靶向抗腫瘤藥研究進(jìn)展

1、. 分子靶向抗腫瘤藥研究進(jìn)展摘要：癌癥的現(xiàn)代治療手段之一是靶向藥物治療。與傳統(tǒng)的化學(xué)治療相比，分子靶向治療精準(zhǔn)度更高，毒副作用小，減少病人的痛苦，得到廣泛的應(yīng)用。靶向治療作用的位點(diǎn)是細(xì)胞癌變過程中的基因、受體和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中的關(guān)鍵酶，有賴于細(xì)胞癌變機(jī)制的研究。本文主要介紹不同的靶標(biāo)及相應(yīng)靶向抗腫瘤藥物及其最新情況進(jìn)展綜述，介關(guān)鍵字：分子靶向抗腫瘤藥物，單克隆抗體，西妥昔單抗，索拉非尼、吉非替尼等隨著科技迅迅速開展，人們對(duì)癌細(xì)胞有了更加深刻的認(rèn)識(shí)，更多的致癌機(jī)理得到解釋，同時(shí)相應(yīng)的藥物制劑也在迅速開展。新型抗癌藥物的劑型更加多樣化，靶向治療作用的位點(diǎn)是細(xì)胞癌變過程中的基因、受體和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中的

2、關(guān)鍵酶，有賴于細(xì)胞癌變機(jī)制的研究，藥物針對(duì)不同的靶點(diǎn)發(fā)揮作用，高選擇性、低毒性的治療效果。目前抗癌靶向藥物的研創(chuàng)造顯增加。目前發(fā)現(xiàn)的藥物靶點(diǎn)主要包括蛋白激酶、細(xì)胞周期和凋亡調(diào)節(jié)因子、法尼基轉(zhuǎn)移酶(FTase)等,按照分子靶向藥物的性質(zhì)主要?dú)w為兩大類: 一類是單克隆抗體，如西妥昔單抗等; 另一類是單靶點(diǎn)或多靶點(diǎn)的小分子抑制劑，如吉非替尼等。一、單克隆抗體1 1 西妥昔單抗西妥昔單抗是以 EGFR 為靶點(diǎn)的人鼠嵌合型單克隆抗體，目前已被 FDA 批準(zhǔn)用于治療有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌和頭頸癌患者。西妥昔單抗發(fā)揮作用主要通過以下幾個(gè)機(jī)制: 阻礙 EGFR 的配體與其結(jié)合; 抑制細(xì)胞周期; 間接抑制腫瘤新生

3、血管皮細(xì)胞增殖; 促進(jìn)細(xì)胞凋亡。另外，可通過抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒效應(yīng)( ADCC) 以及補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒效應(yīng)( CDC) ，起到殺傷腫瘤細(xì)胞的作用。鄧克紅等【3】西妥昔單抗聯(lián)合奈達(dá)鉑對(duì)宮頸癌 Hela 細(xì)胞增殖的影響，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合奈達(dá)鉑用藥的細(xì)胞增殖抑制率明顯高于對(duì)應(yīng)的西妥昔單抗或單藥奈達(dá)鉑，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( F = 39 507，P 0 001) 。西妥昔單抗可增強(qiáng) Hela 細(xì)胞對(duì)奈達(dá)鉑化療的敏感性。1 2 帕尼單抗帕尼單抗是第一個(gè)高親和力的全人 IgG2 單克隆抗體，它同西妥昔單抗一樣，都可以特異性地與正?；蚰[瘤細(xì)胞的 EGFR 胞外域結(jié)合，阻斷細(xì)胞支配凋亡、增殖、分化的主要下游信號(hào)途

4、徑。1 3 尼妥珠單抗尼妥珠單抗是全球第一個(gè)以 EGFR 為靶點(diǎn)的人源化單抗藥物，也是我國(guó)正式上市的第一個(gè)人源化單克隆抗體藥物，其人的成分高達(dá) 95%。尼妥珠單抗的作用靶點(diǎn)同西妥昔單抗及帕尼單抗相似，都為靶向 EGFR的單克隆抗體。尼妥珠單抗由古巴學(xué)者率先研制，并由我國(guó)學(xué)者參與研究正式投產(chǎn)，它的獲準(zhǔn)上市首次打破了單抗類藥物的國(guó)外壟斷，目前主要用于治療 EGFR陽(yáng)性表達(dá)的/期鼻咽癌。盧輝等【5】探討尼妥珠單抗聯(lián)合順鉑同步放化療治療中晚期鼻咽癌的臨床效果，尼妥珠單抗聯(lián)合順鉑同步放化療治療局部晚期鼻咽癌的療效顯著，優(yōu)于單純同步放化療，且毒副作用更少，平安性高，值得臨床推廣與應(yīng)用。近兩年來，研制出的新

5、藥貝伐單抗貝伐單抗為重組人源化抗 VEGF 的單克隆抗體，其治療腫瘤具有良好的效果。目前，F(xiàn)DA 已批準(zhǔn)貝伐單抗用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌、轉(zhuǎn)移性乳腺癌、晚期非小細(xì)胞肺癌、轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的一線治療。除此之外，貝伐單抗在肝癌、胃癌、食管癌等其他惡性腫瘤的應(yīng)用也取得令人鼓舞的結(jié)果【6】。小分子抑制劑蛋白激酶的功能是催化 ATP 末端的磷酸對(duì)蛋白質(zhì)中絲氨酸、氨酸或酪氨酸殘基的側(cè)鏈羥基進(jìn)展磷酸化，通過調(diào)控其底物活性介導(dǎo)著絕大多數(shù)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。蛋白激酶失調(diào)可導(dǎo)致包括腫瘤、糖尿病和炎癥在的一系列疾病，因此成為僅次于G- 蛋白偶聯(lián)受體 ( GPCRs) 的第二大受關(guān)注的藥物靶標(biāo)。據(jù)估計(jì)，目前全球大約 30的藥物

6、發(fā)現(xiàn)工程以蛋白激酶作為靶標(biāo)1。目前美國(guó) FDA 批準(zhǔn)的小分子蛋白激酶抑制劑臨床經(jīng)常使用的藥物有索拉非尼、吉非替尼、舒尼替尼等16種藥物。21、吉非替尼Gefitinib吉非替尼是合成的小分子苯胺喹啉類化合物，是一種口服藥物，是第一個(gè)上市的可逆性表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制EGFR-TKIs，用于治療既往承受過化療或不適合化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性 NSCLC。吉非替尼作為一種EGFR-TKIs，通過競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合細(xì)胞的EGFR-TK催化區(qū)域的鎂-三磷酸腺苷Mg-ATP結(jié)合位點(diǎn)，阻斷蛋白激酶的自身磷酸化和底物磷酸化，進(jìn)而阻斷EGFR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，同時(shí)還可以抑制有絲分裂原活化蛋白激酶的活化和腫瘤細(xì)胞血管

7、的形成，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的凋亡。3吉非替尼與其他抗癌藥物聯(lián)合使用成為最近幾年的治療方法。曾輝等4察吉非替尼、奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶二線治療晚期食管癌的近期療效和不良反響。通過 52 例晚期食管癌患者隨機(jī)分為對(duì)照組( 26 例，奧沙利鉑 + 氟尿嘧啶) 和試驗(yàn)組( 26 例，吉非替尼 + 奧沙利鉑 + 氟尿嘧啶) ，治療 4 個(gè)周期后觀察療效及不良反響。對(duì)照組和試驗(yàn)組患者的有效率分別為34. 6% 和 53. 8%，疾病控制率分別為 61. 5% 和 84. 6%，兩組患者近期療效比擬，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( P 0. 05) 。最常見的藥物相關(guān)不良反響為骨髓抑制、惡心嘔吐、皮疹和腹瀉。吉非替尼、奧沙

8、利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶二線治療晚期食管癌的近期療效優(yōu)于奧沙利鉑加氟尿嘧啶，且不良反響輕，患者耐受性好。黃偉等5通過體外研究吉非替尼不同時(shí)序聯(lián)合培美曲塞對(duì)EGFR不同類型的人肺腺癌細(xì)胞549和PC的生長(zhǎng)抑制作用及其對(duì)細(xì)胞凋亡的影響，探討吉非替尼與培美曲塞的最正確用藥方式,吉非替尼聯(lián)合培美曲塞對(duì)突變型的細(xì)胞增殖抑制和誘導(dǎo)凋亡作用最強(qiáng)，在野生型的細(xì)胞中，培美曲塞序貫吉非替尼的增殖抑制和誘導(dǎo)凋亡作用最優(yōu)，說明吉非替尼和培美曲塞兩藥的最正確聯(lián)用方式可能與基因突變狀態(tài)有關(guān)。2、索馬替尼索拉非尼不僅可以阻止af/MEK/EK 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，還能夠抑制多種受體酪氨酸激酶(TK) ，包括與促新生血管有關(guān)的 VEGF-

9、2、VEGF-3、PDGF-及與腫瘤生長(zhǎng)相關(guān)的 c-KIT 受體、FLT-3、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子受體等。同時(shí)，索拉菲尼可以通過GSK3和NF-B激活 PUMA 進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)6。Deci-phera 公司則將索拉非尼的苯環(huán)替換成吡唑環(huán)，得到系列 1-吡唑-3-苯基脲類構(gòu)造化合物作為 B-raf，C-raf 蛋白激酶抑制。尼洛替尼是選擇性的酪氨酸激酶抑制劑，以氨基吡啶為根本構(gòu)造，目前是費(fèi)城染色體陽(yáng)性的慢性粒細(xì)胞白血病治療的一線藥物7,8。BZG-4000 是一種新型合成的口服多激酶抑制劑，其與索拉非尼類似，最新研究認(rèn)為其通過抑制受體酪氨酸激酶和絲氨酸/氨酸激酶從而抑制腫瘤生長(zhǎng)，從

10、體及體外實(shí)驗(yàn)均證實(shí)該藥物較索拉菲尼對(duì)肝癌具有更好的抗腫瘤效果9周雪等10 觀察索拉非尼聯(lián)合多柔比星對(duì)人乳腺癌MDA-MB-231 細(xì)胞和人肺癌 A549 細(xì)胞的抑制作用，通過不同濃度索拉非尼聯(lián)合多柔比星處理人乳腺癌 MDA-MB-231 細(xì)胞和人肺癌 A549 細(xì)胞。索拉非尼聯(lián)合多柔比星具有抑制人乳腺癌 MDA-MB-231 細(xì)胞和人肺癌 A549 細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的作用。而索拉非尼能抑制K-ras基因突變的H460和A549細(xì)胞株的生長(zhǎng)，聯(lián)合吉西他濱有協(xié)同作用11。3尼羅替尼尼羅替尼為口服有效的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑(Ber-Abl抑制劑、e一kit抑制劑和戶OGR一丁K抑制劑),用于治療對(duì)

11、伊馬替尼耐藥的CML。本品是一種具有高度選擇性的酪氨酸激酶抑制劑,對(duì)90%以上難治性白血病有效,對(duì)大多數(shù)晚期CML患者有效。許家健等【12】探討尼洛替尼治療伊馬替尼耐藥的慢性髓系白血病的療效及平安性，尼洛替尼結(jié)合A激酶的效價(jià)更高，選擇性更強(qiáng)，能抑制除、及以外的致伊馬替尼耐藥的點(diǎn)突變，且不良反響少，可用于伊馬替尼耐藥及不耐受的慢性期或加速期。阿西替尼( a*itinib) 是一種多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，于 2012 年 1 月 27 日獲美國(guó)FDA 批準(zhǔn)上市。適用于一種既往全身治療失敗后晚期腎細(xì)胞癌的治療。該藥最常見的不良反響是腹瀉、高血壓、疲乏、食欲減低、惡心、發(fā)音障礙、手掌-足底( 手-足)

12、 綜合征、體重減輕、嘔吐、乏力和便秘等?！?3】4、總結(jié)抗腫瘤單克隆抗體與抗腫瘤多靶點(diǎn)小分子藥物的問世，為抗腫瘤分子靶向治療開辟了更為廣闊的前景。隨著近些年科學(xué)技術(shù)的開展，大大推動(dòng)醫(yī)藥科研領(lǐng)域的開展，抗腫瘤分子藥物準(zhǔn)確度越來越高，臨床實(shí)踐證明，分子靶向治療是一項(xiàng)充滿活力的新的治療策略，分子靶向治療針對(duì)腫瘤異常的信號(hào)通路，具有高選擇性、低毒性和高治療指數(shù)，可長(zhǎng)期用藥，從而有可能使惡性腫瘤轉(zhuǎn)化為一種類似于高血壓、糖尿病的慢性病。惡性腫瘤的藥物治療正在經(jīng)歷從量變到質(zhì)變的過程。通過與傳統(tǒng)治療手段有機(jī)結(jié)合，分子靶向治療會(huì)進(jìn)一步改善對(duì)化療敏感的腫瘤患者的預(yù)后；而對(duì)化療不敏感的腫瘤，分子靶向治療將逐步取代傳

13、統(tǒng)治療，希望在不久的將來，人類可以戰(zhàn)勝癌癥，走進(jìn)新的抗腫瘤時(shí)代。【3】鄧克紅，王晨陽(yáng)，王武亮.西妥昔單抗聯(lián)合奈達(dá)鉑對(duì)宮頸癌 Hela 細(xì)胞增殖的影響.Journal of Zhengzhou University( Medical Sciences) Jan 2014 Vol49 No1:99-102【5】盧輝，倪福春，麗英等，尼妥珠單抗聯(lián)合順鉑同步放化療治療中晚期鼻咽癌的近期療效.腫瘤藥學(xué).2014,4(1):50-53【6】萬(wàn)靈，新藥貝伐單抗的臨床應(yīng)用進(jìn)展.中國(guó)腫瘤.2010 .19 (8) :534-5391 Cohen P. Protein kinasesthe major drug

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