索拉非尼在晚期腎癌患者中的生存獲益

1、會(huì)計(jì)學(xué)1索拉非尼在晚期腎癌患者中的生存獲益索拉非尼在晚期腎癌患者中的生存獲益生存獲益？Adapted from Vasudev NS, et al. BMC Med. 2012;10:112.細(xì)胞刺激素(如生長(zhǎng)因子)腫瘤細(xì)胞貝伐珠單抗索拉非尼舒尼替尼阿昔替尼帕唑帕尼替西羅莫司 依維莫司VEGFPDGF內(nèi)皮細(xì)胞藥物名稱靶點(diǎn)試驗(yàn)對(duì)照試驗(yàn)分期病例數(shù)PFS (月)OS (月)舒尼替尼VEGF 受體, 其他激酶舒尼替尼 vs IFN-1375011.0 vs 5.0;P 0.00126.4 vs 21.8;P = 0.051帕唑帕尼VEGF和PDGF 受體, c-KIT帕唑帕尼vs 安慰劑2,33435

2、9.2 vs 4.2;P 0.000122.9 vs 20.5P =0.224帕唑帕尼VEGF和PDGF 受體, c-KIT帕唑帕尼vs舒尼替尼4,5311108.4 vs 9.528.4 vs 29.3 (interim)Tivozanib(FDA拒絕上市)VEGF 受體, 其他激酶Tivozanib vs 索拉非尼6351711.9 vs 9.1P = 0.04228.8 vs 29.3P = 0.105替西羅莫司mTOR替西羅莫司 vs IFN- vs 其他736265.5 vs 3.1 vs 4.7P 0.00110.9 vs 7.3 vs 8.4;P = 0.008貝伐單抗 + IF

3、N- (EU:AVOREN)VEGF貝伐單抗 +IFN- vs 安慰劑 + IFN-83I64910.2 vs 5.4;P = 0.000123.3 vs 21.3;P = 0.069 (NS)貝伐單抗+ IFN- (US: CALGB) VEGF貝伐單抗 + IFN- vs IFN-937328.4 vs 4.9;P 3 m ） 84（ 59.9 ）Tanigawa G, et al. Jpn J Clin Oncol 2011;41(11):1265-1270.無進(jìn)展生存期（PFS）索拉非尼中位PFS為9.0月疾病控制率日本索拉非尼回顧性臨床研究總結(jié)時(shí)間（月）無疾病生存率日本非隨機(jī)、開放、

4、II期研究Naito S, et al. BJU Int. 2011; 108: 1813-9.試驗(yàn)設(shè)計(jì)主要入組標(biāo)準(zhǔn)：接受過腎切除術(shù)，且至少接受過一種細(xì)胞因子治療失敗史ECOG-PS 0-1Motzer 評(píng)分中度或低度風(fēng)險(xiǎn)器官功能充分保留終點(diǎn)評(píng)估： 客觀有效率 PFS OS口服索拉非尼400mg bid*（n=131）日本非隨機(jī)、開放、II期臨床研究結(jié)果Naito S, et al. BJU Int. 2011; 108: 1813-9. 生存率生存率中位OS為25.3月17.8月（TARGET研究）TARGET研究中位PFS為7.9月5.5月月月客觀有效率（CR+PR）疾病控制率（CR+PR

5、+SD）日本II期臨床研究19.473.6TARGET11%84%舒尼替尼 vs. 索拉非尼一線治療mRCC韓國(guó)回顧性臨床研究試驗(yàn)設(shè)計(jì)Seong Joon Park et al. Chemotherapy 2012;58:468474.mRCC患者舒尼替尼50 mg qd 4/2方案,必要時(shí)可調(diào)整為37.5或25mg qd，2/1方案(n=220)索拉非尼 400 mg bid(n=49) 納入2005年4月-2011年3月Asan Medical Center所有接受VEGF-TKIs連續(xù)治療、排除根治 術(shù)后/姑息術(shù)后接受TKI輔助治療、不排除在TKI治療前接受過化療/免疫治療的患者 研究終

6、點(diǎn)：PFS、OS、DCR、安全性耐受性分組索拉非尼(n = 49)舒尼替尼 (n = 220)P值臨床獲益率 (%)8282疾病無進(jìn)展時(shí)間（月）8.69.90.948總生存期（月）25.722.60.774研究療效總結(jié)PFS結(jié)果兩組療效相近；OS結(jié)果索拉非尼組更長(zhǎng)，達(dá)25.7個(gè)月Seong Joon Park et al. Chemotherapy 2012;58:468474.索拉非尼療效總結(jié)CRPRORR中位PFS中位OSIIT 中國(guó)研究(n=57)1.75%19.30%21.05%11 月24月上海數(shù)據(jù) (n=98)1%23.5%24.5%14月沒達(dá)到中國(guó)東北數(shù)(n=101)5%31.7

7、%36.6%9月沒達(dá)到日本回顧性研究（n=159） 0.7%21.1%21.8%9月日本臨床數(shù)據(jù)(n=131)0%19.4%19.4%7.9月25.3月韓國(guó)回顧性研究（n=49）0%24%24%8.6月25.7月TARGET研究(n=451)1%10%10-11%5.6月17.8月東亞vs. 國(guó)際研究索拉非尼一線研究小結(jié) 索拉非尼組在中國(guó)人群中療效及生存期顯著優(yōu)于TARGET研究 亞洲研究中，索拉非尼作為一線治療與其它靶向藥物相比，無進(jìn)展生存與總生存基本相當(dāng)進(jìn)展期腎細(xì)胞癌二線靶向藥物藥物名稱靶點(diǎn)試驗(yàn)對(duì)照試驗(yàn)分期 病例數(shù)PFS (月)OS (月)索拉非尼VEGF 受體, RAF, 其他激酶索拉非

8、尼 vs 安慰劑1,2 39035.5 vs 2.8;P 0.00117.9 vs 14.3;P = 0.029厄洛替尼VEGF 受體, 其他激酶厄洛替尼vs 索拉非尼337237.4 vs 6.8; P 0.00120.1 vs 19.2P = 0.374替西羅莫司mTOR替西羅莫司vs 索拉非尼435123.91 vs 4.28P = 0.19312.27 vs 16.64 P = 0.014依維莫司mTOR依維莫司 vs 安慰劑534164.9 vs 1.9;P 0.00114.8 vs 14.4P = 0.162 (NS)(HR, 0.87)1. Escudier et al. N E

9、ngl J Med. 2007;356:125. 2. Escudier et al. J Clin Oncol. 2009;27:3312. 3. Motzer et al. J Clin Oncol. 2009;27:3584. 3. Motzer Presented at ESMO 2012. 4. Hutson. Presented at ESMO 2012. Abstract LBA22. 5. Motzer et al. Cancer. 2010;116:425665. 三期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中的療效數(shù)據(jù)AXIS研究Rini, et al. Lancet. 2011:doi:10.101

10、6/S0140-6736(11)61613-9. Epub. Michaelson MD, et al. Slides presented at the 2012 ASCO Annual Meeting; June 16, 2012; Chicago, IL. Motzer R, et al. Presented at the 2012 ESMO Congress: 28 September 2 October. Vienna, Austria: Poster 793.索拉非尼 400 mg BID試驗(yàn)設(shè)計(jì)mRCC患者隨機(jī)1:1阿西替尼起始劑量5mg BID,7mg BID,可耐受增至10mg

11、 BID 納入既往接受過Sun-,Bev-+IFN-a,Tem-或其他細(xì)胞因子療法、ECOG 分級(jí) 1，同時(shí)距離之前系統(tǒng)治療2周 主要終點(diǎn)：PFS 次要終點(diǎn)：OS、ORR、DCR、安全性耐受性、病情惡化時(shí)間、腎特殊癥狀以及HROoLAXIS研究：無進(jìn)展生存期（PFS）無疾病生存率時(shí)間 (月)索拉非尼阿西替尼阿西替尼 中位PFS為6.7月；索拉非尼中位PFS為4.7月IRC = Independent Review CommitteeRini BI, et al. Lancet 2011;378:1931-9IRC 評(píng)估Rini BI, et al. Lancet 2011;378:1931-9

12、AXIS研究：生存分析n阿西替尼n索拉非尼HRPOS36120.136219.20.9690.3744既往治療亞組分析舒尼替尼（n=389）19415.219516.50.9970.4902細(xì)胞因子（n=251）12629.412527.80.8130.1435阿西替尼（n=361）索拉非尼(n=362)總OS 中位OS, 月 (95%CI)阿西替尼 20.1 (167,23.4)索拉非尼 19.2 (17.5,22.3) P=0.3744既往舒尼替尼治療亞組OS阿西替尼(n=194)索拉非尼(n=195) 中位OS, 月 (95%CI）阿西替尼 15.2(12.8,18.3)索拉非尼 16.

13、5(13.7,19.2)P=0.4902MSKCC危險(xiǎn)評(píng)分亞組OS分析Motzer R, et al. Presented at the 2012 ESMO Congress: 28 September 2 October. Vienna, Austria: Poster 793PD.索拉非尼總體生存期結(jié)果更佳或者相當(dāng)生存時(shí)間（月) 阿西替尼/好 100 NE(27.2,NE)0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0阿西替尼/中等 134 18.8(14.9,23.

14、8)阿西替尼/差 118 10.9(8.6,13.6) 索拉非尼/ 差 120 10.0(8.6,12.1) 索拉非尼/好 101 31.9(24.0,35.0) 索拉非尼/ 中等 130 23.9(19.4,34.5) 生存分布曲線INTORSECT研究Hutson T, et al. Presented at the 2012 ESMO Congress: 28 September 2 October. Vienna, Austria:Poster LBA22.納入mRCC患者為組織學(xué)證實(shí)的轉(zhuǎn)移性腎癌被證實(shí)疾病進(jìn)展（RECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)或臨床進(jìn)展）a、至少經(jīng)過舒尼替尼治療一周期、隨機(jī)時(shí)至少

15、一個(gè)可測(cè)量病灶、既往未接受除外舒尼替尼的系統(tǒng)治療主要研究終點(diǎn):安全性/耐受性、PFSb次要研究終點(diǎn):PFSc 、腫瘤反應(yīng)率 (RECIST)、OS、12, 24, 36周無進(jìn)展病人比例、腫瘤反應(yīng)時(shí)間試驗(yàn)設(shè)計(jì)mRCC患者n=512替西羅莫司 25 mg IV QW (n=253)索拉非尼 400mg PO QD BID (n=259)舒尼替尼 50mg QD 4/2方案PDPDINTORSECT研究：無進(jìn)展生存期(PFS)時(shí)間（月）IRC, Independent Review Committee.替西羅莫司中位 PFS為4.28月；索拉非尼中位PFS為3.91月替西羅莫司索拉非尼PFS0510

16、152025P=0.1933 1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0Hutson T, et al. Presented at the 2012 ESMO Congress: 28 September 2 October. Vienna, Austria:Poster LBA22.IRC 評(píng)估INTORSECT研究：總生存期 (OS)索拉非尼總體生存期更長(zhǎng)，有4.3個(gè)月的優(yōu)勢(shì)Hutson T, et al. Presented at the 2012 ESMO Congress: 28 September 2 October. Vienna, Austria:Pos

17、ter LBA22.時(shí)間（月）OS替西羅莫司索拉非尼 P=0.014替西羅莫司中位OS為12.27月；索拉非尼中位OS為16.64月索拉非尼二線研究小結(jié) 索拉非尼在作為對(duì)照組的多項(xiàng)國(guó)際多中心隨機(jī)三期臨床試驗(yàn)中，作為二線治療用藥，其生存獲益均不亞于甚至超過試驗(yàn)組用藥患者研究研究名稱對(duì)照藥物OS索拉非尼OSHRP一線Tivozanib vs. 索拉非尼 1線治療晚期RCC（70%1線，30%2線）TIVO-128.829.31.250.11二線Axitinib vs. 索拉非尼 2線治療晚期RCCAXIS20.119.20.9690.374*Temsirolimus vs. 索拉非尼2線治療晚期R

18、CCINTORSECT12.316.61.310.014索拉非尼在國(guó)際試驗(yàn)中體現(xiàn)出OS優(yōu)勢(shì)*: 此試驗(yàn)為單側(cè)P值OS是腫瘤臨床試驗(yàn)中的優(yōu)選終點(diǎn)數(shù)據(jù) 生存是最可靠的腫瘤終點(diǎn)，當(dāng)研究可進(jìn)行充分的評(píng)價(jià)，OS通常是首選終點(diǎn)1 無論是從臨床和方法論的角度，OS都是具有說服力的臨床試驗(yàn)結(jié)果2總 結(jié) 多項(xiàng)國(guó)際腎癌研究結(jié)果顯示，索拉非尼在晚期腎癌患者尤其在亞洲人群中臨床獲益明顯 無論作為一線還是二線，索拉非尼在多個(gè)國(guó)際研究中展現(xiàn)出良好的生存獲益，并具有較強(qiáng)的一致性 索拉非尼依然是進(jìn)展期RCC一線和二線治療的重要選擇謝 謝生存獲益？索拉非尼組中位OS為29.3個(gè)月，Tivozanib組中位OS為28.8月Eisen T, et al. 37th ESMO Congress. 28 September 2 October 2012. Vienna, Austria: Poster 795PD.時(shí)間（月）生存率P=0.105Tivozanib(n=181)索拉非尼(n=181)日本非隨機(jī)、開放、II期研究Naito S, et al. BJU Int. 2011; 108: 1813-9.