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1、新型鉑類抗腫瘤藥物綜述作者:劉龍飛 摘要奈達(dá)鉑、奧沙利鉑等新型鉑類抗腫瘤藥物在臨床上廣泛應(yīng)用,其具有抗癌譜廣、活性強(qiáng)、不良反應(yīng)低、與順鉑無交叉耐藥性等特點(diǎn)。此外,尚處于臨床研究中的親脂性鉑配合物、多核鉑配合物等新型鉑類化合物,也顯示出提高療效、降低不良反應(yīng)的優(yōu)勢(shì)。該文對(duì)鉑類抗腫瘤藥物的發(fā)展歷程、作用機(jī)制和一些具體藥物進(jìn)行了綜述。 關(guān)鍵字鉑類抗腫瘤藥物、卡鉑、順鉑、奧沙利鉑、作用機(jī)制引言鉑族金屬包括鉑、銠、銥、鋨、釕6個(gè)元素,它們具有許多獨(dú)特和卓越的理化性質(zhì),一直在高新技術(shù)方面發(fā)揮著重要的作用。鉑配合物,在腫瘤的治療方面以其顯著的療效,被廣泛應(yīng)用于臨床,并成為許多腫瘤聯(lián)合用藥方案中的重要組成部分

2、。鉑類藥物的研究最早興起于40年前,1967年美國(guó)密執(zhí)安州立大學(xué)教授Roserlberg和Camp首次發(fā)現(xiàn)順鉑具有抗癌癥活性。這一發(fā)現(xiàn)迅速引起了腫瘤界的廣泛興趣,之后鉑類抗腫瘤藥物的研究成為熱點(diǎn),隨著一個(gè)個(gè)有歷史意義的試驗(yàn)結(jié)果的公布,腫瘤化療療效有了大幅的飛躍。1995年WHO對(duì)上百種抗腫瘤藥物進(jìn)行排名,順鉑在療效及市場(chǎng)等方面的綜合評(píng)價(jià)位于第二位。有統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明,我國(guó)所有的化療方案中的有7080以鉑為主或有鉑類藥物參加配伍。同時(shí),鉑類金屬藥物也是當(dāng)前抗腫瘤藥物最為活躍的研究開發(fā)領(lǐng)域之一,新的鉑類抗腫瘤藥奧沙利鉑、樂鉑等已相繼推出。鉑類藥物的抗腫瘤作用機(jī)制也有了進(jìn)一步了解。目前第三代鉑類抗腫瘤藥

3、沙鉑和4-NDDP等已進(jìn)入臨床試驗(yàn)1。自 20世紀(jì) 60年代發(fā)現(xiàn)順鉑具有抗腫瘤活性以來 ,鉑類金屬抗腫瘤藥物的應(yīng)用和研究得到了迅速的發(fā)展。迄今為止 ,人們大約已合成了數(shù)千種鉑類化合物 ,但作為抗腫瘤藥物投入臨床的僅 30種左右 ,其中 20 多種因抗腫瘤活性弱或毒性過強(qiáng)而被淘汰2。 1 鉑類抗腫瘤藥物發(fā)展歷程在過去的30余年里,人們對(duì)幾千個(gè)新的鉑類化合物進(jìn)行了篩選,其中有幾十個(gè)化合物進(jìn)入了臨床研究,目前已上市的鉑類抗腫瘤藥物有4個(gè)品種,其發(fā)展大致經(jīng)歷了3個(gè)階段。1.1 第1代鉑類抗腫瘤藥物順鉑是順二氯二氨合鉑()的簡(jiǎn)稱,縮寫為DDP或CDDP()。1979年首次在美國(guó)上市,是第一個(gè)上市的鉑類抗

4、腫瘤藥物,目前已被收錄入中、美、英等國(guó)的藥典。順鉑對(duì)睪丸癌和卵巢癌的療效明顯,也可以用來治療膀胱、頸部、頭部、食管的腫瘤以及小細(xì)胞肺癌,還可與博來霉素、阿霉素及5-氟尿嘧啶配伍進(jìn)行聯(lián)合用藥。順鉑抗癌譜廣、作用強(qiáng)、活性高,易與其他抗腫瘤藥配伍,因其交叉耐藥性少而有利于聯(lián)合用藥,但其嚴(yán)重的毒副反應(yīng)(包括腎毒性、胃腸道毒性、耳毒性及神經(jīng)毒性)及低溶解性、耐藥性限制了臨床的大劑量和長(zhǎng)期使用。1995年 WHO對(duì)上百種治癌藥物進(jìn)行排名,順鉑的綜合評(píng)價(jià) (療效、 市場(chǎng)等)名列前茅,列第2位。另據(jù)統(tǒng)計(jì),在我國(guó)以順鉑為主或有順鉑參與配伍的化療方案占所有化療方案的70%80%。順鉑仍是目前應(yīng)用最廣泛的藥物之一,

5、含鉑類化療方案是晚期非小細(xì)胞肺癌的首選方案,亦是小細(xì)胞肺癌的主要組方之一。順鉑是頭頸癌單藥有效率最高的藥物之一;順鉑加五氟尿嘧啶(5-FU)是頭頸癌化療的標(biāo)準(zhǔn)方案之一,聯(lián)合紫杉醇、 吉西他濱亦是非常有前景的頭頸癌化療方案。順鉑及卡鉑一直是治療睪丸癌(尤其是非精原細(xì)胞性)、卵巢癌的主要治療藥物。順鉑與其他化療藥物聯(lián)合是侵襲性膀胱癌、骨肉瘤、食管癌、胃癌等的標(biāo)準(zhǔn)化療方案。早期的順鉑合成是以 K2PtCl4為原料與氨水反應(yīng)得到,但因重現(xiàn)性差且含有大量的雜質(zhì)被放棄。目前順鉑合成(收率為 80%)以 K2PtCl4為起始原料,通過下面三個(gè)步驟來實(shí)現(xiàn): (1)加入 KI ,轉(zhuǎn)化成 K2 PtI4,與氨水反

6、應(yīng),制備出相應(yīng)cis-Pt(II)I2(NH3)2中間體。(2)中間體與AgNO3 (或Ag2SO4/Ag2O)反應(yīng),過濾分離AgI得到cis-Pt(NH3)2(H2O)2 2 +母液。(3)母液與 KCl反應(yīng),制得順鉑3。1.2 第2代鉑類抗腫瘤藥物卡鉑(carboplatin)縮寫為CBP,是由美國(guó)施貴寶公司、英國(guó)癌癥研究所及Johnson Matthey公司于20世紀(jì)80年代合作開發(fā),是唯一進(jìn)入臨床的第2代鉑類絡(luò)合物。卡鉑毒副作用小,療效與順鉑相似??ㄣK的化學(xué)穩(wěn)定性好,與順鉑相比,水中溶解度較高,毒副作用較低(主要為骨髓抑制),作用機(jī)制相同,因此可替代順鉑用于某些腫瘤的治療;與非鉑類抗腫

7、瘤藥物無交叉耐藥性,可與多種抗腫瘤藥物聯(lián)合使用。卡鉑除可作為非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)、小細(xì)胞肺癌(SCLC)、卵巢癌(上皮)、胚細(xì)胞瘤、肝胚細(xì)胞瘤5種腫瘤的首選治療藥物外,還可作為膀胱癌、子宮內(nèi)膜癌、子宮頸癌、生殖細(xì)胞癌、腎癌、頭頸部癌、成神經(jīng)細(xì)胞癌、成視網(wǎng)膜細(xì)胞癌8種腫瘤的次選治療藥物4??ㄣK的制備,先用氯鉑酸鉀制備順碘氨鉑(cisdiiododiam mineplatinum),然后與1,1-環(huán)丁烷二羧酸鋇反應(yīng)而制得。工藝流程如下5:順碘氨鉑(精品)DMF-EtOH 重結(jié)晶 hhhhhhh ;順碘氨鉑(粗品)N2H4.HCl;KI hhhhhhh ;氯鉑酸鉀 1,1-環(huán)丁烷二羧酸鋇Ag2

8、SO4 hhhhhhh ;成品洗滌;干燥 卡鉑(粗品)濾液圖1卡鉑的合成路線Fig1Synthesis of carboplatin 1.3 第3代鉑類抗腫瘤藥物奧沙利鉑(oxaliplatin)是草酸-(反式- 11,2 -環(huán)己烷二胺)合鉑的全稱,縮寫為L(zhǎng)-OHP,是由瑞士Debiopharm公司研制開發(fā),法國(guó)Sanofi公司生產(chǎn)銷售。它作為一種穩(wěn)定的、水溶性鉑類烷化劑,是第一個(gè)明顯對(duì)結(jié)腸癌有效及在體內(nèi)外均有廣譜抗腫瘤活性的鉑類抗腫瘤藥物,對(duì)耐順鉑的腫瘤細(xì)胞亦有作用。它最初于 1996年在法國(guó)上市,用于治療結(jié)(直)腸癌等腫瘤。國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局于2000年批準(zhǔn)了該國(guó)產(chǎn)藥在國(guó)內(nèi)上市。由于奧

9、沙利鉑突出的療效 ,美國(guó) FDA于 2002年也正式批準(zhǔn)了其在美國(guó)的臨床應(yīng)用。與第1代、第2代抗腫瘤藥物相比,奧沙利鉑具有口服吸收良好、無交叉耐藥性、抗腫瘤活性譜廣等優(yōu)點(diǎn)。目前,國(guó)內(nèi)外正在研制階段的鉑類抗腫瘤新藥還有環(huán)鉑(cycloplatin)、樂 鉑(lobaplatin)、JM216、SK12053R、ZD0473、硫鉑等。其中樂鉑是由德國(guó)Asta Medica AG-Frankfurt開發(fā)研制的又一個(gè)第3代鉑類抗腫瘤藥物,其抗腫瘤效果與順鉑、卡鉑的作用相當(dāng)或者更好,毒性作用與卡鉑相同,且與順鉑無交叉耐藥性,臨床試驗(yàn)表明其對(duì)鱗癌和腺癌有較好的效果。JM216是第一個(gè)進(jìn)入臨床試驗(yàn)的口服鉑(

10、)藥物,與順鉑無交叉耐藥,與鬼臼毒素有協(xié)同抗癌作用,毒性為骨髓抑制,期臨床研究表明其對(duì)小細(xì)胞肺癌、頑固性前列腺癌有效,對(duì)其他一些癌種的臨床試驗(yàn)也正在進(jìn)行之中。該鉑化合物的合成方法已有文獻(xiàn)報(bào)道,與其他抗腫瘤鉑()化合物的制備相似。一般先由四氯合鉑酸鉀與左旋的( 1R, 2R)-環(huán)己二胺在水溶液中反應(yīng)得到含氯離子和二胺配位的鉑化合物然后通過兩種方法:一是與硝酸銀或銀離子的其他鹽反應(yīng)除去氯離子得到二胺二水合鉑配合物中間體,在一定的 pH值內(nèi)與草酸或草酸鹽衍生物反應(yīng)制得;二是與草酸銀直接作用得到目標(biāo)產(chǎn)物6。圖2 草酸亞汞法合成奧沙利鉑路線Fig2Synthesis of oxaliplatin wit

11、h mercurous oxalate圖3 硝酸亞汞法合成奧沙利鉑路線Fig3Synthesis of oxaliplatin with nitrate現(xiàn)在已有超過28種鉑化合物進(jìn)人臨床,僅小部分獲得批準(zhǔn)。下表列舉了部分鉑化合物的臨床情況7。 表1 部分鉑類杭腫瘤化合物的臨床情況Tab1 Part of the platinum-cancer compounds in clinical Hang藥物劑量/(mg.m-2)限制毒性臨床現(xiàn)狀順鉑60-120腎毒性世界范圍內(nèi)批準(zhǔn)卡鉑骨髓抑制 (血小板障礙)世界范圍內(nèi)批準(zhǔn)Oxaliplatin200神經(jīng)毒性在法國(guó)獲批準(zhǔn)Nedaplatin80骨髓抑制在

12、日本獲批準(zhǔn)Lobaplatin50-70血小板障礙在中國(guó)獲期臨床批準(zhǔn)JM-216100-120(dx5)骨髓抑制期臨床L-NDDP400神經(jīng)毒性 血小板障礙期臨床Cycloplatam80-100骨髓抑制期臨床SKI2053R360肝毒性 骨健抑制 腎毒性期臨床BBR34641.1中性粒細(xì)胞減少 惡心 嘔吐期臨床Ormaplatin90不可預(yù)知的末梢神經(jīng)毒性放棄Zeniplatin120-145骨髓抑制 腎毒性放棄Enloplatin700腎毒性放棄Miboplation800-1000骨髓抑制放棄CI-973190-300骨髓抑制放棄2 作用機(jī)制2.1 細(xì)胞生物學(xué)機(jī)制幾乎所有的腫瘤細(xì)胞都具有

13、一個(gè)共同的特點(diǎn),即與細(xì)胞增殖有關(guān)的基因被開啟或激活,而與細(xì)胞分化有關(guān)的基因被關(guān)閉或抑制,從而使腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)為不受機(jī)體約束的無限增殖狀態(tài)。從細(xì)胞生物學(xué)角度,誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化,抑制腫瘤細(xì)胞增殖或者導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡的藥物均可發(fā)揮抗腫瘤作用。2.2 生化作用機(jī)制(1)影響核酸生物合成:阻止葉酸輔酶形成;阻止嘌呤類核苷酸形成;阻止嘧啶類核苷酸形成;阻止核苷酸聚合;(2)破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能;(3)抑制轉(zhuǎn)錄過程阻止RNA合成;(4)影響蛋白質(zhì)合成與功能:影響紡錘絲形成;干擾核蛋白體功能;干擾氨基酸供應(yīng);(5)影響體內(nèi)激素平衡。2.3 鉑類抗腫瘤藥物的抗腫瘤作用機(jī)制鉑類抗腫瘤藥物的抗腫瘤作用機(jī)制與傳統(tǒng)的抗腫

14、瘤藥不同,通過大量的研究和實(shí)驗(yàn),初步確定鉑類抗腫瘤藥物的抗癌機(jī)制可分為個(gè)步驟:跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)、水合解離、靶向遷移、作用于DNA,引起DNA復(fù)制障礙,從而抑制癌細(xì)胞的分裂。與其他抗腫瘤藥一樣,鉑類抗腫瘤藥影響DNA合成的作用是非特異性的。但癌細(xì)胞比正常細(xì)胞增殖快,合成DNA迅速,并且DNA受損后的修復(fù)功能不完善,因此,癌細(xì)胞對(duì)抗腫瘤藥的細(xì)胞毒作用更為敏感,從而顯示出藥物的抗腫瘤作用1。鉑配合物進(jìn)入腫瘤細(xì)胞后水解成水合物,該水合物進(jìn)一步去質(zhì)子化生成羥基化的配位離子,這些離子均活潑,在體內(nèi)與DNA的兩個(gè)鳥嘌呤堿基N-7位絡(luò)合成一個(gè)封閉的五元螯合環(huán),從而破壞了兩條多核苷酸鏈上嘌呤基和胞嘧啶之間的氫鍵,擾亂D

15、NA的正常雙螺旋結(jié)構(gòu),使其局部變性失活而喪失復(fù)制能力?,F(xiàn)在鉑制劑已成為治療癌癥最有效的藥物之一,在世界范圍內(nèi)得到了廣泛的臨床應(yīng)用,在過去的30多年中科學(xué)家們已合成數(shù)千化合物,進(jìn)行了活性篩選,但是經(jīng)典的鉑()化合物一般具有很強(qiáng)的毒副作用,如腎毒性、耳毒性、神經(jīng)毒性等,其水溶性也很難超過現(xiàn)有上市的鉑類,且往往和現(xiàn)有的鉑制劑產(chǎn)生交差耐藥性。為此近5年科學(xué)家仍不斷地設(shè)計(jì)出新的化合物,希望能夠克服以往鉑類化合物的缺點(diǎn),其中具有代表性的鉑()類配合物可分為含有生物活性基團(tuán)的鉑()配合物,具有空間位阻的鉑()配合物,反式鉑()配合物,含S、P配位原子鉑()配合物和多核鉑()配合物8。3 其他已上市或正在研究

16、的鉑類抗腫瘤藥3.1 奈達(dá)鉑(nedaplatin) 由日本鹽野義制藥公司研制開發(fā),于1995年6月首次在日本上市,我國(guó)對(duì)該藥物的研究較早,2002 年由南京東捷公司實(shí)現(xiàn)國(guó)產(chǎn)化,商品名字捷佰舒,全稱是順式-乙醇酸-二氨合鉑(),縮寫CDGP。在日本,奈達(dá)鉑獲準(zhǔn)的適應(yīng)證有頭頸部癌、小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌、食管癌、膀胱癌、睪丸癌、卵巢癌、子宮頸癌等。有臨床研究顯示奈達(dá)鉑聯(lián)合其他化療藥物治療復(fù)發(fā)或順鉑耐藥的生殖細(xì)胞腫瘤、頭頸部鱗癌等有顯著療效。一項(xiàng)研究將奈達(dá)鉑與多西紫杉醇聯(lián)合化療作為復(fù)發(fā)或耐藥的食管癌二線治療,結(jié)果顯示此方案安全性與有效性較好,不良反應(yīng)低。奈達(dá)鉑的劑量限制性毒性為骨髓抑制所致的血小

17、板減少。由于其腎、消化道系統(tǒng)毒性均明顯低于順鉑,不需要水化利尿,故對(duì)于老年人及合并腎功能不全的腫瘤患者可被認(rèn)為是一種安全、有效的藥物9.該藥對(duì)小鼠P388白血病,B16黑色素瘤,Lewis肺癌的抗腫瘤作用優(yōu)于順鉑。在L1210/DDP白血病模型上與順鉑交叉耐藥。骨髓抑制是其劑量限制性毒性,可以輔以水化和利尿進(jìn)行預(yù)防。期單藥對(duì)頭頸部癌、睪丸腫瘤、小細(xì)胞肺癌(SCLC)和NSCLC、食道癌、膀胱癌、卵巢癌、宮頸癌答應(yīng)率大于或等于25。對(duì)前列腺癌和乳腺癌答應(yīng)率低。期試驗(yàn)證實(shí)順鉑/長(zhǎng)春堿和奈達(dá)鉑/長(zhǎng)春堿治療NSCLC的療效相似。有人用小劑量奈達(dá)鉑/-FU聯(lián)合放療治療食管癌,部分應(yīng)答率80,完全應(yīng)答率5

18、0,筆者認(rèn)為盡管有必要對(duì)劑量和治療計(jì)劃作進(jìn)一步的研究,CDGP/5-FU聯(lián)合放療還是可以作為食管癌放化療方案的一個(gè)選擇。另有實(shí)驗(yàn)證明,紫杉醇+奈達(dá)鉑方案對(duì)人卵巢癌的療效比紫杉醇+卡鉑或順鉑方案更好。奈達(dá)鉑的合成方法為10:圖4奈達(dá)鉑的合成路線Fig4 Synthesis of the complex nedaplatin3.2 樂鉑(lobaplatin) 全稱是環(huán)丁烷乳酸鹽二甲胺合鉑()。該藥由德國(guó)Asta Medica AG Frankfurt開發(fā)。其作用機(jī)制除影響DNA的合成、復(fù)制以外,還可以影響c-mye基因的表達(dá)。該藥的抗腫瘤效果與順鉑和卡鉑的作用相當(dāng)或者更好。樂鉑對(duì)多種腫瘤有效,許

19、多對(duì)順鉑和卡鉑有應(yīng)答的患者對(duì)樂鉑也有應(yīng)答,無論是初治或經(jīng)最初的治療病情未緩解者。樂鉑與順鉑無交叉耐藥,而且還能克服某些臨床腫瘤模型對(duì)順鉑的耐藥性。骨髓抑制是其劑量限制性毒性,主要表現(xiàn)為可恢復(fù)性血小板減少。它的最大耐受劑量為60mg.m-2,每34周1次。也可見劑量依賴性的惡心、嘔吐、厭食、嗜睡等不良反應(yīng)發(fā)生。臨床上主要用于治療慢性粒細(xì)胞性白血病、不能手術(shù)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌、轉(zhuǎn)移性小細(xì)胞肺癌。期單藥的臨床結(jié)果是,對(duì)未接受過化療的食道癌患者答應(yīng)率為36(5/14),預(yù)先接受化療的患者答應(yīng)率為0(0/4),對(duì)卵巢癌(其中2/3對(duì)順鉑耐受)的答應(yīng)率是23,但美國(guó)對(duì)17個(gè)耐受順鉑的患者進(jìn)行實(shí)驗(yàn)卻無一答應(yīng),說

20、明該藥是否能治療對(duì)順鉑產(chǎn)生耐藥性的患者還未定。對(duì)頭頸部癌、肺癌(SCLC,NSCLC)、膀胱癌的答應(yīng)率分別是7(3/43),05和12(2/17)。此外還進(jìn)行了樂鉑+5-FU聯(lián)合(采用時(shí)辰療法)治療食道癌的臨床實(shí)驗(yàn),目前尚未見相關(guān)文章發(fā)表。3.3 沙鉑(satraplatin,JM216) 全稱順式-二氯-反式-乙酸(氨環(huán)己胺)合鉑。由美國(guó)施貴寶公司、英國(guó)Johson Matthey公司和癌癥研究所共同開發(fā)。是第一個(gè)進(jìn)入臨床驗(yàn)證的口服鉑類藥物。與鬼臼素有協(xié)同抗腫瘤作用。其劑量限制性毒性為骨髓抑制及惡心嘔吐。期單藥臨床研究可以看出,該藥對(duì)SCLC和激素抵抗的前列腺癌(HRPC)有效。期臨床試驗(yàn)預(yù)

21、計(jì)考察沙鉑與潑尼松聯(lián)合方案治療HRPC的療效。原計(jì)劃入組380例病例,但由于公司投資方面的原因,試驗(yàn)中途停止。故僅將已完成的50例病例進(jìn)行了分析,結(jié)果顯示沙鉑與潑尼松聯(lián)合用藥前列腺特異性蛋白(PSA)反應(yīng)率為33.3,無進(jìn)展生存時(shí)問為5.2個(gè)月,均優(yōu)于對(duì)照組(單用潑尼松)。說明該治療方案在治療HRPC方面很有發(fā)展?jié)摿?,但仍需擴(kuò)大樣本量以考察其對(duì)患者總體生存情況的影響。對(duì)另外一些腫瘤的臨床試驗(yàn)如與紫杉醇聯(lián)合治療進(jìn)展期惡性腫瘤等的研究正在進(jìn)行之中。該藥口服抗腫瘤活性高,療效與順鉑相當(dāng)而且與順鉑不產(chǎn)生交叉耐藥,是一種具有開發(fā)前景的第三代鉑類抗腫瘤藥。3.4 環(huán)鉑(cycloplatin) 全稱丙二酸

22、(氨環(huán)戊胺)合鉑。它的不良反應(yīng)小于順鉑(沒有腎毒性),抗腫瘤活性優(yōu)于卡鉑。其期臨床試驗(yàn),在肺癌、卵巢癌、前列腺癌治療方面已得到了有應(yīng)用前景的結(jié)果。劑量限制性不良反應(yīng)為白細(xì)胞及血小板減少。此藥被建議可口服或腔內(nèi)給藥。但也有體外淋巴細(xì)胞試驗(yàn)提示合鉑對(duì)于人類細(xì)胞有比順鉑更強(qiáng)的可遺傳毒性,因此對(duì)于可長(zhǎng)期存活的患者可能有一定風(fēng)險(xiǎn)。4.5 L-NDDP 環(huán)己二胺類化合物,全稱是順式-雙-新癸酸-反式-,-,-環(huán)已二胺合鉑。該藥由美國(guó)脂質(zhì)體公司開發(fā),是第一個(gè)進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)的親脂性鉑同系物。在小鼠白血病模型中與順鉑無交叉耐藥。其期臨床實(shí)驗(yàn)為通過腹腔內(nèi)注射途徑用來治療腹膜轉(zhuǎn)移癌及肉瘤病,顯示L-NDDP腹腔內(nèi)注射

23、全身吸收很少且緩慢,腹膜-血漿藥物濃度百分比高,并推導(dǎo)出其臨床試驗(yàn)的用藥方案為每28d 400mg.m-2。4.6 3SK12053 順鉑類化合物,期臨床試驗(yàn)表明對(duì)胃癌有一定療效,劑量限制性不良反應(yīng)為骨髓抑制。4.7 TRK-710 全稱為-乙酰-甲基四酸鹽(,-環(huán)乙二胺)合鉑,屬卡鉑類化合物,由日本T公司開發(fā),作用機(jī)制不同于順鉑。在L12101DDP模型中與順鉑無交叉耐藥,已進(jìn)入期臨床1。4.8 絡(luò)鉑絡(luò)鉑(Lobaplatin, D-19466) 又名樂鉑或洛鉑,為德國(guó)公司研制開發(fā),化學(xué)名二氨甲基-環(huán)丁烷-乳酸合鉑,可通過鏈間 GG及 AG交聯(lián)形成DNA 藥物加成物并抑制原腫瘤基因c-myc

24、 的基因表達(dá)而發(fā)揮抗腫瘤作用。對(duì)多種動(dòng)物和人腫瘤細(xì)胞株有細(xì)胞毒作用,與順鉑和卡鉑的抑瘤作用相似或較強(qiáng);對(duì)耐順鉑的細(xì)胞株仍有一定的細(xì)胞毒作用。其不良反應(yīng)與卡鉑相似,主要為骨髓造血抑制,腎毒性較低。4.9 庚鉑庚鉑(Heptaplatin,Sunpla,SKI-2053R)又名依鉑(Eptaplatin)或舒鉑(Sunpla,Sunplatinum),于1999年在韓國(guó)上市,化學(xué)名為順丙二酸雙氨甲基異丙基二氧戊環(huán)合鉑() (cis-malonato(4R,5R)-4,5-bis(aminomethyl)2-isopropyl-1,3-dioxolaneplatinum(),其水溶性好,穩(wěn)定性高,與

25、DNA 交聯(lián)后阻止DNA 復(fù)制和轉(zhuǎn)錄,抑制細(xì)胞有絲分裂,為非周期特異性抗腫瘤藥。臨床試驗(yàn)表明,其對(duì)胃癌有一定的療效,與氟尿嘧啶聯(lián)用治療胃、腸道癌和子宮癌、小細(xì)胞癌的療效與順鉑相似,不良反應(yīng)小于卡鉑。臨床常見不良反應(yīng)有惡心、嘔吐等胃、腸道反應(yīng),少數(shù)有腹瀉、頭痛、失眠及皮疹等現(xiàn)象;白細(xì)胞降低和血小板減少等血液毒性、骨髓抑制及腎毒性損害等為劑量限制性毒性,停藥后癥狀可迅速恢復(fù)。4.10乙酸鉑(JM-216)本品化學(xué)名為順式-二氯-反式-乙酸(氨環(huán)己胺)合鉑,是第一個(gè)以口服制劑進(jìn)入臨床的,這個(gè)化合物是由 Bristol-Myers Squibb Company 和Johnson Matthey Com

26、pany聯(lián)合研究開發(fā)的。動(dòng)物模型顯示抑瘤活性高,對(duì)人卵巢癌異種移植有效。期臨床推薦用量為每天100200 mg/m2,5 天一個(gè)療程,每療程間停用4周,主要毒性為骨髓抑制。已進(jìn)行了期臨床試驗(yàn),在非小細(xì)胞肺癌中反應(yīng)不佳,但對(duì)頑固性前列腺癌有良好的反應(yīng),33%的檢測(cè)病人表現(xiàn)出 PSA(前列腺特異抗原)水平的降低。目前已進(jìn)入期臨床研究階段,發(fā)現(xiàn)與鬼臼素有協(xié)同抗癌作用11。4.11 賽特鉑(Satraplatin)賽特鉑是第一個(gè)進(jìn)入臨床研究的具有口服活性的鉑抗腫瘤藥物,代號(hào)為JM216?;瘜W(xué)名為順式-二氯-反式-二乙酸-順式-氨,環(huán)己胺鉑(IV) Bisacetato-ammine-dichloro-

27、cyclohexy-lamineplatium。JM216的結(jié)構(gòu)已完全不同于順鉑或碳鉑是混胺二羧酸4價(jià)鉑的配合物,合成比順鉑或碳鉑復(fù)雜得多,包括多步取代和氧化反應(yīng)。賽特鉑的合成路線為:AgNO3KPt(NH3)Cl3KIPt(NH3)(C6H11N)IClPt(NH3)(C6H13N)(H2O)2(NO3)2IClC6H13NPt(NH3)(C6H13N)Cl2H2O2(30%)Pt(NH3)(C6H13N)(OH)2Cl2(CH3OCO)2OKCl or HCl提純JM216純品Pt(NH3)(C6H13N)(CH3OCO)2Cl2(JM216粗品)圖5奈達(dá)鉑的合成路線Fig5 Synthe

28、sis of Satraplatin作為第一個(gè)具有口服活性的鉑族金屬抗腫瘤藥,JM216在1992年就進(jìn)入了臨床試驗(yàn),幾年前也進(jìn)入了期臨床試驗(yàn),但至今還沒有在任何一個(gè)國(guó)家獲批準(zhǔn)。主要有3方面的原因: (1)JM216本身的合成難度很大,實(shí)現(xiàn)規(guī)?;a(chǎn)困難重重;(2)JM216進(jìn)入體內(nèi)后存在不可預(yù)測(cè)的因素,例如動(dòng)力學(xué)上存在非線性的關(guān)系等。再者 JM216的吸收、療效等與給藥的方案相關(guān)性很大,目前臨床試驗(yàn)普遍采用的是120mg/m2/d×5方案,關(guān)鍵問題是能否根據(jù)其藥理特點(diǎn)選擇最佳的給藥方案;(3) 目前臨床上應(yīng)用的抗腫瘤藥物中,口服途徑給藥的為數(shù)不多,這也影響到JM216全口服聯(lián)合化療的方案研究12。 5 前景與展望新型鉑類化合物的出現(xiàn)進(jìn)一步擴(kuò)大了重金屬化合物治療的臨床適應(yīng)證,且有低毒高效的趨勢(shì),對(duì)于提高患者的生活質(zhì)量,延長(zhǎng)生存期有重要的意義?,F(xiàn)在已經(jīng)合成、篩選了一些鉑類金屬抗腫瘤絡(luò)合物,并已經(jīng)或正在應(yīng)用于臨床,肯定了鉑類金屬配合物的抗腫瘤價(jià)值。但這些藥物一方面抗腫瘤譜窄,另一方面,有不同程度的不良反應(yīng)和持續(xù)時(shí)間短、交叉耐藥等缺點(diǎn),因此,設(shè)計(jì)、篩選、合成新一代高效、廣譜、低毒、持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)的抗腫瘤藥物,仍為當(dāng)前努力的方向。在針對(duì)實(shí)體瘤的細(xì)胞毒藥物研究中,鉑類重金屬化合物仍然有重要的地位和良好的前景。

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