第20章 癌基因

1、第第 二二 十十 章章 癌基因、抑癌基因癌基因、抑癌基因與生長因子與生長因子Oncogenes, Anti-oncogenes and Growth FactorsThe biochemistry and molecular biology department of CMU癌基因癌基因抑癌基因抑癌基因生長因子生長因子正調(diào)控正調(diào)控負調(diào)控負調(diào)控表達表達癌癌 基基 因因Oncogenes第第 一一 節(jié)節(jié) 癌基因癌基因(oncogene)是細胞內(nèi)控制細胞生長和分化的基是細胞內(nèi)控制細胞生長和分化的基因，它的結(jié)構(gòu)異?；虮磉_異常，可以引因，它的結(jié)構(gòu)異?；虮磉_異常，可以引起細胞癌變。起細胞癌變。病毒癌基因病

2、毒癌基因(virus oncogene,v-onc)存在于病毒基因組中的癌基因，它存在于病毒基因組中的癌基因，它不編碼病毒的結(jié)構(gòu)成分，對病毒復制也不編碼病毒的結(jié)構(gòu)成分，對病毒復制也沒有作用，但可以使細胞持續(xù)增殖。沒有作用，但可以使細胞持續(xù)增殖。一、病毒癌基因一、病毒癌基因 LTR gag pol env src LTR癌基因癌基因酪氨酸酪氨酸蛋白激酶蛋白激酶禽肉瘤病毒基因組結(jié)構(gòu)禽肉瘤病毒基因組結(jié)構(gòu)二、細胞癌基因二、細胞癌基因n細胞癌基因細胞癌基因(cellular-oncogene，c-onc)存在于生物正常細胞基因組中的癌基存在于生物正常細胞基因組中的癌基因，或稱因，或稱原癌基因原癌基因 (

3、proto-oncogenes，pro-onc) 。廣泛存在于生物界中；廣泛存在于生物界中；基因序列高度保守；基因序列高度保守；作用通過其產(chǎn)物蛋白質(zhì)來體現(xiàn)；作用通過其產(chǎn)物蛋白質(zhì)來體現(xiàn)；被激活后，形成癌性的細胞轉(zhuǎn)化基因。被激活后，形成癌性的細胞轉(zhuǎn)化基因。細胞癌基因的特點細胞癌基因的特點細胞癌基因的分類及其產(chǎn)物細胞癌基因的分類及其產(chǎn)物1. src家族家族 酪氨酸蛋白激酶酪氨酸蛋白激酶2. ras家族家族 p21蛋白蛋白3. myc家族家族 核內(nèi)核內(nèi)DNA結(jié)合蛋白結(jié)合蛋白4. sis家族家族 p28(類人血小板源生長因子類人血小板源生長因子)5. myb家族家族 核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子（一）獲得啟

4、動子與增強子（一）獲得啟動子與增強子如逆轉(zhuǎn)錄病毒感染細胞后，病毒基如逆轉(zhuǎn)錄病毒感染細胞后，病毒基因組所攜帶的因組所攜帶的LTRLTR（含較強的啟動子和（含較強的啟動子和增強子）插入到細胞原癌基因附近或內(nèi)增強子）插入到細胞原癌基因附近或內(nèi)部。部。三、癌基因活化的機制三、癌基因活化的機制（二）基因易位（二）基因易位使原來無活性的原癌基因移至某些使原來無活性的原癌基因移至某些強的啟動基因或增強子附近而被活化。強的啟動基因或增強子附近而被活化。（三）原癌基因擴增（三）原癌基因擴增原癌基因數(shù)量的增加或表達活性的原癌基因數(shù)量的增加或表達活性的增強，產(chǎn)生過量的表達蛋白質(zhì)。增強，產(chǎn)生過量的表達蛋白質(zhì)。（四）點

5、突變（四）點突變可造成蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的變異?？稍斐傻鞍踪|(zhì)結(jié)構(gòu)的變異。出現(xiàn)新的表達產(chǎn)物出現(xiàn)新的表達產(chǎn)物 出現(xiàn)過量的正常表達產(chǎn)物出現(xiàn)過量的正常表達產(chǎn)物出現(xiàn)異常、截短的表達產(chǎn)物出現(xiàn)異常、截短的表達產(chǎn)物癌基因被激活的結(jié)果：癌基因被激活的結(jié)果：（一）細胞外生長因子（一）細胞外生長因子 sisp28（PDGF-）（二）跨膜的生長因子受體（二）跨膜的生長因子受體c-src、c-abl、c-mos 、c-raf四、原癌基因的產(chǎn)物與功能四、原癌基因的產(chǎn)物與功能（三）細胞內(nèi)信號傳導體（三）細胞內(nèi)信號傳導體c-src、c-abl、c-ras、c-mas、H-ras、K-ras、N-ras、crk（四）核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子（四）

6、核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子 myc、fos細胞外生長因子細胞外生長因子 跨膜的生長因子受體跨膜的生長因子受體細胞內(nèi)信號傳導體細胞內(nèi)信號傳導體核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子 第第 二二 節(jié)節(jié)抑抑 癌癌 基基 因因Anti-oncogenes抑癌基因抑癌基因(cancer suppressive gene, anti-oncogene)抑制細胞過度生長、增殖從而遏制腫抑制細胞過度生長、增殖從而遏制腫瘤形成的基因。瘤形成的基因。一、抑癌基因的基本概念一、抑癌基因的基本概念細胞雜交試驗細胞雜交試驗正常細胞正常細胞腫瘤細胞腫瘤細胞非腫瘤型雜交細胞非腫瘤型雜交細胞雜交融合雜交融合腫瘤細胞腫瘤細胞1腫瘤細胞腫瘤細胞2雜交融合雜

7、交融合非腫瘤型雜交細胞非腫瘤型雜交細胞正常細胞正常細胞失去某些基因失去某些基因腫瘤細胞腫瘤細胞二、常見的抑癌基因二、常見的抑癌基因（一）視網(wǎng)膜母細胞瘤基因（一）視網(wǎng)膜母細胞瘤基因（Rb基因）基因）G0 G1期期Rb蛋白蛋白E-2FS期期E-2FDNAmRNADNA三、抑癌基因的作用機制三、抑癌基因的作用機制Rb蛋白蛋白（二）（二）P53蛋白蛋白基因衛(wèi)士基因衛(wèi)士P53蛋白蛋白解鏈酶解鏈酶復制因子復制因子A AP21蛋白蛋白細胞停滯于細胞停滯于G G1 1期期細胞自殺細胞自殺酸性區(qū)酸性區(qū)核心區(qū)核心區(qū)堿性區(qū)堿性區(qū)P53蛋白蛋白 DNA損傷損傷P21基因基因P53蛋白蛋白抑抑 制制P53蛋白蛋白成功修

8、復成功修復修復失敗修復失敗第第 三三 節(jié)節(jié)生生 長長 因因 子子Growth factors生長因子生長因子(growth factor) 通過質(zhì)膜上特異的受體，將信息傳通過質(zhì)膜上特異的受體，將信息傳遞至細胞內(nèi)部，調(diào)節(jié)細胞生長與增殖的遞至細胞內(nèi)部，調(diào)節(jié)細胞生長與增殖的多肽類物質(zhì)。多肽類物質(zhì)。一、概述一、概述作用模式作用模式 內(nèi)分泌內(nèi)分泌 (endocrine)旁分泌旁分泌 (paracrine)自分泌自分泌 (autocrine)產(chǎn)生相應第二信使產(chǎn)生相應第二信使胞內(nèi)相關蛋白胞內(nèi)相關蛋白質(zhì)被磷酸化質(zhì)被磷酸化與與膜受體膜受體結(jié)合結(jié)合酪氨酸激酶活化酪氨酸激酶活化蛋白激酶活化蛋白激酶活化 核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子活化核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子活化基因轉(zhuǎn)錄基因轉(zhuǎn)錄與與胞內(nèi)受體胞內(nèi)受體結(jié)合結(jié)合生長因子生長因子 受體復合物受體復合物二、生長因子作用機制二、生長因子作用機制活化相關基因活化相關基因在某些生理或病理條下，細胞接受到某種在某些生理或病理條下，細胞接受到某種 信號所觸發(fā)的并按一定程序緩慢死亡的過程。信號所觸發(fā)的并按一定程序緩慢死亡的過程。誘導因素：誘導因素：野生型野生型p53基因基因抑制因素：抑制因素：突變型突變型p53基因基因 神經(jīng)生長因子神經(jīng)生長因子(NGF)三、生長因子與疾病三、生長因子與疾?。ㄒ唬┘毎蛲觯ㄒ唬┘毎蛲黾毎蛲黾毎蛲?(apoptosis)1. 原發(fā)性高血