12 鎮(zhèn)痛藥-09

1、 第19章 鎮(zhèn)痛藥(analgesics) 第一節(jié) 概述 疼痛: 是多種原因（疾病、傷害刺激）所致的常見表現(xiàn)，使患者產(chǎn)生痛苦的感覺，影響病人情緒，尤其是劇痛，還可引起生理功能紊亂，甚至休克。適中選用鎮(zhèn)痛藥是必要的（保護(hù)機(jī)制、多種疾病的臨床表現(xiàn)）。疼痛（發(fā)生部位）分： 軀體痛 內(nèi)臟痛 神經(jīng)性痛疼痛的產(chǎn)生：疼痛感受器（神經(jīng)末梢）傳入神經(jīng)（Glu和P物質(zhì)等）中樞（整和）皮層（邊緣系統(tǒng)）疼痛、緊張、焦慮。急性痛（銳痛）慢性痛（鈍痛）1鎮(zhèn)痛藥（廣義）： 阿片類鎮(zhèn)痛藥 作用CNS（成癮，麻醉鎮(zhèn)痛） 解熱鎮(zhèn)痛藥 作用外周（鎮(zhèn)痛弱） 解痙止痛藥 阿托品 局麻藥 抗抑郁藥 緩解特殊疼痛的藥等（如卡馬西平等）鎮(zhèn)痛

2、藥: 作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)特點(diǎn)部位，病人意識清醒下選擇性消除或減輕疼痛，同時(shí)緩解疼痛引起的不愉快情緒的藥物。鎮(zhèn)痛藥分類（按作用機(jī)制）： 阿片受體沖動(dòng)藥 局部沖動(dòng)藥 其它鎮(zhèn)痛藥2教學(xué)要求1. 掌握嗎啡、哌替啶的藥理作用和用途、不良反應(yīng)；2. 熟悉鎮(zhèn)痛新、羅通定、納洛酮的作用特點(diǎn)、用途和不良反應(yīng)；3. 了解濫用鎮(zhèn)痛藥及吸毒的社會危害性。3 第二節(jié) 阿片受體沖動(dòng)藥阿片： 罌粟未成熟果槳汁的枯燥物，含20多種生物堿，公元16世紀(jì)已被廣泛用于鎮(zhèn)痛、止咳、止瀉；含20多種生物堿，按化學(xué)結(jié)構(gòu)分為： 菲類：嗎啡和可待因，鎮(zhèn)痛作用。異喹啉類：罌粟堿，松弛平滑肌。4海洛因可待因冰毒大麻搖頭丸嗎啡鴉片罌粟5 嗎啡（m

3、orphine）希臘神話中的睡眠之神嗎啡斯Morphus嗎啡是鴉片中最主要的生物堿（含量約10-15%）【體內(nèi)過程】1. 吸收：口服吸收快，但首關(guān)消除明顯，生物利用度低（25%），故常用注射給藥?？诜荷儆?，極量：30mg/次， 100mg/日。 皮下： 吸收60，常用量10mg/次，極量20mg/次，60mg/日 肌注、靜脈：用于心梗、嚴(yán)重?zé)齻?. 分布：僅少量通過血腦屏障 （鎮(zhèn)痛強(qiáng)大）；通過胎盤、乳腺屏障。3. 代謝：主要在肝內(nèi)與葡萄糖醛酸結(jié)合嗎啡6葡萄糖醛酸（有藥理活性），由腎臟排泄。4. t1/2=2-3h6【藥理作用】1. 中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用（1）鎮(zhèn)痛 沖動(dòng)特定部位阿片受體鎮(zhèn)痛強(qiáng)大，各

4、種疼痛有效，慢性鈍痛間斷性銳痛， 對神經(jīng)痛效果差，消除疼痛引起的焦慮、緊張、恐懼情緒，鎮(zhèn)痛持續(xù)4-6h。 （2）鎮(zhèn)靜、欣快作用 改善焦慮、緊張、恐懼情緒，提高對疼痛的耐受力，嗜睡、精神朦朧、理智障礙、安靜狀態(tài)下易誘導(dǎo)入睡欣快感（contentment，wellbeing）。中腦邊緣/中腦腹側(cè)背蓋區(qū)伏隔核 DA能神經(jīng)阿片肽/受體互動(dòng)7（3）抑制呼吸作用顯著，頻率和潮氣量（呼吸慢而淺，無心血管抑制）急性中毒：頻率34次/分，致死主要原因。 機(jī)理：降低呼吸中樞對CO2的敏感性，抑制橋腦呼吸整調(diào)中樞。合用酒精、催眠藥、麻醉藥，加重呼吸抑制。（4）鎮(zhèn)咳：強(qiáng)大，抑制咳嗽中樞（延髓孤束核） （5）縮瞳：針尖

5、樣瞳孔為中毒特征，有診斷意義。（6）催吐：興奮延腦CTZ，惡心、嘔吐。（7）體溫調(diào)節(jié)：T降低，長期用，T升高（8）內(nèi)分泌：抑制下丘腦GnRH和CRF8 2.平滑肌（1）胃腸道平滑?。ㄖ篂a或致便秘） 興奮胃腸道平滑肌，張力, 蠕動(dòng)，甚至痙攣。導(dǎo)致： 胃排空延遲：胃和十二指腸張力蠕動(dòng) 食糜通過緩慢：腸張力回盲瓣和肛門括約肌張力。 抑制消化液分泌：食物消化，水重吸收，糞便枯燥。 抑制排便反射（中樞）：便意遲鈍。（2）膽道平滑肌：收縮奧狄氏括肌，膽排空，膽內(nèi)壓，致上腹部不適甚至膽絞痛阿托品解痙。 9（3）其它： 輸尿管平滑肌和膀胱括約肌張力 尿潴留 收縮支氣管平滑肌 誘發(fā)或加重哮喘（哮喘禁用） 抗縮宮

6、素作用（子宮張力）抑制產(chǎn)程（分娩禁用 ）3. 心血管系統(tǒng) （1）擴(kuò)血管：(阻力、容量血管)血壓,體位性低血壓。 機(jī)制： 抑制交感中樞 促組胺釋放（2）顱內(nèi)壓 ：抑制呼吸，CO2蓄積，擴(kuò)張腦血顱內(nèi)壓。 4.其它：如抑制免疫， 抑制淋巴細(xì)胞增殖；細(xì)胞因子； 減弱NKC（自然殺傷細(xì)胞）作用； 抑制“人類免疫缺陷病(HIV)誘導(dǎo)的免疫 反應(yīng)，吸毒易 感染HIV。10 【作用機(jī)制】 嗎啡（阿片類）沖動(dòng)阿片受體（與、 親和力、活性不同），激活了腦內(nèi)“抗痛系統(tǒng)，阻斷痛覺傳導(dǎo)，產(chǎn)生中樞性鎮(zhèn)痛作用。 60年代：兔第三腦室注入微量嗎啡 鎮(zhèn)痛 70年代：證實(shí)體內(nèi)阿片受體 腦啡肽能神經(jīng)元釋放腦啡肽enkephalin

7、（腦啡肽）、 dynorphins（強(qiáng)啡肽） and endorphins（內(nèi)啡肽）及嗎啡肽等約20種與阿片類藥物作用相似的肽， 統(tǒng)稱為內(nèi)源性阿片肽。提示：腦內(nèi)有阿片樣物質(zhì)內(nèi)源性阿片肽（腦啡肽）與受體結(jié)合，形成體內(nèi)鎮(zhèn)痛系統(tǒng)。11 疼痛：痛刺激感覺神經(jīng)末梢釋放谷氨酸、P物質(zhì) 接受神經(jīng)上受體傳入中樞（疼痛） 內(nèi)阿片肽（嗎啡）：沖動(dòng)感覺神經(jīng)突觸前、后膜阿片受體，Ca+； 突觸前膜：谷氨酸、P物質(zhì)釋放 突觸后膜：超級化 干擾痛傳入中樞。嗎啡類藥物的作用機(jī)制則可能是通過與不同腦區(qū)的阿片受體結(jié)合，模擬內(nèi)阿片肽而發(fā)揮作用的。腦啡肽可能通過抑制感覺神經(jīng)末梢釋放一種興奮性遞質(zhì)（P物質(zhì)），從而干擾痛覺沖動(dòng)傳入中樞

8、。12PainstimulationmorphiaanalgesiaE:腦啡肽 SP：P物質(zhì)13 阿片受體及內(nèi)源性阿片樣活性物質(zhì)的作用： （1）受體密度較高的部位如脊髓膠質(zhì)區(qū)、丘腦內(nèi)側(cè)、腦室及導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)都是和疼痛刺激的傳入、痛覺的整合及感受有關(guān)的神經(jīng)結(jié)構(gòu)（與鎮(zhèn)痛有關(guān)）。 （2）受體密度最高的邊緣系統(tǒng)以及藍(lán)斑核（與鎮(zhèn)靜以及對抗焦慮，緊張等作用有關(guān)）。 （3）中腦蓋前核受體（與縮瞳有關(guān)）。 （4）延腦的孤束核受體（鎮(zhèn)咳、呼吸抑制、中樞交感張力降低有關(guān)）。 （5） 腦干極后區(qū)、孤束核、迷走神經(jīng)背核、腸肌受體（與胃腸活動(dòng)有關(guān)）。 14【應(yīng)用】 1鎮(zhèn)痛：抑制各種疼痛，易成癮，僅用于劇痛 （嚴(yán)重創(chuàng)傷、

9、燒傷、手術(shù)等及癌癥晚期， 膽、腎絞痛配伍解痙藥 心梗劇痛嗎啡兼鎮(zhèn)靜、擴(kuò)血管（需血壓正常）。2心源性哮喘：系左心衰致急性肺水腫 治療：強(qiáng)心苷、氨茶堿、吸氧外，i.v 嗎啡有良效 。 機(jī)制： （1）嗎啡擴(kuò)血管、降低心臟前、后負(fù)荷 （2）鎮(zhèn)靜利于消除焦慮、恐懼情緒 （3）抑制呼吸中樞對CO2的敏感性緩解急促淺表的呼吸 3. 止瀉：消耗性腹瀉（阿片酊）。15 【不良反應(yīng)】 1.治療量：眩暈、惡心、嘔吐、便秘、排尿困 難、呼吸抑制等。 2.耐受性和成癮性（戒斷表現(xiàn)） 成癮的治療： 動(dòng)物、臨床發(fā)現(xiàn)，停用7天脫毒。 停藥期間戒斷表現(xiàn)嚴(yán)重，常用替代療法幫助脫癮（可用成癮輕的美沙酮、 二氫埃托啡等，連續(xù)6-7

10、天，根本脫毒）。16鎮(zhèn)痛藥 阿片生物堿類 成癮性 戒斷綜合表現(xiàn) SYMPTOMS OF WITHDRAWAL腹瀉出汗抑郁震顫衰弱肌痙攣寒戰(zhàn)渴求藥物頭痛、17不良反應(yīng)1、一般反應(yīng)：嗜睡、眩暈等2、耐受性和成癮性：停藥出現(xiàn)煩躁、易怒、流涕、出汗、震顫、嘔吐、腹痛、虛脫等戒斷表現(xiàn)，引發(fā)患者的強(qiáng)迫覓藥行為3、急性中毒：主要表現(xiàn)有昏迷、針尖樣瞳孔、呼吸高度抑制、血壓劇降、休克，呼吸麻痹是致死的主要原因。 搶救：人工呼吸、吸氧、納洛酮。183. 急性中毒（量大）表現(xiàn)：昏迷、針尖樣瞳孔（診斷意義）、呼吸抑制、BP、尿少紫紺、體溫 ，最后死于呼吸麻痹。 搶救： 人工呼吸、給氧； 嗎啡拮抗藥納絡(luò)酮（逆轉(zhuǎn)呼吸中樞

11、抑制）； 其他：洗胃、支持療法（輸液和機(jī)械輔助呼吸）等?！窘砂Y】 分娩止痛、哺乳婦女止痛、支氣管哮喘、肺心病、 顱腦損傷。19 可待因（codeine,甲基嗎啡） 阿片中含量僅0.5%?？诜孜?。大局部在肝臟內(nèi)代謝，有10%脫甲基后轉(zhuǎn)為嗎啡而發(fā)揮作用。 1.作用與嗎啡相似，鎮(zhèn)痛為嗎啡的1/10、1/12，鎮(zhèn)咳為嗎啡的1/4，抑制呼吸輕，成癮性小。 2. 常用于鎮(zhèn)痛（中等程度）和鎮(zhèn)咳（劇烈干咳）。20 哌替啶（ pethidine,度冷丁，dolantin ）沖動(dòng)阿片受體，作用相似嗎啡，為人工合成品?！倔w內(nèi)過程】1. 口服易吸收，生物利用度40 60 %。皮下或肌注吸收更快，10min作用，

12、持續(xù)2 - 4h。 2. 在肝臟代謝，其代謝物為哌替啶酸和去甲哌替啶( 后者興奮中樞, 致肌震顫、抽搐甚至驚厥），經(jīng)腎臟排出。21【藥理作用】1. 鎮(zhèn)痛=1/7-1/10嗎啡，作用維持時(shí)間2-4h，2. 鎮(zhèn)靜、抑制呼吸、催吐、心血管作用，致欣快 = morphrine；3. 不同嗎啡：無鎮(zhèn)咳、無便秘（止瀉）、不抑制 產(chǎn)程、瞳孔變化不大。 22【臨床應(yīng)用】1.鎮(zhèn)痛：為嗎啡代用品（用于各種原因所致劇痛）；分娩止痛時(shí)，產(chǎn)前2-4h不用（防止新生兒呼吸抑制）；內(nèi)臟絞痛（ 與阿托品合用）；2. 心源性哮喘：效果良好（替代嗎啡）但弱于嗎啡；3.麻醉前給藥及人工冬眠：安靜，消除術(shù)前緊張、恐懼，減少麻藥用量；

13、冬眠合劑：哌替啶氯丙嗪異丙嗪【不良反應(yīng)】 與嗎啡相似。中毒解救可配合抗驚厥藥。禁忌癥同嗎啡23美沙酮(methadone)1. 可口服，血漿半衰期15-40h2. 鎮(zhèn)痛強(qiáng)度與相似嗎啡，其它作用（鎮(zhèn)靜、抑制呼吸、縮瞳、便秘等）弱于嗎啡，戒斷表現(xiàn)輕。3.用途 鎮(zhèn)痛 （各種原因?qū)е碌膭⊥矗?脫毒：先口服美沙酮，再注射嗎啡，無欣快感， 無戒斷表現(xiàn)，使毒品成癮性。 24芬太尼（fentanyl）1. 鎮(zhèn)痛強(qiáng)嗎啡100倍，維持1-2h，成癮性小，2. 用于各種劇痛，神經(jīng)阻滯鎮(zhèn)痛，麻醉輔助用藥和靜脈復(fù)合麻醉。 25 第三節(jié) 阿片受體局部沖動(dòng)藥小劑量單用：沖動(dòng)受體，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛等作用大劑量（或加沖動(dòng)藥）：可拮抗

14、受體又稱“混合性沖動(dòng)-拮抗藥，對某型受體沖動(dòng)，對另一受體產(chǎn)生拮抗作用。 噴他佐辛（pentazocine, 鎮(zhèn)痛新）沖動(dòng)受體，拮抗受體；鎮(zhèn)痛 =1/3 嗎啡（30mg10mg嗎啡）；抑制呼吸輕，成癮性小，已列入非麻醉品；應(yīng)用：用于中、重度慢性疼痛（劇痛不及嗎啡）26 羅通定（顱通定）1. 非麻醉鎮(zhèn)痛藥，為中藥元胡的有效成分 ；2. 鎮(zhèn)痛：哌替啶羅通定解熱鎮(zhèn)痛藥，持續(xù)2-5h。鎮(zhèn)痛作用與阿片受體及前列腺素?zé)o關(guān)，無明顯成癮性。3. 應(yīng)用：對慢性持續(xù)性疼痛及內(nèi)臟鈍痛效果好（如頭痛、肝膽、胃腸痛、痛經(jīng)，兼有鎮(zhèn)靜、催眠作用）。第4節(jié) 其他類鎮(zhèn)痛藥27曲馬朵（多）鎮(zhèn)痛相似鎮(zhèn)痛新，用于中毒以上的急、慢性疼痛，久用成癮。布桂嗪（強(qiáng)痛定）1. 鎮(zhèn)痛=1/3