最新GMP純化水系統(tǒng)的要求與驗(yàn)證（匯通源）ppt課件

1、GMP對(duì)注射用水、純化水、純蒸汽系統(tǒng)的要求與驗(yàn)證深圳匯通源環(huán)?？萍?szwatertownn多效蒸餾水機(jī)n純蒸汽發(fā)生器n純化水制備系統(tǒng)n儲(chǔ)存和配制用罐類(lèi)容器n干凈管道工程工藝用水的種類(lèi)和選用中國(guó)藥典水的種類(lèi)n中國(guó)CP2021n飲用水：符合生活飲用水規(guī)范國(guó)家n純化水：為蒸餾法、離子交換法、反浸透法或其他適宜的方法制得的供藥用的水，不含任何附加劑。n注射用水：為純化水經(jīng)蒸餾所得的水。n無(wú)菌注射用水：為注射用水照注射劑消費(fèi)工藝制備所得。n現(xiàn)實(shí)消費(fèi)中n還有介于其中的其他種類(lèi)，但根本上以藥典水為界限附加其他目的定義中國(guó)制藥工藝用水選擇資料來(lái)源：2003版歐盟對(duì)工藝用水的分類(lèi)nPotable Water

2、飲用水nPurified Water 純化水nWFI 注射用水歐盟EMEA用水指點(diǎn)nEuropean Medicines Evaluation Agency歐洲藥品評(píng)價(jià)機(jī)構(gòu)，現(xiàn)稱(chēng)歐洲藥品局(European Medicines Agency，EMAn關(guān)于用水的指點(diǎn)emea.europa.eu/pdfs/human/qwp/015801en.pdf純化水水質(zhì)規(guī)范注射用水水質(zhì)規(guī)范ISPE 用水選擇決策樹(shù)總結(jié)n位于ISPE指南第4卷Water & Steam Systemsn藥品消費(fèi)n無(wú)菌消費(fèi)-注射用水，n非無(wú)菌消費(fèi)-純化水，n中藥-飲用水，n清潔用水，n初洗-飲用水；n終洗-同藥品消費(fèi)n實(shí)驗(yàn)室用水

3、n有GMP要求-同藥品消費(fèi)n沒(méi)有GMP要求-根據(jù)實(shí)踐需求參數(shù)n注射用水n制備方法-蒸餾法n內(nèi)毒素-0.25EU/mln微生物限制-(警戒限1cfu/100ml,)處置限10cfu/100mln電導(dǎo)率-(報(bào)警限1.0s/cm25，)處置限1.3s/cm25nTOC-(報(bào)警限350ppb,) 處置限500ppbn溫度不低于70 n純化水n微生物限制-(警戒限30cfu/ml,)處置限100cfu/1mln電導(dǎo)率-(報(bào)警限1.0s/cm25，)處置限1.3s/cm25nTOC-(報(bào)警限350ppb,) 處置限500ppbn分配系統(tǒng)的流速-回水流速不低于1m/s雷諾數(shù)10000) , 泵下游流速不低于

4、1.5m/s參數(shù)n純蒸汽n藥典注射用水目的n飽和度或枯燥度不低于0.9金屬資料滅菌不低于0.95 n不凝性氣體不超越3.5ml/100ml n過(guò)熱度不超越25Cn可參考的文獻(xiàn)nISPE w&snEN285nHTM2021nHTM2031n協(xié)會(huì)的純蒸汽可參考的文獻(xiàn)nUSP Pure Steam專(zhuān)論nISPE water & steamnEN285nHTM2021nHTM2031n協(xié)會(huì)的質(zhì)量?jī)?chǔ)存、分配系統(tǒng)的設(shè)計(jì)要求總體要求n儲(chǔ)存分配系統(tǒng)堅(jiān)持水質(zhì)不低于要求的水質(zhì)規(guī)范n易于清潔、操作、維護(hù)建造資料n無(wú)毒、不反響、不零落、不溶出、不腐蝕n316L、304nPTFE,PVDFn保溫不應(yīng)含氯罐n首選立式n放

5、在制水間，而不是干凈區(qū)n安裝疏水濾芯的除菌空氣濾器n熱系統(tǒng)過(guò)濾器應(yīng)為夾套蒸汽加熱或電伴熱濾殼n必要時(shí)充氮維護(hù)，充氮時(shí)需經(jīng)過(guò)濾，并留意平安n應(yīng)能排凈n加裝適當(dāng)數(shù)量的噴淋球n防止多罐設(shè)計(jì)換熱器n優(yōu)選雙管板構(gòu)造管殼式換熱器、管管換熱器n如不用此種構(gòu)造，應(yīng)保證干凈側(cè)壓力高于非干凈側(cè)，并建立定期驗(yàn)證機(jī)制泵n衛(wèi)生泵n構(gòu)造合理，資料合理，易于清洗、維護(hù)，并與選定的消毒方法相順應(yīng)n例如：外密封、最低點(diǎn)排放、開(kāi)式葉片、316L資料n應(yīng)該變頻控制，以實(shí)現(xiàn)回水流速的要求n最好不安裝在線備用泵，假設(shè)在線備用建議備用泵低速運(yùn)轉(zhuǎn)，有一定流速流過(guò)備用泵，并兩泵定時(shí)切換紫外燈UVn有計(jì)時(shí)器或照度計(jì)或兩者兼?zhèn)淙Q于評(píng)價(jià)UV有效

6、性的方式n耐溫的要求或控制流程的要求n波長(zhǎng)254nm空氣過(guò)濾器n疏水性濾芯nPTFEnPVDFn蒸汽加熱或電伴熱濾殼防凝水時(shí)需求n在位消毒n完好性測(cè)試閥門(mén)n衛(wèi)生閥門(mén)n純化水可選蝶閥*、隔膜閥n注射用水可選蝶閥*、隔膜閥n純蒸汽可選衛(wèi)生球閥n閥門(mén)安裝應(yīng)符合闡明書(shū)要求環(huán)路系統(tǒng)n管道銜接首選焊接自動(dòng)氬弧軌跡焊接、其次快卡銜接、再次衛(wèi)生構(gòu)造法蘭銜接、不運(yùn)用螺紋銜接n管管對(duì)接檢測(cè)要求焊口10-20%內(nèi)窺鏡檢查，*5%X射線。n繼續(xù)循環(huán)，并在回水處裝噴淋球n延續(xù)的湍流形狀，雷諾數(shù)大于10000，回水流速1m/sn排凈才干:適當(dāng)?shù)钠露?.5%-1% 、盡能夠減少死角2Dn光滑清潔的內(nèi)部外表形狀Ra0.8 0

7、.6，外表鈍化n管道應(yīng)作保溫，干凈區(qū)管道保溫層應(yīng)外被304保溫護(hù)套，非干凈區(qū)管道保溫層可以不做金屬保溫護(hù)套。n穿越不同干凈等級(jí)房間需密封環(huán)路系統(tǒng)n定期排水、排水管路應(yīng)有物理空氣隔斷、定期消毒n維持系統(tǒng)正壓、確保系統(tǒng)沒(méi)有走漏n取樣點(diǎn)設(shè)置應(yīng)有代表性n不合格水排放n純化水的循環(huán)系統(tǒng)中，可以用紫外燈抑制微生物繁殖n非自?xún)粝到y(tǒng)如室溫系統(tǒng)應(yīng)采用純蒸汽、過(guò)熱水、80 以上水、化學(xué)清洗過(guò)氧化氫5%，臭氧0.02-0.1PPM(*)，過(guò)氧乙酸1%、化學(xué)鈍化等方法按經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的周期對(duì)系統(tǒng)定期消毒。純蒸汽的分配系統(tǒng)特殊性n加熱、減壓、安裝干凈夾帶氣水分別器n支撐間距、坡度方向要合理，防止不當(dāng)?shù)姆e水n最好主管在運(yùn)用點(diǎn)的

8、下方，以方便冷凝水的排放n主管假設(shè)在運(yùn)用點(diǎn)的上方，支管應(yīng)從主管上方引出，再向下折返n安裝必要、適當(dāng)?shù)氖杷y(/30m)，以除去空氣和凝結(jié)水儀表n回水電導(dǎo)率、TOC、流量計(jì)等等n紙式記錄儀記錄回水電導(dǎo)率、TOCn構(gòu)造：衛(wèi)生n資料：相順應(yīng)n儀表應(yīng)在全量程保證精度和可靠性n儀表選擇和安裝應(yīng)減小潛在的污染能夠n在能夠出現(xiàn)工藝不符合要求處安裝儀表n安裝要按儀表制造商的要求n易接近、易維護(hù)控制總體要求n自動(dòng)化程度適宜企業(yè)情況n留意FDA的電子記錄電子簽名的要求n穩(wěn)定性、可靠性n與GAMP的符合性控制功能n循環(huán)回水水質(zhì)、分?jǐn)鄼z測(cè)電導(dǎo)率、TOCn儲(chǔ)罐液位與制水系統(tǒng)聯(lián)機(jī)n循環(huán)溫度控制n循環(huán)流速控制n用水點(diǎn)開(kāi)關(guān)和

9、溫度調(diào)理n人機(jī)界面的分級(jí)密碼n兼容性要求n可擴(kuò)展性要求n等等儲(chǔ)存和分配系統(tǒng)例子正壓循環(huán)流速坡度排凈正壓空氣隔斷呼吸器，無(wú)走漏排放坡度噴淋溫度液位，聯(lián)機(jī)取樣取樣其他幾種分配的方式nISPE引薦9類(lèi)11種，同時(shí)不排斥其他型式，原那么是經(jīng)過(guò)驗(yàn)證n國(guó)內(nèi)藥廠常用：普通應(yīng)在80C以上保溫或65C以上保溫循環(huán)或4C度以下的無(wú)菌形狀存放，并在制備12小時(shí)內(nèi)運(yùn)用n注射水冷水點(diǎn)的布置方法n2021版藥典附錄能夠有改動(dòng)幾種分配方案的流程圖設(shè)計(jì)應(yīng)留意的幾個(gè)問(wèn)題n1、如運(yùn)用純蒸汽對(duì)純化水儲(chǔ)存和分配系統(tǒng)進(jìn)展消毒，需求設(shè)計(jì)時(shí)思索純蒸汽發(fā)生器的原料水來(lái)源問(wèn)題n建議運(yùn)用巴氏或臭氧消毒設(shè)計(jì)應(yīng)留意的幾個(gè)問(wèn)題n2.微生物控制維持系統(tǒng)

10、正壓n多種能夠n有一定危害且不易發(fā)現(xiàn)一個(gè)例子4 系統(tǒng)容量確定n根據(jù)用水量確定系統(tǒng)容量，儲(chǔ)罐容量，泵的流量n與藥品消費(fèi)的周期長(zhǎng)短有關(guān)n儲(chǔ)罐容量通常為正常用水量的1/5到1倍n儲(chǔ)罐與制水設(shè)備的結(jié)合能滿足頂峰用水量；制水的產(chǎn)能能滿足正常用水量n泵的最大流量能滿足頂峰用水量+回水流量注射用水制備系統(tǒng)設(shè)計(jì)要求總體要求n多效蒸餾(或熱壓式n出水水質(zhì)符合2021藥典要求n詳細(xì)參數(shù)n產(chǎn)水才干 n最大運(yùn)用蒸汽壓力 n安裝有延續(xù)不凝性氣體排放安裝n雙管板換熱器有交叉污染能夠處n出水安裝取樣口資料要求n主體資料316Ln與注射用水及二次蒸汽接觸外表Ra0.8n內(nèi)外表電解拋光或鈍化構(gòu)造要求n螺旋板分別方式。n水機(jī)設(shè)計(jì)

11、構(gòu)造必需思索房間高度，蒸餾水出口不得低于注射用水儲(chǔ)罐入口。n冷凝器必需傾斜設(shè)計(jì)，便于排凈冷凝液。n第一效蒸發(fā)器應(yīng)運(yùn)用雙管板構(gòu)造。n各效預(yù)熱器應(yīng)運(yùn)用雙管板構(gòu)造。n冷凝器應(yīng)運(yùn)用雙管板構(gòu)造。構(gòu)造要求n內(nèi)部衛(wèi)生接納盡能夠運(yùn)用拉伸彎管，無(wú)法實(shí)現(xiàn)時(shí)運(yùn)用自動(dòng)焊接。n壓力容器的設(shè)計(jì)必需符合客戶方當(dāng)?shù)氐囊?guī)范。相關(guān)的資料，測(cè)試證書(shū)，官方檢驗(yàn)證書(shū)，均為最終文件系統(tǒng)的一部分 n蒸發(fā)器筒體必需是法蘭銜接設(shè)計(jì)可裝配構(gòu)造。n一效需求安裝液位檢測(cè)器，末效也要安裝液位檢測(cè)器。n各效均需安裝視鏡。構(gòu)造要求n各效均需作保溫，保溫層外包被不銹鋼筒體。筒體厚度不低于2mm。n裝有丈量、記錄和自動(dòng)控制電導(dǎo)率的儀器，當(dāng)電導(dǎo)率超越設(shè)定值時(shí)可

12、自動(dòng)轉(zhuǎn)向排水。n冷凝器裝有0.2 um的呼吸器和疏水型濾芯。n支架設(shè)計(jì)為滿足設(shè)備支撐和利用最小的地面位置要求。n閥門(mén)應(yīng)與介質(zhì)的衛(wèi)生等級(jí)相順應(yīng)。n閥和主要元件應(yīng)安裝在易于操作和改換零部件的位置。n衛(wèi)生等級(jí)管路L/D3。儀表要求n安裝出水電導(dǎo)率儀n安裝出水在線TOC分析儀n安裝出水溫度表n紙式記錄儀記錄出水電導(dǎo)率、TOC、溫度控制要求n自動(dòng)控制蒸汽、原料水、冷卻水的進(jìn)給。n在開(kāi)場(chǎng)運(yùn)轉(zhuǎn)階段，由于蒸餾水的溫度低，電導(dǎo)率高，蒸餾水應(yīng)該排掉，相應(yīng)的閥門(mén)由電導(dǎo)率儀、溫度儀控制n注射用水出溫自動(dòng)控制在85 -95 C。n掉電后應(yīng)處于什么形狀？n能否有電子記錄和電子簽名的要求n密碼分三級(jí)，權(quán)限分別是操作起停、設(shè)

13、置參數(shù)和調(diào)試運(yùn)轉(zhuǎn)n兼容性要求n可擴(kuò)展性要求純化水制備系統(tǒng)設(shè)計(jì)要求常用制純化水的幾種方案n預(yù)處置+RO+RO國(guó)內(nèi)“目前常用n預(yù)處置+RO+EDI常用n預(yù)處置+陰陽(yáng)離子交換10年前常用n預(yù)處置+蒸餾n預(yù)處置+RO+EDI+RO同時(shí)要求去內(nèi)毒素的方案之一RO+EDI流程表示圖工藝要求n主要配置比如砂濾、碳濾、軟化器要求n各主要段的出水水質(zhì)、量進(jìn)展限定假設(shè)需求抽取其中的水用于特殊用途時(shí)，應(yīng)該思索n取樣點(diǎn)設(shè)置的要求基于易維護(hù)的思索，通常各過(guò)濾器級(jí)間、RO段、產(chǎn)水處均應(yīng)設(shè)置n在線清洗的要求：可配備在線清洗安裝易維護(hù)n消毒的要求：化學(xué)方法消毒或者采用耐熱水膜巴氏消毒為什么多項(xiàng)選擇軟化而不是加阻垢劑？n阻垢劑

14、的作用原理是使易結(jié)垢物質(zhì)暫時(shí)不結(jié)垢而隨濃水排出。n操作容易但有一個(gè)重要的缺陷：驗(yàn)證困難n按ISPE的指南，純水消費(fèi)中的填加物需求知道有什么成份，并在后續(xù)環(huán)節(jié)證明有效去除。但阻垢劑通常是成份不公開(kāi)不明確的專(zhuān)利產(chǎn)品。n如今一些大型正規(guī)阻垢劑消費(fèi)廠提供NSF美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生基金會(huì)National Sanitation Foundation )認(rèn)證證書(shū)，可以證明該阻垢劑可以參與飲用水中。資料要求n產(chǎn)品水資料316L、其他部分資料304n與RO產(chǎn)品水接觸外表Ra0.8n內(nèi)外表電解拋光或鈍化水系統(tǒng)的DQ、IQ、OQ、PQ主體設(shè)備建造公用系統(tǒng)證書(shū)檢查偏差處理文件檢查圖紙檢查FAT、SAT回顧材料確認(rèn)偏差處理文件

15、檢查設(shè)計(jì)審核報(bào)警測(cè)試偏差處理程序測(cè)試性能測(cè)試設(shè)計(jì)確認(rèn)DQ詳細(xì)設(shè)計(jì)安裝檢查運(yùn)行檢查商務(wù)合同設(shè)計(jì)說(shuō)明DSP&ID圖功能說(shuō)明FS設(shè)備URS項(xiàng)目概念設(shè)計(jì)項(xiàng)目概念設(shè)計(jì)安裝確認(rèn)IQ設(shè)備清單儀表清單參數(shù)清單機(jī)械圖紙電氣圖紙安裝圖紙管道清單報(bào)警清單材料表電氣清單認(rèn)證種類(lèi)水質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)能力結(jié)構(gòu)特性材料要求配線圖紙電纜清單自控程序界面程序偏差處理粗糙度、藍(lán)點(diǎn)拋光鈍化脹接壓力試驗(yàn)內(nèi)窺鏡、探傷成形焊接材料材料證明電氣集成、配線文件檢查設(shè)備檢查配線檢查組裝檢查儀表校驗(yàn)偏差處理運(yùn)行確認(rèn)OQ界面功能操作、維護(hù)手冊(cè)運(yùn)行記錄偏差處理培訓(xùn)驗(yàn)證狀態(tài)維持性能確認(rèn)PQFAT & SAT校準(zhǔn)操作、清洗、備份恢復(fù)SOP安全檢查備品備件表面處

16、理控制功能界面要求主要參數(shù)公用條件硬件概念軟件概念每個(gè)Q的步驟四步循環(huán)法n方案n方案n實(shí)施n偏向處置n報(bào)告謀劃?rùn)z查處置實(shí)施安裝確認(rèn)總體要求nIQ參與人員經(jīng)培訓(xùn)n文件檢查、記錄位置n圖紙、材質(zhì)證明檢查、記錄位置n安裝圖檢查符合開(kāi)工情況n系統(tǒng)清單須完好n設(shè)備、儀表、設(shè)備符合預(yù)定規(guī)范n儀表經(jīng)校正IQ執(zhí)行n訂單n核對(duì)部件和設(shè)備清單相符n圖紙n核對(duì)系統(tǒng)和設(shè)備與安裝圖紙相符n核對(duì)系統(tǒng)和PID圖紙相符n核對(duì)電氣電路圖n公用設(shè)備銜接相符n材質(zhì)相符IQ執(zhí)行n光滑檢查n儀表n儀表清單相符n校準(zhǔn)檢查n關(guān)鍵和非關(guān)鍵n控制系統(tǒng)n硬件相符資料清單n電壓確認(rèn)n源代碼的硬拷貝IQ執(zhí)行n文件檢查n變卦n工程文件n交付文件n備件

17、清單偏向處置偏向處置n關(guān)于什么n偏向問(wèn)題描畫(huà)n決議處置/不處置和處置方案n能否圓滿處理n有多少分項(xiàng)寫(xiě)多少安裝確認(rèn)驗(yàn)收?qǐng)?bào)告安裝確認(rèn)驗(yàn)收?qǐng)?bào)告n系統(tǒng)標(biāo)識(shí):XXX系統(tǒng)n關(guān)鍵程度評(píng)級(jí)：GMPn各方簽字確認(rèn)nIQ方案實(shí)例運(yùn)轉(zhuǎn)確認(rèn)的條件nIQ曾經(jīng)圓滿完成且IQ報(bào)告曾經(jīng)同意nOQ中用到的儀器儀表經(jīng)校準(zhǔn)n人員經(jīng)過(guò)培訓(xùn)n設(shè)備日志、SOP需到位運(yùn)轉(zhuǎn)確認(rèn)接受規(guī)范n人員經(jīng)培訓(xùn)nSOP正確n操作目的、功能測(cè)試到達(dá)預(yù)設(shè)規(guī)范n儀器儀表經(jīng)校準(zhǔn)并有效n干凈介質(zhì)符合相應(yīng)藥典要求OQ執(zhí)行n操作規(guī)程校正n操作、清潔、維護(hù)和校準(zhǔn)的一切程序或其草案 n培訓(xùn)確實(shí)認(rèn)n培訓(xùn)人員n校準(zhǔn)確認(rèn)n壓力測(cè)試n總操作和報(bào)警n運(yùn)轉(zhuǎn)參數(shù)確認(rèn)n控制系統(tǒng)IO測(cè)試n電源缺點(diǎn)/備份和恢復(fù)OQ執(zhí)行n控制系統(tǒng)溫度測(cè)試n程序測(cè)試偏向處置偏向處置n關(guān)于什么n偏向問(wèn)題描畫(huà)n決議處置/不處置和處置方案n能否圓滿處理n有多少分項(xiàng)寫(xiě)多少運(yùn)轉(zhuǎn)確認(rèn)驗(yàn)收?qǐng)?bào)告運(yùn)轉(zhuǎn)確認(rèn)驗(yàn)收?qǐng)?bào)告n系統(tǒng)標(biāo)識(shí):XXX系統(tǒng)n關(guān)鍵程度評(píng)級(jí)：GMPn各方簽字確認(rèn)nOQ方案實(shí)例性能確認(rèn)開(kāi)場(chǎng)的條件nOQ曾經(jīng)圓滿完成且OQ報(bào)告曾經(jīng)同意性能確認(rèn)接受規(guī)范n取決于用途n主要是藥典n藥品銷(xiāo)售區(qū)域n“規(guī)定的設(shè)計(jì)參數(shù)內(nèi)運(yùn)轉(zhuǎn)，并能繼續(xù)符合規(guī)范取樣點(diǎn)頻率和設(shè)置n運(yùn)用點(diǎn)的風(fēng)險(xiǎn)程度n系統(tǒng)的目的質(zhì)量n運(yùn)用點(diǎn)水質(zhì)的失效頻率n取樣的可靠性取樣驗(yàn)證階段 主要