[醫(yī)藥衛(wèi)生]硝酸酯類藥物的主要應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)

1、 硝酸酯類藥物在冠心病中的應(yīng)用報(bào) 告 提 綱 硝酸酯類藥物的藥理學(xué)特性簡(jiǎn)介 硝酸酯類藥物在冠心病治療中的地位和應(yīng)用 - ACS - 慢性穩(wěn)定性心絞痛 長(zhǎng)效硝酸酯藥物依姆多的治療優(yōu)勢(shì) 硝酸酯類藥物的藥理學(xué)特性簡(jiǎn)介 1846年：意大利的化學(xué)家Ascanio Sobrero首先合成NTG -1867年： 瑞典的化學(xué)家和實(shí)業(yè)家Alfred Nobel建立自己的化工廠 -1867年 愛(ài)丁堡的T.Lander Brunton報(bào)告亞硝酸異戊酯的抗心絞痛 作用Lancet July27,1867 - 1879年： 倫敦的William Murrell第一個(gè)用NTG在臨床治療心絞痛 Lancet Jan128,

2、1879 1947年：第一個(gè)ISDN在瑞典上市 1978年：第一個(gè)5-ISMN elantan long 上市 1987年：才發(fā)現(xiàn)此類藥物是通過(guò)釋放NO來(lái)介導(dǎo)藥理學(xué)作用硝酸酯類藥物的歷史硝酸酯的作用機(jī)制: 外源性的NO供體有機(jī)硝酸鹽R-O-NO2NOR-S-N=OL-精氨酸NO內(nèi)源性NO受體鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶GTPcGMP與巰基-SH結(jié)合血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+內(nèi)皮細(xì)胞亞硝基硫醇外源性血管平滑肌細(xì)胞 谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶的催化抑制 Ca2+ 內(nèi)流減少細(xì)胞內(nèi) Ca2+釋放增加細(xì)胞內(nèi) Ca2+排出血管腔內(nèi)皮細(xì)胞平滑肌細(xì)胞硝酸鹽硝酸鹽各種肽類可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶硝普鈉乙酰膽堿組胺5-羥色胺代謝物聚集的血小板 Ni

3、trates are endothelium-independent vasodilators 硝酸酯類藥物是非內(nèi)皮依賴性的血管擴(kuò)張劑 - 正常血管 - 內(nèi)皮已損害的血管：動(dòng)脈粥樣硬化性血管硝酸酯：劑量依賴性的血管舒張效應(yīng) 小劑量：大的容量血管靜脈擴(kuò)張，LVEDP - 回心血量下降 - 心室容積下降 - 左心室灌注壓、收縮壓下降 - 心室壁張力下降心肌需氧量的決定因素 - 心肌前負(fù)荷下降 心肌氧需求量MVO2硝酸酯: 劑量依賴性的血管舒張效應(yīng) 中劑量：選擇性擴(kuò)張心外膜下大的冠脈輸送血管 - 心肌缺血區(qū)小動(dòng)脈因代謝產(chǎn)物堆積而極度擴(kuò)張 - 有利于血液向缺血區(qū)的流動(dòng)，增加灌注與供氧 - 擴(kuò)張側(cè)枝血管

4、 - 有利于血液經(jīng)側(cè)枝更多地分流至缺血區(qū) - 避免“竊血現(xiàn)象 血流的重新分布: 改善缺血區(qū)灌注硝酸酯劑量依賴性的血管舒張效應(yīng) 大劑量：阻力小動(dòng)脈擴(kuò)張 BP - 心臟后負(fù)荷下降 - 心肌氧需求量進(jìn)一步下降MVO2 伴隨的負(fù)效應(yīng) - 反射性心動(dòng)過(guò)速和心肌收縮力增加 - 增加氧耗量硝酸酯的有益臨床作用舒張冠脈血管,降低心臟的前、后負(fù)荷促進(jìn)血流向易于缺血的心內(nèi)膜下分布，改善缺血區(qū)血供改善中心動(dòng)脈的順應(yīng)性改善LV 重塑 抑制血小板聚集抑制白細(xì)胞黏附于血管內(nèi)皮降低血管內(nèi)皮細(xì)胞的氧化張力抗LDL脂蛋白的氧化作用Niemeyer M.G. et al: 120 years of Nitrate Therapy

5、,2000,90抗動(dòng)脈粥樣硬化作用 硝酸酯類藥物的分類 硝酸甘油nitroglycerin, NTG： 二硝酸異山梨酯isosorbide dinitrate, ISDN：消心痛，異舒吉 單硝酸異山梨酯isosorbide mononitrate, ISMN：依姆多 魯南欣康、長(zhǎng)效心痛治、德脈寧、異樂(lè)定 戊四硝酯pentaerythrityl tetranitrate, PET：已很少應(yīng)用ISDN和5-ISMN的藥代動(dòng)力學(xué)區(qū)別 ISDN 5-ISMN生物利用度 20-25% 100% 半衰期 30-60 min 4-5 h活性代謝產(chǎn)物 2-ISMN, 5-ISMN 無(wú)血漿水平 低 高 常見(jiàn)硝酸

6、酯類藥物的藥理學(xué)特性藥物名稱 常用劑量(mg) 起效時(shí)間(min) 藥效維持時(shí)間舌下含服NTG 0.3-0.6 2-5 20-30 min 舌下含服ISDN 2.5-10.0 5-20 45-120 min口服ISDN 10 - 60 bid, tid 15-45 2-6 h口服ISDN-SR 80 -120 qd 60-90 10-14 h 口服ISMN 20 bid 30-60 3-6 h口服ISMN-SR 60 -120 qd 60-90 10-14 h 硝酸酯類藥物在冠心病治療中的地位 - 急性冠脈綜合征ACS - 穩(wěn)定性心絞痛臨床治療的著眼點(diǎn) Immediate goal: 急性期治

7、療 Longer-term goal: 長(zhǎng)期治療 AHA/ACC的ACS 治療指南急性期的抗缺血和抗心絞痛治療 硝酸酯藥物的在急診治療時(shí)的I 類推薦： - 進(jìn)行性缺血：舌下含服 NTG: 0.4mg 然后評(píng)估靜脈用藥的必要性 - 對(duì)進(jìn)行性缺血、高血壓和肺充血的病人予以NTG靜脈治療 起始劑量：5-10g/min(非吸附性輸液器)； 25g/min(聚乙烯輸液器) 遞增劑量：5-20g /min每3-5min遞增一次 劑量調(diào)整的參考：缺血癥狀的改善及血壓效應(yīng) AHA/ACC Guidelines5min5minAHA/ACC的ACS 治療指南急性期硝酸酯藥物應(yīng)用的本卷須知： - 假設(shè)缺血癥狀或體

8、征減輕，無(wú)須為達(dá)血壓效應(yīng)而增加劑量； - 假設(shè)無(wú)減輕，那么逐漸增加劑量直至出現(xiàn)血壓效應(yīng)； - 一旦出現(xiàn)部分血壓效應(yīng)，那么增加劑量幅度減小并延長(zhǎng)增加劑量時(shí)限； - 既往血壓正常患者，SBP降至110mmHg；或基礎(chǔ)為高血壓者， 平均MBP下降已超過(guò)25%，那么不應(yīng)再遞增劑量； - 常用的最大劑量200g/min； - 假設(shè)缺血癥狀或體征消失達(dá)12-24小時(shí)，即應(yīng)逐漸減少靜脈劑量， 并向口服藥過(guò)渡 AHA/ACC GuidelinesAHA/ACC的ACS 治療指南急性期硝酸酯藥物應(yīng)用的本卷須知： - 連續(xù)靜脈給藥24小時(shí)，即產(chǎn)生耐藥性； - 假設(shè)需連續(xù)24小時(shí)以上靜點(diǎn)，那么應(yīng)小劑量間斷給藥 -

9、假設(shè)缺血癥狀或體征消失，持續(xù)靜脈使用NTG是不正確的； - 假設(shè)在連續(xù)使用靜脈NTG過(guò)程中出現(xiàn)缺血復(fù)發(fā)，增加給藥劑量，可 恢復(fù)藥物反應(yīng)；癥狀控制數(shù)小時(shí)后，再在試圖增加硝酸酯無(wú)藥期 - 對(duì)穩(wěn)定的患者，持續(xù)靜脈NTG24小時(shí)內(nèi)，即過(guò)渡為非耐藥制劑的 口服藥 AHA/ACC GuidelinesAHA/ACC的ACS 治療指南急性期的抗缺血和抗心絞痛治療 硝酸酯藥物在住院治療中的推薦： - 最初48小時(shí)內(nèi)，對(duì)持續(xù)缺血、高血壓和心衰的病人予以靜脈治療， 但應(yīng)同時(shí)合用降低病死率的藥物-阻滯劑和ACEI等I-B - 48小時(shí)后，對(duì)復(fù)發(fā)缺血、持續(xù)心衰的病人仍應(yīng)予以靜脈、口服或局部 的硝酸酯藥物，但仍需與-阻

10、滯劑和ACEI等合用II-B - 24小時(shí)或48小時(shí)后，對(duì)無(wú)缺血復(fù)發(fā)或持續(xù)缺血及心衰的病人， 使用硝酸酯仍可能獲益，只是也許獲益幅度較小, 在目前實(shí)踐中難于 確定II-b - SBP90mmHg或低于基線30mmHg、HR100bpm 及右室梗死者不宜使用硝酸酯 (III-C) AHA/ACC Guidelines硝酸酯治療可否改善心梗預(yù)后J Am Coll Cardiol, 2004; 44:632-634 支持1988年Yusuf等.薈萃分析死亡率降低35%.GISSI-3亞組分析70歲老人和婦女死亡率降低 不支持GISSI-3ISIS-4死亡率降低無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義但是：對(duì)照組硝酸酯60%頻繁

11、給藥觀察時(shí)間5周77000例ISIS-4選擇依姆多作為初始硝酸酯類用藥選擇依姆多反映了其在治療心絞痛中具有獨(dú)特的治療益處依姆多與國(guó)際心肌梗塞生存研究-4(ISIS-4) (ISIS-4 Lancet 1995) ISIS-4 - 一項(xiàng)評(píng)價(jià)3種治療的強(qiáng)效試驗(yàn)超過(guò)58,000例患者入選30個(gè)國(guó)家的1100個(gè)研究中心觀察5周的總死亡率、再梗等事件2 x 2 x 2析因設(shè)計(jì)，對(duì)于以下因素隨機(jī)分析：- 口服單硝酸酯類(依姆多) - 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(卡托普利)- 靜脈注射鎂劑(ISIS-4 Lancet 1995)ISIS-4：評(píng)估3種治療的析因設(shè)計(jì)初始抗血小板治療及早期溶栓治療(如第1小時(shí))后立

12、即開(kāi)始單硝酸酯或安慰劑： - 依姆多初始用量30 mg - 10-12 小時(shí) 30 mg - 60 mg 1次/天，連用4周卡托普利或安慰劑 - 初始用量6.25 mg ，2小時(shí)加至12.5 mg - 10-12小時(shí)加至25 mg - 50 mg 2次/天，連用4周 鎂劑或開(kāi)放對(duì)照： - 硫酸鎂 8mmol 靜推15min - 繼以72mmol，靜脈內(nèi)給藥，24小時(shí)以上(ISIS-4 Lancet 1995)ISIS-4：依姆多35天患者死亡率輕度降低，但無(wú)顯著差異天隨機(jī)化后的時(shí)間安慰劑依姆多患者死亡數(shù)20002500714212835150010005000(ISIS-4 Lancet 19

13、95)ns依姆多早期治療的顯著益處死亡時(shí)間 依姆多 安慰劑O-E方差依姆多 安慰劑 較好 較好0天1天2-7天8-35天總死亡率0-35天 各隨訪時(shí)間段的死亡數(shù)或患者數(shù) 優(yōu)勢(shì)比和99% Cl 總體的95% CI 3.6% SD3.3 比數(shù)減少ns0.51.01.5(ISIS-4 Lancet 1995)Although nitrates do not appear to dramatically improve overall mortality in infarction patients, they favorably influence many other end points. Ch

14、est pain is clearly and safely ameliorated, but additionally, left ventriculary function is improved, ischemic injury and infarct size are limited,. Thus, nitrates remains a cornerstone of therapy for acute infarctions, especially those complicated by ventricular dysfunction or ongoing ischemia. - R

15、ichard L Mueller, M.D ?Cardiovascular Drug Therapy?, 2002慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷與治療指南 2003-2006-2007 ACC/AHA/ESC/中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管學(xué)分會(huì)/中華心血管病雜志編委會(huì)The main goal of antianginal therapy, however, is to reduce symptoms of cardiac ischemia and thus improve physical function and quality of life. The most effective agents for re

16、lieving ischemia and angina are beta-blockers, calcium antagonists and nitrates. - ACC/AHA 2003 Guideline update for the management of patients with chronic stable anginaAHA/ACC的慢性穩(wěn)定性心絞痛治療指南藥物治療：預(yù)防MI和死亡，減輕癥狀的藥物推薦 - 無(wú)禁忌癥使用阿斯匹林I-A - 無(wú)論之前有無(wú)MI，只要無(wú)禁忌癥，-阻滯劑作為首要選擇 (I-A) - 糖尿病和/或LV失調(diào)的所有CAD病人，用ACEI (I-A) - 有

17、CAD的病人，使用降LDL-膽固醇的藥物I-A - 舌下含服或噴用NTG，用于即刻終止心絞痛發(fā)作 (I-B) - -阻滯劑存在禁忌癥時(shí)，首選鈣拮抗劑或長(zhǎng)效硝酸酯控制癥狀 (I-B) - 單用-阻滯劑效果不佳時(shí)，合用鈣拮抗劑或長(zhǎng)效硝酸酯 (I-B) - 假設(shè)-阻滯劑出現(xiàn)不良反應(yīng)，鈣拮抗劑或長(zhǎng)效硝酸酯作為替代 (I-C)AHA/ACC GuidelinesAHA/ACC指南推薦的硝酸酯的抗心絞痛劑量藥物名稱給藥途徑 藥物劑量作用持續(xù)時(shí)間 NTG舌下含服0.3-0.6mg 最大 1.5mg 1-7min 靜脈 5-200 mcg/min Tolerance in 7-8h ISDN 口服 5-80m

18、g, 2 or 3 次/天 Up to 8 h口服，緩釋靜脈 40mg, 1-2 次/天 1.25-5.0 mg/h Up to 8 hTolerance in 7-8h ISMN 口服 20mg, 2次/天 12-24 h口服，緩釋 60-240mg, 1次/天 12-24h 硝酸酯類的作用： - 血管擴(kuò)張效應(yīng)：心臟前、后負(fù)荷和LV舒張末期容積 下降，心肌氧耗量下降 - 擴(kuò)張冠脈，改善側(cè)枝循環(huán) 硝酸酯類的副作用 - 增加交感緊張度 - 引起反射性心動(dòng)過(guò) 硝酸酯類的耐藥性 -受體阻滯劑與硝酸酯類聯(lián)合抗缺血治療-受體阻滯劑可以抵消 -受體阻滯劑的副作用： - 顯著減慢心率后，可能增加LV容量 舒

19、張末期壓力和室壁張力 - 心肌需氧量增加 -受體阻滯劑與硝酸酯類聯(lián)合抗缺血治療硝酸酯類可以中和兩者相互取長(zhǎng)補(bǔ)短，相得益彰 The goals of pharmacological treatment of stable angina pectoris are to improve quality of life by reducing the severity and/or frequency of symptoms and to improve the prognosis of the patient. When selecting evidence-based strategies for

20、 pharmacological prevention of cardiac complications and death, one should consider the often benign prognosis of the patient with stable angina pectoris. - ESC Guidelines on the management of stable angina pectoris, 2006穩(wěn)定性心絞痛診療指南(ESC 2006)降低癥狀和缺血的藥物 - 短效/長(zhǎng)效硝酸酯類 (IB) - - 受體拮抗劑 (IA) - 鈣通道阻滯劑 (IC) -

21、鉀通道開(kāi)放劑/竇房結(jié)阻滯劑 (IIa) 改善預(yù)后的藥物 - 阿司匹林(IA)、 - 他汀類(IA)、 - ACEI(IA)、 - 口服-受體阻滯劑(IA)慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷與治療指南(2006 ESC/中華心血管分會(huì)2007) 使用短效硝酸甘油緩解和預(yù)防心絞痛急性發(fā)作(I-B) 使用-受體阻滯劑并逐步增加至最大耐受劑量，選擇的劑型及給藥次數(shù)應(yīng)能24小時(shí)抗心肌缺血(I-A) 當(dāng)不能耐受-受體阻滯劑或-受體阻滯劑作為初始治療藥物效果不滿意時(shí)，可使用鈣拮抗劑(I-A)、長(zhǎng)效硝酸酯類(I-C)或尼可地爾(I-C)作為減輕癥狀的治療藥物 當(dāng)-受體阻滯劑作為初始治療藥物效果不滿意時(shí)，聯(lián)合使用長(zhǎng)效二氫吡啶

22、類鈣拮抗劑或長(zhǎng)效硝酸酯(I-B) 合并高血壓的冠心病患者可應(yīng)用長(zhǎng)效鈣拮抗劑作為初始治療藥物(I-B) 當(dāng)使用長(zhǎng)效鈣拮抗劑單一治療或聯(lián)合受體阻 滯劑治療效果不理想時(shí)，將長(zhǎng)效鈣拮抗劑換用或加用長(zhǎng)效硝酸酯類或尼可地爾，使用硝酸酯類，應(yīng)注意避免耐藥性產(chǎn)生 (IIa-C)慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷與治療指南(2006 ESC/中華心血管分會(huì)2007) 無(wú)癥狀性心肌缺血SI的臨床意義缺少胸痛不能排除缺血性心臟病無(wú)癥狀缺血可以由生理或心理壓力誘導(dǎo)，也可以無(wú)任何明顯激發(fā)因素?zé)o癥狀性缺血的臨床意義與癥狀性缺血相似Framingham 研究顯示約一半的心梗患者為無(wú)癥狀或未被患者所識(shí)別常見(jiàn)于老年、糖尿病、女性和/或既往有

23、心衰無(wú)癥狀性MI住院期死亡率比有癥狀者高倍高度警惕無(wú)法解釋的呼吸困難冠心病普遍存在心絞痛和無(wú)痛缺血?dú)W洲心臟調(diào)查 European Heart Journal 20065619例冠脈造影明確診斷冠心?。?3%有穩(wěn)定心絞痛無(wú)癥狀心肌缺血SI)：大約一半心絞痛病人有SI經(jīng)過(guò)治療的心絞痛病人：大約1/3或1/4有SI0200400600800100012001400SI無(wú)SI無(wú)心血管死亡生存概率至HolterSI 患者心血管死亡率增加International Journal of Cardiology 71 (1999) 167178慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷與治療指南(2006 ESC/中華心血管分會(huì)2

24、007) 對(duì)無(wú)癥狀冠心病患者使用無(wú)創(chuàng)方法進(jìn)行診斷與危險(xiǎn) 分層的建議同慢性穩(wěn)定性心絞痛 對(duì)確定的無(wú)癥狀冠心病患者應(yīng)使用藥物治療預(yù)防心 肌梗死或死亡，并治療相關(guān)危險(xiǎn)因素，其治療建議 同慢性穩(wěn)定性心絞痛 對(duì)慢性穩(wěn)定性心絞痛患者血管重建改善預(yù)后的建議 也可適用于無(wú)癥狀冠心病患者，但目前尚缺乏直接 證據(jù) 硝酸酯類臨床應(yīng)用中的主要問(wèn)題 -頭痛 - 耐藥性硝酸鹽的頭痛問(wèn)題 發(fā)生率20-30%，頭痛是硝酸鹽起作用的一個(gè)標(biāo)志頭痛與劑量有關(guān)，長(zhǎng)期使用可逐漸消失。因此，初始治療可從小劑量開(kāi)始，幾天后調(diào)高至目標(biāo)劑量阿斯匹林緩解單硝酸異山梨酯引起的頭痛，而又不損害后者的抗心絞痛作用為避免頭痛而改變單硝酸異山梨酯治療方案

25、，很可能同時(shí)放棄了硝酸鹽的抗心絞痛效益頭痛消失并不意味著抗心絞痛作用喪失 NEJM 98, 338:520 Physicians Desk Reference. 50 ed, 1996:1323-5 巰基耗竭 鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶敏感性下降 神經(jīng)內(nèi)分泌異常激活 氧自由基的增加破壞NO的生成硝酸酯類藥物產(chǎn)生耐藥性的可能原因 每天需有10-12h的 “a nitrate-free or nitrate-low interval - 偏心給藥，如: 消心痛 第一天 間隔 10-12 h 第二天 7:00 - 11:00 - 15:00 - 19:00 - 7:00 5-ISMN普通劑型欣康 20mg bid

26、：兩次給藥間隔7 h 第一天 間隔 14 h 第二天 8:00 - -14:00 - - 8:00 - 或采用更先進(jìn)的劑型如何克服硝酸酯類藥物的耐藥性 給藥間期： - “反跳性心絞痛 - “反跳性血管痙攣收縮 a nitrate-free interval 或偏心給藥法的不足之處 依姆多抗心肌缺血的治療優(yōu)勢(shì)長(zhǎng)效硝酸酯：5-單硝酸異山梨酯緩釋30, 60mg 片劑依姆多：Durules 緩釋技術(shù) 多孔的基質(zhì)骨架結(jié)構(gòu) 活性藥物5-ISMN非均勻分散在 基質(zhì)骨架中,透孔向外擴(kuò)散而釋放 骨架外圍藥物分布濃度高,釋放 速度較快,包埋在深層的那么相反 藥物釋放時(shí)限10-小時(shí) 兩個(gè)獨(dú)立骨架單元的復(fù)合體無(wú)癥狀

27、心絞痛 有癥狀心絞痛依姆多：更有效覆蓋缺血發(fā)作 起效快： 峰濃度持續(xù)4-6h, 有效濃度 維持12-14h 有效覆蓋心絞痛的高發(fā)時(shí)段 低于治療濃度時(shí)間10-12h 有效避免耐藥性 谷濃度非零狀態(tài) a nitrate-low rather than nitrate-free interval 有效避免反跳性心絞痛白天發(fā)作型：清晨給藥夜間發(fā)作型：傍晚給藥無(wú)癥狀的有癥狀的小時(shí)0缺血發(fā)作次數(shù)2030224100血漿濃度nmol/l200030001000白天夜晚(n = 12)依姆多 60 mg長(zhǎng)效異樂(lè)定 50mgISMN20mg Bid2500150050025155依姆多：更有效覆蓋缺血發(fā)作12依

28、姆多可掰開(kāi)服用靈活掌握劑量(Nyberg 1985)(n = 15)口服溶液5-ISMN 60 mg半片依姆多2 x 30 mg od整片依姆多60 mg od血漿濃度nmol/l4000500060003000200010000小時(shí)時(shí)間12048241620依姆多半劑量的靈活性(Jonsson 1990)依姆多 60 mg od0血漿濃度 nmol/l 0400800依姆多 30 mg od120016002000240024681012161418202224小時(shí)小時(shí)2550751000釋放 (%)0246810(Jonsson 1990)依姆多釋放5-ISMN不受pH值影響依姆多血藥濃度

29、不受食物的影響?yīng)毺氐腄urules技術(shù)確保依姆多釋放吸收不受食物影響，優(yōu)于長(zhǎng)效異樂(lè)定Eur J Clin Pharmacol 1990;38(suppl 1);S15-9依姆多血漿濃度不受食物影響(Nyberg 1985)小時(shí)1000150020002500500血漿濃度 (nmol/l)0510152025進(jìn)食空腹(n = 8)0不同年齡對(duì)依姆多藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)影響(Herron to be published)第七天小時(shí)250500750100005-ISMN (ng/ml)04812162024125065-74 歲依姆多 120 mg od45-64 歲依姆多 120 mg od65-74 歲依姆多 60 mg od45-64 歲依姆多 60 mg od255-ISMN/美托洛爾無(wú)藥代動(dòng)力學(xué)相互作用(Schultz 1983)0100020003000血漿濃度 (nmol/l)1234567891024小時(shí)5-ISMN 40 mg tablets5-ISMN 40 mg tablets+ metoprolol 100 mgn = 12依姆多每天一次長(zhǎng)期治療抗心絞痛效益(Meffer