程，是藥物從給 藥部位給藥，最終到達(dá)作用部的全過程。藥物的體內(nèi)過程一般分為：吸收、分布、代謝、排泄。 轉(zhuǎn)運(yùn) 轉(zhuǎn)運(yùn)使藥物在體內(nèi)發(fā)生位置變化； 肝藥酶催化 代謝 代謝產(chǎn)物（吸收、分布、排泄中）化學(xué)變化 低效或無(wú)效 （多數(shù)）有活性（少數(shù)） 吸收分布

8、排泄藥物吸收：指藥物自體外給藥部位經(jīng)過生物膜進(jìn)入血液循環(huán)的過程。包括：胃腸道吸收、口腔和舌下吸收、呼吸道吸收、皮膚吸收、皮下組織吸收（皮下注射）、肌肉組織吸收（肌肉注射）等。藥物經(jīng)靜脈注射給藥后，直接進(jìn)入血液，故認(rèn)為是100%吸收。藥物在經(jīng)胃腸道給藥后，經(jīng)胃腸道粘膜吸收，首先進(jìn)入肝臟，通過肝門靜脈進(jìn)入血液。其它藥物吸收方式在吸收后直接進(jìn)入血液。藥物分布藥物分布：給藥后藥物隨血流轉(zhuǎn)運(yùn)于身體各組織器官，在血液、器官或組織間達(dá)動(dòng)態(tài)平衡。血液中的藥物形式：游離型和蛋白結(jié)合型 游離型 結(jié)合型 藥物在血液中的特點(diǎn)：1、可逆的結(jié)合（多數(shù)是以氫鍵、范德華力、疏水鍵、離子鍵結(jié)合的）；2、結(jié)合物不能通透生物膜（藥

9、物-蛋白結(jié)合物分子量大）； 3、藥物-蛋白結(jié)合物沒有藥理活性；藥物排泄： 藥物在體內(nèi)排泄途徑:尿排泄和膽汁排泄（主要的）；還可經(jīng)由肺、唾液和乳汁等排出藥物的消除： 藥物在體內(nèi)的消除途徑: 肝藥酶催化藥物代謝（生物轉(zhuǎn)化）藥物排泄。藥物重吸收腎小管壁吸收：藥物在隨血流經(jīng)腎時(shí)，除了隨尿排除部分外，還有部分藥物，特別是脂溶性較高的藥物會(huì)被腎小管壁吸收，重新進(jìn)入血液循環(huán)。 肝腸循環(huán): 藥物在隨血流經(jīng)膽時(shí)，除了隨膽汁排除部分 外，還有部分藥物可被小腸吸收，再次進(jìn)入肝臟，形成 肝、膽、腸循環(huán)。上述這兩種情況，我們稱其為重吸收。藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝過程中，血液循環(huán)起著運(yùn)載、儲(chǔ)存、代謝和緩沖等作用，是關(guān)鍵性的中心環(huán)

10、節(jié)。只有部分藥物到達(dá)作用部位9 第二章 化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性 第一節(jié) 藥物動(dòng)力相的構(gòu)效關(guān)系二、影響藥物到達(dá)作用部位的因素影響藥物到達(dá)作用部位的因素有兩大方面1、藥物的理化性質(zhì)取決于藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)即藥物分子自身因素；2、藥物在體內(nèi)過程的受到的機(jī)體的影響即體內(nèi)生物因素。首先我們來(lái)討論影響吸收的因素。第二章 化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性第一節(jié) 藥物動(dòng)力相的構(gòu)效關(guān)系二、影響藥物到達(dá)作用部位的因素1）藥物的吸收與分配系數(shù)關(guān)系密切。其lgP都在0.5-2之間，并且lgP與吸收百分?jǐn)?shù)呈正比例關(guān)系。（一）藥物吸收1、親脂性的影響藥物的吸收與分配系數(shù)關(guān)系密切。lgP大，吸收好。2、解離度的影響酸性藥物與堿性藥物的生物活性（

11、藥理活性）與介質(zhì)的pH相關(guān)pH低，酸性藥物的解離？生物活性？pH高，堿性藥物的解離？生物活性？生物活性3、其他部位的吸收吸收部位：呼吸道、眼、鼻、皮膚、舌下等吸收特點(diǎn)：藥物通過肺粘膜、眼粘膜、鼻粘膜、表皮、口腔粘膜等生物膜吸收后進(jìn)入血液。仍是脂溶性大的藥物易于透膜吸收。注意：體內(nèi)不同部位吸收藥物時(shí)，需要的分配系數(shù)不同。同一部位在所需的lgP范圍內(nèi)，lgP大，吸收好。一般胃腸道吸收：第二章 化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性第一節(jié) 藥物動(dòng)力相的構(gòu)效關(guān)系二、影響藥物到達(dá)作用部位的因素（二）藥物向生物作用部位的分布藥物進(jìn)入血液后，隨血液循環(huán)分布于全身各組織，那么藥物在體內(nèi)的分布與什么有關(guān)呢一是藥物因素藥物的理化性質(zhì)

12、主要是脂溶性與解離常數(shù)。二是生物因素各組織的生物學(xué)特性，體內(nèi)各組織對(duì)藥物的親和力大小不同，即藥物在各組織中的分布是不同的。 。我們按生物作用部位討論：藥物向中樞神經(jīng)系統(tǒng)分布必須要通透血腦屏障血腦屏障：在血液與腦、腦脊液之間的脂質(zhì)屏障。腦是血流量較大的器官，但是藥物在腦組織的分布往往較低血腦屏障的作用只有脂溶性較高的或解離度低的藥物才比較容易通透。1、藥物在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的分布1、藥物在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的分布腦脊液的pH與血液的pH非常接近，。藥物通過血腦屏障的速度： 與藥物在時(shí)的分配系數(shù)成正比即藥物在時(shí)的lgP 越大或解離度越低，通透血腦屏障，分布到中樞神經(jīng)系統(tǒng)的速度越快。關(guān)于這一點(diǎn)，從P18的圖2

13、-12 中可看出。 第一節(jié) 藥物動(dòng)力相的構(gòu)效關(guān)系二、影響藥物到達(dá)作用部位的因素（二）藥物向生物作用部位的分布脂溶性大的藥物易于向脂肪組織分布藥物在血漿與脂肪間的分布取決于藥物的脂水分配系數(shù)。注意：藥物向脂肪組織分布會(huì)影響到藥物向生物作用部位分布的量，進(jìn)而影響到藥物的作用強(qiáng)度藥物的生物作用部位并不是脂肪組織。如硫噴妥鈉（超短時(shí)靜脈全麻藥，生理pH下，lgP2），脂溶性高，很容易通過血腦屏障到達(dá)腦組織，很快產(chǎn)生麻醉作用，但作用時(shí)間只有數(shù)分鐘，原因？2、藥物在血漿與脂肪間的分布 第一節(jié) 藥物動(dòng)力相的構(gòu)效關(guān)系二、影響藥物到達(dá)作用部位的因素（二）藥物向生物作用部位的分布胎盤僅對(duì)高分子化合物（分子量大于1

14、000）起屏障作用。多數(shù)藥物如麻醉藥、鎮(zhèn)痛藥、巴比妥類鎮(zhèn)靜催眠藥、磺胺類抗菌藥、吩噻嗪類抗精神病藥和四環(huán)素族抗生素都能通過胎盤。 如孕婦使用嗎啡類麻醉品，可在成癮的新生兒的血液中檢測(cè)到成癮藥物，并觀察到有關(guān)癥狀脂溶性較高或解離度較小的藥物更易通過胎盤屏障。 3、胎盤屏障和藥物分布 第二章 化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性 二、影響藥物到達(dá)作用部位的因素（三）藥物的蛋白結(jié)合藥物進(jìn)入血液后與血漿蛋白的結(jié)合是影響藥物分布、代謝和排泄的重要因素。藥物與血漿蛋白的結(jié)合特點(diǎn)： 1、可逆的結(jié)合（多數(shù)是以氫鍵、范德華力、疏水鍵、離子鍵結(jié)合的）；2、結(jié)合物不能通透生物膜（藥物-蛋白結(jié)合物分子量大）； 3、藥物-蛋白結(jié)合物沒有

15、藥理活性；只有游離藥物才能通透生物膜，分布到生物作用部位，起到治療作用。 第二章 化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性 二、影響藥物到達(dá)作用部位的因素（三）藥物的蛋白結(jié)合藥物與蛋白結(jié)合對(duì)藥效的影響：在有蛋白結(jié)合時(shí)，藥物的作用強(qiáng)度及作用時(shí)間取決與游離藥物的濃度，而不取決于藥物的總濃度。 藥物與蛋白結(jié)合對(duì)藥效的這種影響反映在P19的圖2-13中。第二章 化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性二、影響藥物到達(dá)作用部位的因素（四）藥物的體內(nèi)消除消除途徑？1、腎排泄（腎清除）主要排泄：水溶性藥物 藥物的生物轉(zhuǎn)化產(chǎn)物高極性高電離腎小球過濾游離藥物被濾過；腎小管吸收 親脂性藥物被腎小管重吸收； 弱酸弱堿藥物的重吸收取決于尿液的pH，尿液的pH：

16、 ，不同的pH下解離度不同腎小管分泌極性大的和離子型藥物被腎小管分泌，隨尿排出。消除過程 第二節(jié) 藥物動(dòng)力相的構(gòu)效關(guān)系二、影響藥物到達(dá)作用部位的因素（四）藥物的體內(nèi)消除注意：腎小管分泌為主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，有競(jìng)爭(zhēng)性 如青霉素和丙磺舒（羧苯磺胺）都是有機(jī)酸，丙磺舒可競(jìng)爭(zhēng)性抑制青霉素由腎小管分泌的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，從而減慢了青霉素的排泄，延長(zhǎng)了青霉素在體內(nèi)的作用時(shí)間。 丙磺舒是青霉素的抗菌增效劑。 第二節(jié) 藥物動(dòng)力相的構(gòu)效關(guān)系二、影響藥物到達(dá)作用部位的因素（四）藥物的體內(nèi)消除2、藥物的膽汁排泄主要消除：在腸pH條件下以有機(jī)離子型存在的藥物或藥物的生物轉(zhuǎn)化物分子量小于300的藥物或藥物生物轉(zhuǎn)化物，一般不由膽汁排除。有

17、的藥物可形成肝腸循環(huán)。 什么是肝腸循環(huán)？ 第二節(jié) 藥物動(dòng)力相的構(gòu)效關(guān)系二、影響藥物到達(dá)作用部位的因素（四）藥物的體內(nèi)消除3、生物轉(zhuǎn)化藥物的生化轉(zhuǎn)化： 藥物在體內(nèi)酶的催化下發(fā)生化學(xué)變化，即藥物的代謝。藥物生物轉(zhuǎn)化的特點(diǎn)： 幾乎所有的反應(yīng)都使代謝產(chǎn)物的極性增強(qiáng)。藥物生物轉(zhuǎn)化的作用： 代謝物的生物活性降低，極性增強(qiáng)，易于排泄。 二、影響藥物到達(dá)作用部位的因素（四）藥物的體內(nèi)消除3、生物轉(zhuǎn)化影響藥物生物轉(zhuǎn)化的因素：1、物種的差異 其代謝產(chǎn)物或代謝途徑、代謝速度有不同；2、物種的個(gè)體差異代謝速度存在不同，這也是老人和兒童用藥的劑量與成人不同的原因之一第二章 化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性三、構(gòu)效關(guān)系（化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥物

18、療效之間的關(guān)系）問題提出：藥物的理化性質(zhì)，如解離度、脂水分配系數(shù)等對(duì)藥物的吸收、分布、排泄、代謝藥物動(dòng)力相有影響。藥物的理化性質(zhì)又取決于什么呢？ 取決于它的化學(xué)結(jié)構(gòu)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥物動(dòng)力學(xué)的某些環(huán)節(jié)一定存在著構(gòu)效關(guān)系。 第二章 化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活三、構(gòu)效關(guān)系（化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥物療效之間的關(guān)系）以具體實(shí)例來(lái)進(jìn)行討論：（P21，圖2-14）苯唑青霉素（A）苯環(huán)上無(wú)氯原子鄰氯青霉素（B）苯環(huán)上連有一個(gè)氯原子雙氯青霉素（C）苯環(huán)上連有二個(gè)氯原子 第二章 化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性三、構(gòu)效關(guān)系（化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥物療效之間的關(guān)系首先考察是否是吸收的影響：圖2-15，三種藥物口服500mg后的血藥水平：ABC 原因：是吸收

19、好，還是消除慢，還是受體內(nèi)分布的影響？圖2-16，三種藥物靜注500mg后的血藥水平：ABC，且差別很大，說(shuō)明血藥水平的差別不是吸收的影響。計(jì)算三種藥物的吸收分?jǐn)?shù)： 吸收分?jǐn)?shù)計(jì)算結(jié)果三種藥物的吸收分?jǐn)?shù)都在（74% + 6%）的范圍內(nèi)，說(shuō)明三種藥物的吸收沒有大的差別。 第二章 化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性三、構(gòu)效關(guān)系（化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥物療效之間的關(guān)系圖2-17，三種藥物靜脈滴注（250mg/h）5小時(shí)內(nèi)的血藥水平：ABBC，隨著氯原子的增加，藥物的消除速度減慢； Vd ：AB=C，氯原子的存在使藥物在體內(nèi)組織的分布量減?。?Css: CBA，消除慢，組織分布少，血藥濃度必然高。第二章 化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性三、構(gòu)

20、效關(guān)系（化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥物療效之間的關(guān)系上述結(jié)果說(shuō)明：三種藥物血藥濃度的差別是由于各藥物的消除和分布不同所造成的，而這種消除和分布的不同，是由于藥物分子中氯原子數(shù)目的不同。 這一實(shí)例表明藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥物動(dòng)力相的一些環(huán)節(jié)（代謝、分布）存在著構(gòu)效關(guān)系。藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)的變化可以引起藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)（吸收速度、分布容積、代謝速度、血漿蛋白結(jié)合率、消除速率等）的變化。另一方面藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)還影響著藥效相，從而改變藥物的藥效。 第二章 化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性第三節(jié) 藥效相的構(gòu)效關(guān)系 問題：藥物產(chǎn)生藥效的機(jī)理是什么，藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)對(duì)其藥理活性又有什么影響呢？ 將藥物分類進(jìn)行討論。 按藥物在體內(nèi)的作用方式作用方式可

21、將其分為兩大類：1、結(jié)構(gòu)非特異性藥物藥效的產(chǎn)生主要取決于藥物的理化性質(zhì)，如pKa 和lgP等，而與化學(xué)結(jié)構(gòu)關(guān)系不大。原因：藥物產(chǎn)生藥效并不是藥物與特定受體相互作用的結(jié)果。 第二章 化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性第三節(jié) 藥效相的構(gòu)效關(guān)系2、結(jié)構(gòu)特異性藥物藥物藥效的產(chǎn)生主要取決于藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)（如特定的官能團(tuán)、特定的基本結(jié)構(gòu)、特定的立體結(jié)構(gòu)包括旋光異構(gòu)、幾何異構(gòu)、構(gòu)象異構(gòu)等）。原因：藥物產(chǎn)生藥效是藥物與靶組織的特定受體相互作用的結(jié)果。結(jié)構(gòu)特異性藥物占藥物的大部。本節(jié)主要討論的是結(jié)構(gòu)特異性藥物。 第二章 化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性第三節(jié) 藥效相的構(gòu)效關(guān)系 首先來(lái)看一個(gè)實(shí)例：毛果蕓香堿 結(jié)構(gòu)式見（2-4） 可以收縮瞳孔括

22、約肌和睫狀肌，即收縮瞳孔，降低眼內(nèi)壓，臨床用于治療青光眼；阿托品 結(jié)構(gòu)式見（2-5），可用于眼科治療睫狀肌炎和散瞳，作眼底檢查需散瞳。阿托品可以阻斷毛果蕓香堿的作用。Langley發(fā)現(xiàn)這兩種藥物作用于細(xì)胞的同一組成部分M-膽堿受體。 第二章 化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性第三節(jié) 藥效相的構(gòu)效關(guān)系受體(Receptor)：是指生物體細(xì)胞的一種組分，絕大部分受體是具有四級(jí)結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)，部分為糖蛋白和脂蛋白，存在于細(xì)胞膜上并為膜的組成部分。當(dāng)配基（藥物、激素、神經(jīng)遞質(zhì)、抗原等）與這一組分相互作用時(shí)，便開始一系列生化、生理或藥理變化。藥物與受體的相互作用就象鑰匙和鎖的關(guān)系，互相契合，具有高度的選擇性和專一性。 第

23、二章 化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性第三節(jié) 藥效相的構(gòu)效關(guān)系一、藥物受體的相互作用 藥物（注意：這里指結(jié)構(gòu)特異性藥物）在體內(nèi)產(chǎn)生藥效的條件：1、到達(dá)體內(nèi)特定受體，這與藥物動(dòng)力相有關(guān)。2、與受體發(fā)生特定的相互作用即與特定受體結(jié)合。那么藥物為什么能與受體相互作用呢？ 一、藥物受體的相互作用（一）親和力（Affinity）和內(nèi)在活性（Intrinsic efficacy）1、藥物受體的親和力1933年Ctark和Gaddum總結(jié)了大量實(shí)驗(yàn)結(jié)果，提出了藥物與受體作用的“占領(lǐng)學(xué)說(shuō)”，其要點(diǎn)為：藥物生物活性的大小與藥物占領(lǐng)受體的數(shù)量成正比；藥物與受體的結(jié)合是可逆的，并且服從于質(zhì)量作用定律；藥物占領(lǐng)受體的數(shù)量取決于藥物

24、濃度和受體總數(shù)。根據(jù)占領(lǐng)學(xué)說(shuō)，藥物與受體的作用就可用下式表示： R+D RD E RReceptorDDrugRD藥物受體復(fù)合物EEfficacyK1RD締合速度常數(shù)K2RD解離速度常數(shù)K3內(nèi)在活性常數(shù)K平衡常數(shù)，定義為藥物受體的親和力。K大，反應(yīng)系統(tǒng)能量釋放多，藥物與受體親和力強(qiáng)。 一、藥物受體的相互作用（一）親和力（Affinity）和內(nèi)在活性（Intrinsic efficacy）K值可通過實(shí)驗(yàn)來(lái)測(cè)定。K值也可用藥物受體復(fù)合物鍵型來(lái)估計(jì)。藥物受體復(fù)合物的成鍵鍵型主要有：共價(jià)鍵；離子鍵；偶極鍵 （偶極偶極鍵、離子偶極鍵）；氫鍵；也屬偶極偶極鍵疏水鍵；范德華力。藥物與受體可同時(shí)進(jìn)行多種鍵合。

25、見P21圖2-18，藥物與受體的鍵合類型 2 藥物的內(nèi)在活性藥物類型 親和力 復(fù)合物 內(nèi)在活性 激動(dòng)劑 拮抗劑 部分激動(dòng)劑 無(wú)活性k1k2 + k3較大k1k2 + k3 = 0k1k2 + k3較小 k1k2），與受體形成復(fù)合物（RD），內(nèi)在活性k3較大，使受體產(chǎn)生激動(dòng)效應(yīng)E，這種藥物我們稱它為受體激動(dòng)劑。拮抗劑：與受體有親和力（k1k2），能與受體結(jié)合，沒有內(nèi)在活性， k3=0但能阻斷受體激動(dòng)作用的藥物，我們稱它為受體阻斷劑或受體拮抗劑。部分激動(dòng)劑：與受體有親和力，但激動(dòng)受體作用弱，又能阻斷激動(dòng)劑激動(dòng)作用的藥物，我們稱它為部分激動(dòng)劑或不完全激動(dòng)劑。3、影響藥效強(qiáng)弱的因素（1）藥物與受體的作

26、用方式1）構(gòu)象誘導(dǎo)：使受體的結(jié)構(gòu)發(fā)生構(gòu)象變化，只形成一種構(gòu)象，同與藥物完全結(jié)合2）構(gòu)象選擇: R + D K T + D R活性形式受體 kRD kTD T非活性形式受體 RD TD K變構(gòu)常數(shù)受體以兩種互變形式存在，并以非活性形式為主。激動(dòng)劑與活性受體形式結(jié)合，產(chǎn)生生理效應(yīng)，并促使受體構(gòu)象向著活性形式轉(zhuǎn)變。3、影響藥效強(qiáng)弱的因素（2）藥物內(nèi)在活性藥效強(qiáng)弱必須考慮藥物的內(nèi)在活性，而與親和力無(wú)直接的關(guān)系。如激動(dòng)劑和部分激動(dòng)劑都能占具受體，與受體都有強(qiáng)的親和力，但部分激動(dòng)劑的激動(dòng)效應(yīng)卻弱于激動(dòng)劑。即使是都是激動(dòng)劑，它們的激動(dòng)作用也是有差異的，差異與親和力沒有直接的關(guān)系。見P22圖2-21。為什么?

27、3、影響藥效強(qiáng)弱的因素（3）受體數(shù)量受體數(shù)量對(duì)內(nèi)在活性低的激動(dòng)劑的作用影響顯著。從P26圖2-22中看出。這是一個(gè)體外實(shí)驗(yàn)，受體為制備的M膽堿受體，藥物為M膽堿受體激動(dòng)劑氯化氨膽堿 （激動(dòng)活性高），氧化震顫素 （激動(dòng)活性較低），藥物受體復(fù)合物作用于豚鼠回腸（小腸的一部分）平滑肌，觀察其效應(yīng)。受體數(shù)量 (a)(b)(c)從圖中看出在受體數(shù)量減少時(shí)，盡管增大藥物濃度，但兩種藥物的最大效應(yīng)都表現(xiàn)為降低，而且激動(dòng)活性較低的氧化震顫素效應(yīng)顯著降低，甚至不產(chǎn)生效應(yīng)?？梢钥闯鍪裁磫栴}藥物濃度(c)(b)(a )一、藥物受體的相互作用 （二）藥物作用的靶和機(jī)理 藥物作用的特定部位，也叫靶，可分為兩大類。見P2

28、7表2-13。膜和受體也叫信使靶，藥物的作用與體內(nèi)信號(hào)傳遞聯(lián)系；酶和其它靶分子-也叫非信使靶，它們主要與體內(nèi)代謝有關(guān)。那么，藥物是怎樣與這兩大類靶作用呢？即藥物與這兩大類靶的作用機(jī)理是什么？現(xiàn)在我們通過一些實(shí)例來(lái)具體討論。一、藥物受體的相互作用 （二）藥物作用的靶和機(jī)理1、H2受體和H2受體拮抗劑 內(nèi)源性配基：生物體內(nèi)產(chǎn)生，能與特定受體結(jié)合的物質(zhì)我們叫它為內(nèi)源性配基，所有的受體都有其內(nèi)源性配基。組胺是體內(nèi)的內(nèi)源性配基，組胺能以不同構(gòu)象作用與不同的組胺受體，激動(dòng)組胺受體產(chǎn)生激動(dòng)效應(yīng)。目前發(fā)現(xiàn)的組胺受體有三種亞型：H1受體；H2受體；H3受體。 一、藥物受體的相互作用 （二）藥物作用的靶和機(jī)理1、

29、H2受體和H2受體拮抗劑 組胺作用于H2受體時(shí)，能刺激胃酸分泌，從而導(dǎo)致胃及十二指腸潰瘍。那么，我們要治療胃及十二指腸潰瘍，就必須尋找能拮抗組胺H2受體激動(dòng)作用的拮抗劑，即這種藥物必須是?1）與組胺H2受體有親和力，占領(lǐng)組胺H2受體2）沒有組胺的內(nèi)在活性，不能激動(dòng)組胺H2受體H2受體拮抗劑 例:組胺H2受體拮抗劑的研制組胺H2受體拮抗劑1、選擇組胺為尋找抗?jié)兯幍某霭l(fā)點(diǎn)；3、改變側(cè)鏈，選擇一個(gè)不能和活性作用點(diǎn)位鍵合的基團(tuán)；1）延長(zhǎng)側(cè)鏈，選擇CH2的電子等排體S，主要是利于合成2）一個(gè)不能和活性作用點(diǎn)位鍵合的基團(tuán)硫尿胍基，并在胍基上引入強(qiáng)吸電子的氰基降低起強(qiáng)堿性。2、引入非極性基團(tuán)（發(fā)現(xiàn)5-甲基

30、的取代限制了組胺側(cè)鏈的自由旋轉(zhuǎn)，使構(gòu)象更適合和組胺H2受體鍵合）； 一、藥物受體的相互作用 （二）藥物作用的靶和機(jī)理2、作用于離子通道和膜的藥物興奮性細(xì)胞膜（神經(jīng)細(xì)胞膜、心肌細(xì)胞膜）在膜兩側(cè)的離子（Na+、K+、Ca+）呈現(xiàn)不對(duì)稱分布，這些離子通過膜上的離子通道向膜內(nèi)或膜外流動(dòng)，刺激興奮性細(xì)胞，從而產(chǎn)生某些生理效應(yīng)。有些藥物能控制離子通道的開放或關(guān)閉，調(diào)節(jié)膜兩側(cè)的離子流量和分布，從而調(diào)節(jié)某些生理功能，起到治療疾病的作用。如鈣離子拮抗劑硝苯地平等 一、藥物受體的相互作用 （二）藥物作用的靶和機(jī)理3、酶(Xanthine oxidase) 抑制劑 作用于非信使靶的藥物。例：黃嘌呤氧化酶(Xanth

31、ine oxidase) 及其抑制劑黃嘌呤氧化酶可以使嘌呤化合物降解為最終產(chǎn)物尿酸。嘌呤化合物若代謝紊亂，則會(huì)使尿酸增多，在關(guān)節(jié)、腎等組織器官中蓄積，引起痛風(fēng)。從AMP降解代謝為尿酸的過程見P28圖2-24。而黃嘌呤氧化酶抑制劑如別嘌呤醇，可與黃嘌呤氧化酶的活性部位結(jié)合，抑制了酶的活性，從而抑制了尿酸的合成，起到調(diào)節(jié)體內(nèi)尿酸的作用。 一、藥物受體的相互作用 （二）藥物作用的靶和機(jī)理4、作用于細(xì)菌細(xì)胞壁的藥物提問：細(xì)菌細(xì)胞壁的作用？ 細(xì)菌細(xì)胞壁的主要成分？細(xì)菌有堅(jiān)韌的細(xì)胞壁，以抗御胞內(nèi)的高滲透壓，保持它的形態(tài)結(jié)構(gòu)，不受周圍低滲環(huán)境的影響。細(xì)胞壁的主要成分是肽聚糖。內(nèi)酰胺抗生素內(nèi)酰胺抗生素具有內(nèi)酰

32、胺環(huán)，與連接N-乙酰胞壁酸的五肽的最后二肽D-丙氨酰-D-丙氨酸的構(gòu)象相似，這樣內(nèi)酰胺抗生素可作為錯(cuò)誤底物與D-丙氨酰-D-丙氨酸轉(zhuǎn)肽酶（PBP）反應(yīng)，并且使酶不能復(fù)活，干擾了PBP交叉聯(lián)結(jié)的轉(zhuǎn)肽作用，使細(xì)胞壁肽聚糖合成受阻，造成細(xì)胞壁缺損，細(xì)菌細(xì)胞失去保護(hù)屏障，低滲環(huán)境中大量水分滲入菌體內(nèi)，使細(xì)菌腫脹、變形、破裂而死亡哺乳動(dòng)物和真菌無(wú)細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)，因此內(nèi)酰胺抗生素對(duì)人類毒性小。與內(nèi)酰胺抗生素作用的靶受體是PBP。 第二章 化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性 第三節(jié) 藥效相的構(gòu)效關(guān)系二、藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)問題問題的提出：藥物要與受體作用生成藥物受體復(fù)合物，藥物就必須具備與受體結(jié)合所需要的性質(zhì)。什么性質(zhì)呢？（一）藥效

33、團(tuán)藥效團(tuán)： 能與受體結(jié)合的藥物中具有的特征化的三維結(jié)構(gòu)要素的組合。 第三節(jié) 藥效相的構(gòu)效關(guān)系二、藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)問題（一）藥效團(tuán)藥效團(tuán)有兩種類型：1、具有相同藥理作用的類似物，其藥物分子中，具有某種基本結(jié)構(gòu)。很多類藥物都可以找出基本結(jié)構(gòu)，如： 磺胺類藥物 青霉素類藥物(Penicillins)(Sulfa-drugs) 第三節(jié) 藥效相的構(gòu)效關(guān)系二、藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)問題（一）藥效團(tuán)2、具有相同的藥理作用，可以與同一受體結(jié)合，但分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)完全不同。如嗎啡和哌替定（均為鎮(zhèn)痛藥）；可卡因與普魯卡因（均為局麻藥）。 嗎啡(Morphine) 哌替定（Pethidine) 第三節(jié) 藥效相的構(gòu)效關(guān)系 二、藥

34、物的化學(xué)結(jié)構(gòu)問題 （二）藥物的立體因素藥物的立體因素影響它與受體的結(jié)合，影響著藥物的藥理活性。藥物的立體因素主要有：光學(xué)異構(gòu)；幾何異構(gòu)；構(gòu)象異構(gòu)。 第三節(jié) 藥效相的構(gòu)效關(guān)系二、藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)問題 （二）藥物的立體因素1、光學(xué)異構(gòu)對(duì)藥理活性的影響分4種情況：1）一對(duì)光學(xué)異構(gòu)體的藥理活性等同原因：受體對(duì)藥物的對(duì)映體沒有選擇，手性碳不是藥物與受體的部位主要作用。如抗組胺藥異丙嗪,（P30 ）。第三節(jié) 藥效相的構(gòu)效關(guān)系二、藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)問題 （二）藥物的立體因素2） 一對(duì)光學(xué)異構(gòu)體的活性強(qiáng)弱不同如受體阻斷劑普萘洛爾（P31 ）。 ，它的左旋體有抗心律失常、抗心絞痛、抗高血壓的藥理作用，而右旋體活性弱于

35、左旋體。二、藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)問題 （二）藥物的立體因素1、光學(xué)異構(gòu)對(duì)藥理活性的影響3）一對(duì)光學(xué)異構(gòu)體具有相反的藥理活性這種實(shí)例較少。4）一對(duì)光學(xué)異構(gòu)體具不同類型的活性右丙氧芬（下圖）有較強(qiáng)的鎮(zhèn)痛活性，幾乎沒有鎮(zhèn)咳作用； 左丙氧芬有很弱的鎮(zhèn)痛活性，卻有強(qiáng)烈的鎮(zhèn)咳作用。 二、藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)問題 （二）藥物的立體因素2、幾何異構(gòu)對(duì)藥理活性的影響1）幾何異構(gòu)體的活性強(qiáng)弱不同如甾體激素乙烯雌酚E-構(gòu)型（反式構(gòu)型）為活性構(gòu)型Z-構(gòu)型（順式構(gòu)型）沒有活性。2） 一對(duì)幾何異構(gòu)體具不同類型的活性如：氯丙硫安E-構(gòu)型是H1受體拮抗劑，可抗過敏；Z-構(gòu)型則作用于多巴胺，為抗精神病藥。 第三節(jié) 藥效相的構(gòu)效關(guān)系二、藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)問題 （