藥物代謝動(dòng)力學(xué)和體內(nèi)變化含病例分析（PharmacokineticsPK）

1、藥物代謝動(dòng)力學(xué)和體內(nèi)變化含病例分析（Pharmacokinetics，PK）第一節(jié) 藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)第二節(jié) 藥物的體內(nèi)過(guò)程第三節(jié) 體內(nèi)藥量變化的時(shí)間過(guò)程第四節(jié) 藥物消除動(dòng)力學(xué)及指標(biāo)臨床意義： 1. 根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)規(guī)律，為臨床設(shè)計(jì)合理的治療方案。 2. 計(jì)算給藥劑量、監(jiān)測(cè)治療效果。 3. 控制藥物的毒副作用。 4. 新藥評(píng)價(jià)。 吸 收 分 布 生物轉(zhuǎn)化 消除 排 泄 機(jī)體對(duì)藥物及代謝物的處置跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)藥物的體內(nèi)過(guò)程第一節(jié) 藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)（transport）定義： 藥物在體內(nèi)通過(guò)各種生物膜的過(guò)程。 影響藥物的吸收、分布、排泄。 簡(jiǎn)單擴(kuò)散載體轉(zhuǎn)運(yùn)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)易化擴(kuò)散藥物通過(guò)細(xì)胞膜的方式二.藥物

2、的轉(zhuǎn)運(yùn)方式 被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（passive transport）主要形式 濾過(guò)（filtration) 簡(jiǎn)單擴(kuò)散（simple diffusion） 易化擴(kuò)散（facilitated diffusion） 主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（active transport） 胞飲（入胞）/胞吐（出胞） 大分子。 1.被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（passive transport） 指藥物從濃度高的一側(cè)向濃度低的一側(cè)轉(zhuǎn)運(yùn)的過(guò)程。 簡(jiǎn)單擴(kuò)散：藥物分布梯度差， 濾過(guò)：流體靜壓和滲透壓的作用， 腎小球毛細(xì)血管（40）。 易化擴(kuò)散：如 葡萄糖進(jìn)入RBC。被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的特點(diǎn)： 從高濃度向低濃度一側(cè)轉(zhuǎn)運(yùn)，兩側(cè)濃度達(dá)到平衡時(shí)，轉(zhuǎn)運(yùn)停止。 不消耗能量。 不需要載

3、體，無(wú)飽和現(xiàn)象和競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用。 分子量?。?00D ）、脂溶性大、極性小、非解離型的藥物容易被轉(zhuǎn)運(yùn)。 離子障（ion trapping）： 非解離型藥物可以自由穿透，而解離型藥物被限制在膜一側(cè)的現(xiàn)象。 藥物多為弱酸或弱堿性有機(jī)化合物，其解離狀態(tài)受溶液pH值影響。 按Handerson-Hasselbalch公式得： 弱酸性藥物：10pH-pka = A-/HA 弱堿性藥物：10pka-pH = B-/BH+ 藥物有固定的pka值，體液pH不同， 解離度發(fā)生明顯改變，影響藥物在體內(nèi)的吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)。 體液pH對(duì)弱酸性或弱堿性藥物解離的影響非解離型藥物濃度藥物被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)弱酸性藥 物口 服血漿（pH=7

4、.4）胃液（pH=1.4）細(xì) 胞 膜非解離型（1）解離型（1000）非解離型為主 （1）解離型（0.001）藥物被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)弱堿性藥 物血漿（pH=7.4）胃液（pH=1.4）細(xì) 胞 膜非解離型（1）解離型（0.001）非解離型（1）解離型為主（1000）2. 主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) active transport 如 遞質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)、肝細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)。 特點(diǎn)： 逆濃度差轉(zhuǎn)運(yùn)。 消耗能量。 通過(guò)載體轉(zhuǎn)運(yùn)。 因此有飽和現(xiàn)象和競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用。 如果兩種藥物由相同載體轉(zhuǎn)運(yùn)，它們之間有競(jìng)爭(zhēng)性抑制的關(guān)系。 如 丙磺舒與青霉素，延長(zhǎng)青霉素的作用時(shí)間）。第二節(jié) 藥物的體內(nèi)過(guò)程( Drug disposition )吸收 ( Abso

5、rption )分布 ( Distribution )代謝 ( Metabolism)排泄 ( Excretion )一. 吸收 (Absorption) 1.概念： 藥物從用藥部位向血液循環(huán)中轉(zhuǎn)運(yùn)的過(guò)程。 吸收過(guò)程主要為被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程。2. 常用給藥途徑口服給藥 ( Oral ingestion，PO )：主要在小腸肌肉注射 ( Intramuscular injection，IM )： 皮下注射（Subcutaneous injection）：呼吸道霧化吸入 ( Inhalation )：經(jīng)皮給藥 (Transdermal )：靜脈注射（Intravenous injection， iv ）

6、靜脈滴注（intervenous drop infusion，iv drop Comparison of blood concentrations achieved when cocaine is administered by different routes. 3.影響因素： 藥物的理化性質(zhì)（如脂溶性、解離度、水溶性）、首關(guān)消除、劑型、用藥部位血流情況等。 如 利多卡因: 口服無(wú)效， iv，抗心律失常， 硬膜外腔注射 局部阻滯麻醉?？诜幬锸欠窨梢酝耆M(jìn)入血液循環(huán) ？ 生物利用度（bioavailability）： 口服藥物吸收進(jìn)入體循環(huán)的相對(duì)量。 生物利用度高，說(shuō)明藥物吸收良好。 首過(guò)效

7、應(yīng)（first-pass-effect） 或首關(guān)消除（first pass elimination）： 口服藥物，吸收進(jìn)入肝臟，部分被代謝滅活，使進(jìn)入體循環(huán)的藥量減少。二. 分布 ( distribution )體內(nèi)過(guò)程 1.概念: 藥物從血液向組織、細(xì)胞間液和細(xì)胞內(nèi)液轉(zhuǎn)運(yùn)的過(guò)程。 2. 意義： 體內(nèi)的分布速率不同，影響藥物的代謝、消除速率、藥理效應(yīng)和毒性。藥物吸收一室模型消除分布迅速達(dá)到平衡二室模型中央室藥物吸收消除外周室3.影響藥物分布的因素： 藥物與血漿蛋白的結(jié)合（蛋白結(jié)合率） 體液的pH值。 機(jī)體各種屏障： 如 血腦屏障（blood-brain-barrier）、 胎盤(pán)屏障（place

8、ntal barrier）等。 器官的血流量。藥物與血漿蛋白的結(jié)合特點(diǎn)： 結(jié)合狀態(tài)： D + P = DP 游離型藥物具有藥理活性，結(jié)合型藥物暫時(shí)失去藥理活性，蛋白結(jié)合率影響藥效強(qiáng)度。 如 磺胺嘧啶（SD）結(jié)合率： 45%磺胺甲基異惡唑（SMZ）結(jié)合率：68% . 可逆性、飽和性： 老年人或低蛋白血癥病人，蛋白結(jié)合率降低，用藥量應(yīng)減少。 氨茶堿：結(jié)合率60%，老年人為40%。 支氣管哮喘有效濃度：10 -20 g/ml， 而老年患者有效濃度：4g/ml， g/ml，出現(xiàn)茶堿中毒。 雙香豆素：99%，aspirin：90%。 兩藥合用，競(jìng)爭(zhēng)血漿蛋白，使雙香豆素蛋白結(jié)合率下降為98%，雙香豆素藥效

9、增強(qiáng)，導(dǎo)致出血。 . 非特異性、有競(jìng)爭(zhēng)性：1.概念 藥物在體內(nèi)發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)的改變。 肝臟是藥物生物轉(zhuǎn)化的主要器官。 作用： （1）解毒，絕大多數(shù)藥物通過(guò)代謝后失去藥理活性。 （2）促進(jìn)藥物排除。 三. 代謝 生物轉(zhuǎn)化 （Metabolism，Biotransformation） 2. 轉(zhuǎn)化結(jié)果 生成極性大、水溶性強(qiáng)的代謝物，有利于腎及膽汁的排出。 轉(zhuǎn)化生成無(wú)活性代謝物，失去藥理活性，即滅活（inactivation）。 前體藥物可轉(zhuǎn)化為活性代謝物，即活化（activation）。 如 依那普利、辛伐他丁等。 3. 轉(zhuǎn)化過(guò)程 (1) 一相反應(yīng)：氧化、還原、水解 向母藥引入極性基團(tuán)，代謝產(chǎn)物失去活

10、性。 (2) 二相反應(yīng)：結(jié)合 結(jié)合水溶性物質(zhì)， 如 葡萄糖醛酸（UDPGA）、硫酸、醋酸、甲基等。 4. 藥物轉(zhuǎn)化的酶 肝微粒體細(xì)胞色素P-450酶（CYP）系： 肝藥酶：為混合功能氧化酶。 肝藥酶特點(diǎn)： 專(zhuān)一性低，變異性大，有明顯個(gè)體差異，活性可變（受化學(xué)物質(zhì)誘導(dǎo)或抑制）。 肝藥酶誘導(dǎo)劑：誘導(dǎo)肝藥酶活性。 如 苯巴比妥、苯妥英、氯丙嗪、地塞米松、利福平、茶堿、乙醇等。 肝藥酶抑制劑：抑制肝藥酶活性。 如 酮康唑、孕二烯酮、紅霉素、環(huán)丙沙星、西咪替丁等。 四. 排泄 (excretion) 藥物的原形或其代謝產(chǎn)物通過(guò)排泄或分泌器官排出體外的轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程。 排泄途徑： 腎排泄、腸道排泄（肝腸循環(huán))、

11、乳腺排泄、汗腺等。腎臟排泄：腎小球?yàn)V過(guò)腎小管主動(dòng)分泌腎小管重吸收腎臟排泄的特點(diǎn)： 腎小球?yàn)V過(guò)被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。 腎小管主動(dòng)分泌 主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。 同類(lèi)藥物間存在競(jìng)爭(zhēng)性抑制現(xiàn)象。 腎小管被動(dòng)重吸收。 改變腎小管液pH值，可加速或延緩藥物排泄。 如 服用水楊酸鹽治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎時(shí)，可酸化尿液（氯化銨），使非解離型水楊酸鹽增加, 以增加腎小管的重吸收，延長(zhǎng)作用時(shí)間。 臨床舉例： 病人過(guò)量服用苯巴比妥（酸性藥）中毒，有何辦法加速腦內(nèi)藥物排至外周，并從尿內(nèi)排出？病例：? 腎小管主動(dòng)分泌的常用藥物 弱酸性: 丙磺舒、青霉素、阿司匹林、呋塞米、水楊酸和噻嗪類(lèi)等。 弱堿性: 嗎啡、組胺、奎寧、多巴胺、哌替啶、妥拉蘇林、氨苯

12、蝶啶等。膽汁排泄:肝-腸循環(huán)hepato-enteral circulation 強(qiáng)心苷考來(lái)烯胺絡(luò)合腸排泄 吸 收 分 布 生物轉(zhuǎn)化 消除 排 泄 機(jī)體對(duì)藥物及代謝物的處置跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)藥物的體內(nèi)過(guò)程第三節(jié) 血藥濃度變化的時(shí)間過(guò)程 一. 時(shí)-量曲線(xiàn)（藥-時(shí)曲線(xiàn)）: 體內(nèi)藥量的變化，時(shí)間-血藥濃度曲線(xiàn)，即C-T曲線(xiàn)（time-concentration curve）。 方法：一次口服給藥后的C-T曲線(xiàn)。 分析藥物代謝與血藥濃度的關(guān)系。時(shí) 間血漿藥物濃度 (mg/L)口 服靜脈注射Therapeutic dosage rangeonset of effectpeak concentrat

13、ion CmaxMTC MEC Intensity作用強(qiáng)度onset of effectdrug concentrationduration of effect效應(yīng)持續(xù)時(shí)間time The blood drug time-concentration curve of a single dosage administered extravenously.一次給藥所達(dá)到的最高血藥濃度，此時(shí)吸收與消除速度相等。 時(shí)-量曲線(xiàn)： 反映血藥濃度與藥物效應(yīng)之間的關(guān)系。 藥物吸收、分布、代謝和排泄的共同作用。 1. 峰值濃度（peak concentration，Cmax） 此時(shí)，藥物吸收速度與消除速度達(dá)到平

14、衡。 2. 達(dá)峰時(shí)間（peak time，Tmax） 3. 消除半衰期 （elimination half-life，t1/2) 4. 曲線(xiàn)下面積（area under the curve， AUC） 代表一次用藥后的吸收總量，反映藥物的吸 收程度和進(jìn)入體循環(huán)藥物的相對(duì)量。 血藥濃度下降一半所需的時(shí)間，反映藥物消除速度。從給藥到Cmax的時(shí)間反映藥物吸收速度。 peak concentrationTherapeutic dosage rangeintensityonset of effectduration of effectpeak concentration CmaxMTC MEC int

15、ensityonset of effectdrug concentrationduration of effectarea under the curve，AUC與藥物吸收的總量成正比。time二.時(shí)-量曲線(xiàn)的臨床意義： 提供合理的給藥劑量， 確定給藥的時(shí)間間隔， 預(yù)測(cè)血藥濃度。第四節(jié) 藥物消除動(dòng)力學(xué)及特點(diǎn) 藥物分布瞬時(shí)平衡，在體內(nèi)的變化服從： dC / dt = - ke C n 式 C為血藥濃度，ke 為消除速率常數(shù)，t 為時(shí)間。 在常用劑量范圍內(nèi)，藥物在體內(nèi)的變化過(guò)程服從或近似服從濃差擴(kuò)散原理。 按照消除速率與血藥濃度的關(guān)系，藥物消除動(dòng)力學(xué)可分為： 一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)（fiest order

16、 kinetics） 當(dāng)式中 n =1時(shí)， 零級(jí)消除動(dòng)力學(xué) （zero-order kinetics） 當(dāng)式中 n = 0時(shí)， dC / dt = - ke C n 式 一. 一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)（恒比消除）當(dāng) n = 1時(shí)，dC/dt = -ke C1 = -ke C 轉(zhuǎn)為對(duì)數(shù)式：lg Ct = - ke t2.303+ lg Co C0 為初始血藥濃度，Ct 為 t 時(shí)的血藥濃度。 ke 為消除速率常數(shù)。一級(jí)動(dòng)力學(xué)時(shí)-量曲線(xiàn)根據(jù)斜率 = - ke，求出Ke值。lg Ct = - ke t + lg Co 當(dāng)Ct = 1/2C0 時(shí)， t1/2 = （Ke決定t1/2） 說(shuō)明：按一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除藥物

17、的t1/2與C無(wú)關(guān)，t1/2是恒定值。lg Ct = - ke t2.303+ lg Coke等量等間隔多次給藥血中積累藥物t1/2數(shù) 一次給藥 多次給藥血中 剩余量 總藥量 1 50%A0 50%A0 2 25%A0 75%A0 3 12.5%A0 87.5%A0 4 6.25%A0 93.8%A0 5 3.13%A0 96.9%A0 6 1.56%A0 98.4%A0 7 0.78%A0 99.2%A0 使血藥濃度穩(wěn)定在有效濃度，必須每隔1個(gè)t1/2給一次藥，經(jīng)過(guò)5個(gè)t1/2連續(xù)給藥，藥物消除與給藥速度相等，達(dá)到： 穩(wěn)態(tài)濃度 （steady state plasma concentrati

18、on, Css)。 給藥方法：特點(diǎn)：1.治療劑量的藥物大多以一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除。2.半衰期（t1/2）為恒定值，即t1/2e ， t1/2與血藥濃度的高低無(wú)關(guān)。3.恒比消除：體內(nèi)藥物按恒定的百分比消除，消除速率與血藥濃度成正比。 即 血藥濃度高，消除率大，血藥濃度低，消除速率按比例下降。消除 5單位/h單位/h單位/h消除單位/h單位/h單位/h二. 零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)（恒速消除/ 恒量消除） 當(dāng)體內(nèi)藥量過(guò)大，超過(guò)機(jī)體最大消除能力時(shí)，屬于零級(jí)消除。 當(dāng) 式中n = 0時(shí)， dC/dt = - ko C0 = - ko ko 為零級(jí)消除常數(shù)dC / dt = - ke C n 零級(jí)消除動(dòng)力學(xué) 當(dāng)Ct/C

19、0 = 時(shí)，即體內(nèi)血藥濃度下降一半時(shí)，所需時(shí)間t 為藥物消除半衰期（t1/2）。 說(shuō)明： 按零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除的藥物t1/2 隨C0下降而縮短，不是固定數(shù)值。 t1/2 C0ko 特點(diǎn)： 1.恒速恒量消除：血藥濃度按恒定的速度消除，單位時(shí)間內(nèi)消除的藥量相等。 2. t1/2不恒定，隨血藥濃度下降而縮短，當(dāng)血藥濃度低于機(jī)體最大消除能力時(shí)，則轉(zhuǎn)為一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除。 3.是體內(nèi)藥物過(guò)多時(shí)，以最大能力將體內(nèi)藥物消除的方式。消除 5單位/h單位/h單位/h消除單位/h單位/h單位/h病例一：某藥的時(shí)濃關(guān)系是時(shí)間（h）0123456血藥（ng/ml）107.0753.52.51.761.25該藥的消除規(guī)律？一級(jí)

20、動(dòng)力學(xué)消除 單位時(shí)間內(nèi)血藥濃度以初始濃度恒定的比例下降，消除比為，t1/2 = 2h劑量（mg）A藥半衰期（h）B藥半衰期（h）4060801015203.473.473.47病例二：A、B兩藥給患者靜脈注射后，劑量與半衰期的關(guān)系為說(shuō)明A藥、B藥的消除方式A藥為零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除B藥為一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除第五節(jié) 藥動(dòng)學(xué)指標(biāo)（參數(shù)）半衰期（t1/2）生物利用度（F）表觀(guān)分布容積（Vd）血漿清除率（CL）穩(wěn)態(tài)血藥濃度（Css）負(fù)荷劑量 （Dl） 一. 消除半衰期（haif life time, t1/2） 血漿藥物濃度下降一半的時(shí)間。 反映體內(nèi)藥物消除速度（轉(zhuǎn)化、排泄）。意義： 1. 藥物分類(lèi)：短效、中效、

21、長(zhǎng)效。 2. 確定給藥間隔時(shí)間。 3. 預(yù)測(cè)達(dá)到Css的時(shí)間。 4. 預(yù)測(cè)藥物消除時(shí)間。如青霉素 t1/2 30min. 二. 生物利用度（biovailability） 藥物經(jīng)首關(guān)消除后進(jìn)入血液循環(huán)的相對(duì)量，用 F 表示： 分為： 絕對(duì)生物利用度（ absolute bioavailability） 相對(duì)生物利用度（relative bioavailability） 通常以AUC計(jì)算F。D 為服藥劑量A 為進(jìn)入體循環(huán)的藥量F =AD100% 以靜脈注射藥物的F為100%，則絕對(duì)生物利用度：F = 口服等量藥物后AUC 一次定量IV藥物后AUC100% 用于比較藥物在相同劑量下，口服吸收速度和

22、數(shù)量的差異，反映首過(guò)消除對(duì)藥效產(chǎn)生的影響。 相對(duì)生物利用度：以已知制劑為標(biāo)準(zhǔn)，與受試藥物比較。F = 受試藥物等量口服后AUC已知標(biāo)準(zhǔn)藥物的AUC100% 在同一給藥途徑下，比較藥物不同劑型、不同廠(chǎng)家生產(chǎn)的同一藥物吸收率及對(duì)藥效的影響。最小中毒濃度最低有效濃度時(shí)間血藥濃度同一種藥物相同劑量不同廠(chǎng)家的制劑比較 生物利用度的臨床意義： 比較不同廠(chǎng)家生產(chǎn)的同一藥物的等效性。 觀(guān)察食物對(duì)藥物吸收的影響。 觀(guān)察年齡、疾病對(duì)藥物吸收的影響。 評(píng)價(jià)藥物的“首過(guò)效應(yīng)”。 三.表觀(guān)分布容積 （apparent volume of distribution, Vd） 藥物分布平衡后，體內(nèi)總藥量（A）與血藥濃度（C

23、0）的比值：VdA (mg)C0 (mg/L）單位：L或 L/kg= F D（劑量）C臨床意義： 1. 反映藥物分布的廣泛程度。 2. Vd大，藥物分布廣泛，血藥濃度低，排泄慢。 Vd小，血漿濃度高，藥物集中在血漿中或血流豐富的心、肝、腎等重要臟器，排泄快。 如 ： Vd= 5L， 基本分布于血漿。 Vd= 10-20L，分布于細(xì)胞外液。 Vd= 40L， 分布于全身體液。 四. 清除率（clearance, CL）： 單位時(shí)間內(nèi)多少容積血漿中的藥物被消除干凈。CL = Ke Vd （ml/min 或 L/h ）反映肝、腎對(duì)藥物代謝消除能力的總和。第六節(jié) 多次用藥和給藥方案設(shè)計(jì) 按一級(jí)動(dòng)力學(xué)，

24、連續(xù)恒速給藥，經(jīng)過(guò)個(gè)t1/2血藥濃度可達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度（ss） 穩(wěn)態(tài)濃度（目標(biāo)濃度） （steady state plasma concentration ，ss ） 使血藥濃度在一個(gè)有效濃度范圍內(nèi)穩(wěn)定波動(dòng)。Dm/Ke VdCss= Dm為維持劑量 為給藥時(shí)間間隔 說(shuō)明 ： 的大小取決于藥物的t1/2 ， 給藥速度（ Dm/）決定 Css的高低。 口服給藥：Css的臨床意義：調(diào)整給藥劑量的依據(jù)確定負(fù)荷劑量的依據(jù)制定理想給藥方案的依據(jù) 給藥方案要求： Css-max略小于MTC， Css-min略大于MEC。 n個(gè)t1/2血漿藥物濃度血管外給藥給藥間隔越短（ 值?。?，血藥濃度波動(dòng)越小。給藥劑量越大，血

25、藥濃度越高。靜脈注射血管外每2個(gè)t1/2 給1/2DmDm為維持劑量最高穩(wěn)態(tài)濃度（Cssmax）最低穩(wěn)態(tài)濃度（Css-min）無(wú)效血管內(nèi)給藥與穩(wěn)態(tài)濃度2D/t1/2 維持劑量（maintenance dose, Dm） Dm= （MTC - MEC）Vd 負(fù)荷劑量（loading dose, D1） 病情危重，需要立即達(dá)到有效血藥濃度， 開(kāi)始給藥時(shí)，采用負(fù)荷劑量：Css（期望） CL或 Dm=F 1. 每隔一個(gè)t1/2給藥一次，采用首劑加倍，可使血藥濃度迅速達(dá)Css 。（安全有效的方法）方法：2. 計(jì)算Dl = 靶濃度 Vss FVss：穩(wěn)態(tài)濃度時(shí)的分布容積 個(gè)體給藥 (The individual administration)個(gè)體差異、特異質(zhì)反應(yīng)等。 如： 普萘洛爾：阻斷-R ，降壓。 中國(guó)人作用強(qiáng)，白種人弱， 中國(guó)人的個(gè)體差異最大10倍。 給藥時(shí)間（時(shí)間藥理學(xué)）胰島素餐前給藥，強(qiáng)心苷類(lèi)夜間敏感性比白晝高數(shù)倍。硝酸甘油，早晨作用強(qiáng)，下午弱。 ( chronopharmacology )藥動(dòng)學(xué)參數(shù)：生物利用度（F）半衰期（t1/2）表觀(guān)分布容積（Vd）血漿清除率（CL）穩(wěn)態(tài)血藥濃度（Css）負(fù)荷劑量（Dl）思考題 設(shè)某藥按一室模型、一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除(MTC=16mg/L, MEC=8mg/L). 單次靜注100mg后4及16小時(shí)的血藥濃度為10及。試用簡(jiǎn)便方法求出按