從分子結構剖析他汀療效和安全性概述

1、質量源于設計從分子結構剖析他汀療效和安全性孫忠實國家衛(wèi)生部質量源于設計：FDA藥品監(jiān)管新理念 質量源于設計（QBD）是將藥品質量控制的支撐點更進一步前移至藥品的設計與研發(fā)階段，消除因藥品及其生產(chǎn)工藝設計不合理而可能對產(chǎn)品質量帶來的不利影響 FDA藥品質量監(jiān)管模式不斷更新質量源于檢驗質量源于生產(chǎn)質量源于設計(QBD)ICH Q8：質量不是通過檢驗注入到產(chǎn)品中，而是通過設計賦予的。International Conference on Harmonization (ICH) Quality Guidelines（Q8: Pharmaceutical Development）他汀類藥物：化學結構設計

2、重在改進取代基31970年1987年1988年1991年1994年1997年1998年2003年三代他汀的異同 第一代他?。宸ニ?、辛伐他汀、普伐他汀）經(jīng)發(fā)酵或半合成獲得 第二代他?。ǚニ。┤斯ず铣傻南w形式的他汀 第三代他汀（阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他?。┤铣傻募兓钚詫τ丑w形式的他汀，具有長的半衰期，因此具有更強的療效 阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、西立伐他?。?001年撤市）和匹伐他汀是相對脂溶性他汀，親脂性他汀更容易經(jīng)CYP450酶代謝 不同他汀最大推薦劑量的平均LDL-C降幅為35%-55%不等48 種他汀的藥代動力學化學結構決定藥代動力學，藥代動力學決定療

3、效和安全性他汀的化學結構與療效阿托伐他汀12年精心設計：獨創(chuàng)三環(huán)結構阿托伐他汀三環(huán)結構，帶來更好的脂溶性在阿托伐他汀分子結構中，吡咯環(huán)與多個芳香環(huán)相連，從而使化合物的極性下降，脂溶性增加；同時易化該化合物與細胞膜磷脂酰側鏈的相互作用。Mason RP, et al. Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F.獨特三環(huán)結構：活化羥基產(chǎn)物，增加水溶性Mason RP, et al. Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F.OHOH阿托伐他汀母體鄰羥基阿托伐他汀對羥基阿托伐他汀何謂脂溶、水溶？ 脂溶性表示一種化學物質或藥物在非水介質（如辛醇、油脂或細

4、胞膜）中的相對溶解度；與其相對的是水溶性，表示物質在水中的相對溶解度脂溶性他汀水溶性他汀阿托伐他汀辛伐他汀氟伐他汀洛伐他汀西立伐他汀瑞舒伐他汀普伐他汀使用油水分配系數(shù)測定的幾種他汀的溶解性：他汀親脂、親水是相對概念他汀油水分配系數(shù)辛伐他汀4.42阿托伐他汀4.13鄰位羥基阿托伐他汀代謝產(chǎn)物4.13對位羥基阿托伐他汀代謝產(chǎn)物3.39普伐他汀1.35瑞舒伐他汀0.42 油水分配系數(shù)：logP值指某物質在正辛烷（油）和水中的分配系數(shù)的對數(shù)值。 lgP=lgP(H)+（取代基值）。 藥典相關水溶解度定義：溶解度大于3.3%的為溶解，相當于logP值0.5。大于0.5定義為水不溶性，小于0.5定義為水溶

5、性。 由此可見，親脂、親水是相對概念，親脂性他汀也可有一定的水溶性，親水性他汀也可有一定的脂溶性 藥物合適的脂溶性是快速通過生物膜的關鍵一般脂溶性愈大，藥物溶入脂質膜中越多，擴散就越快。但由于藥物必須首先溶于體液才能抵達細胞膜，故水溶性太低也同樣不利于藥物通過細胞膜，所以藥物在具備脂溶性的同時，仍需具有一定的水溶性才能迅速通過脂質膜，即需要一個合適的油水分配系數(shù)。生物膜結構示意圖阿托伐他汀獨特三環(huán)結構親脂入膜，快速起效產(chǎn)品說明書立普妥瑞舒伐他汀辛伐他汀藥物達峰時間1-2H3-5H4HMason RP, et al. Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F.阿托伐他汀與

6、其他他汀相比，心血管事件風險降低更快開始出現(xiàn)獲益趨勢時間（月）1年后曲線分離 ，直到研究結束未顯示顯著差異（ALLHAT，普伐他?。?個月（ASCOT，立普妥）4個月（CARDS，立普妥）1個月（AVERT，立普妥）6個月（HPS，辛伐他?。?個月以內(nèi)（PROVE IT，立普妥）4個月（A to Z，辛伐他汀）高血壓糖尿病冠心病ACS15-18個月（HPS-DM，辛伐他?。?Ray KK, Cannon CP. Crit Pathways in Cardiol . 2005;4: 4345Ray KK, Cannon CP. Expert Opin. Pharmacother. (2005)

7、6(6):915-927 Probstfield JL, et al. JAMA. 2002;288:2998-3007研究名稱ARMYDA-1ARMYDA-ACSARMYDA-RECAPTURENAPLES II入選患者穩(wěn)定性CHDACS穩(wěn)定CHD/NSTE-MI，術前長期他汀治療穩(wěn)定/不穩(wěn)定性CHD立普妥干預術前7天，40mg術前12h，80mg術前2h，40mg術后30天，40mg術前12h，80mg術前2h，40mg術后30天，40mg術前24h，80mg評估終點圍術期心梗術后30天主要不良心臟事件術后30天主要不良心臟時間圍術期心梗OR:0.19, 95% CI 0.05-0.57O

8、R:0.12, 95% CI 0.05-0.50OR:0.50, 95% CI 0.20-0.80)OR:0.56, 95% CI 0.40-0.78Vincenzo Pasceri, et al. Circulation. 2004;110:674-678. Giuseppe Patti, et al. J Am Coll Cardiol 2007;49:12728. Germano Di Sciascio, et al. J. Am. Coll. Cardiol. published online Jul 1, 2009Carlo Briguori, et al. J. Am. Coll.

9、 Cardiol. published online Aug 5, 2009阿托伐他汀的快速獲益可提前到圍手術期P=0.039P0.001P=0.004Ray KK, Cannon CP. Crit Pathways in Cardiol . 2005;4: 4345Ray 和 Cannon教授曾聯(lián)合撰文認為：獲益時間正成為臨床選用他汀的重要評估指標與獲益需時更短的藥物相比，獲益需時更長的與獲益需時更短的藥物相比，獲益需時更長的藥物，意味著患者處于高風險狀態(tài)的時日更多藥物，意味著患者處于高風險狀態(tài)的時日更多依據(jù)獲益時間選擇他汀的種類和劑量，與依據(jù)依據(jù)獲益時間選擇他汀的種類和劑量，與依據(jù)LDL-

10、C目標水平選擇他汀一樣重要目標水平選擇他汀一樣重要獲益更早的藥物，使患者更早脫離高風險狀態(tài)Ray KK, Cannon CP. Crit Pathways in Cardiol . 2005;4: 4345阿托化他汀的活性羥化代謝產(chǎn)物更增效Mason RP, et al. Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F.阿托伐他汀活性代謝產(chǎn)物在血管內(nèi)發(fā)揮強大抗炎、抗氧化作用肝臟代謝立普妥Mason RP, et al. Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F.血管內(nèi)在血管內(nèi)發(fā)揮強大的抗炎抗氧化作用在血管內(nèi)發(fā)揮強大的抗炎抗氧化作用羥基化活性產(chǎn)物立普妥母

11、體辛伐他汀僅不足5%活性成分進入血管，難以發(fā)揮抗炎、抗氧化作用95%在肝臟吸收，并經(jīng)膽汁排泄至體外僅不足5%活性成分在血管內(nèi)被發(fā)現(xiàn)肝臟代謝辛伐他汀難以發(fā)揮抗炎、抗氧化作用舒降之（辛伐他?。┲袊a(chǎn)品說明書. ZCR-CN-LM-05/112002血管內(nèi)瑞舒伐他汀以原形進入血管內(nèi)抗氧化作用很弱肝臟中瑞舒伐他汀原形抗氧化作用很弱；代謝產(chǎn)物降脂活性減半或無活性90%原型N位去甲基代謝物內(nèi)酯代謝物可定（瑞舒伐他?。┊a(chǎn)品說明書.阿斯利康制藥有限公司.Walter MF et al. J Am Coll Cardiol. 2004;43(suppl A):529A. Abstract 882-4. 血管內(nèi)研

12、究表明，阿托伐他汀羥基化活性代謝產(chǎn)物抗氧化作用更強*立普妥立普妥普伐他汀普羅布考-1001020304050母體辛伐他汀代謝產(chǎn)物 對oxLDL的抑制作用（%）瑞舒伐他汀Mason et al. JACC 49(9):336A;1997 * p 0.01 vs.對照組 立普妥立普妥活性產(chǎn)物活性產(chǎn)物Trolox（一種抗氧化劑）（一種抗氧化劑）-40-200204060瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀辛伐他汀辛伐他汀異構前列腺素抑制百分比 *Mason RP et al. Journal of Biological Chemistry 2006;281:9337-9345. Mason RP et al. Am

13、erican Journal of Cardiology. 2006;98suppl:34P-41P . 研究表明，阿托伐他汀羥基化活性代謝產(chǎn)物抗炎癥作用更強他汀的化學結構與安全性他汀類藥物主要不良反應 肌?。喊l(fā)病率11人/10萬/年; 橫紋肌溶解綜合征：3.4人/10萬/年 肝衰：1人/100萬/年; 急性腎衰：0.3 0.9人/100萬/年; 外周神經(jīng)?。?2人/10萬/年; 關注藥物間相互作用Am J Cardiol 2006;97;(8A);52C60CFDA:最新修改調脂藥說明書(2012,2,28)包括全部上市調脂藥: Products include: Lipitor (ator

14、vastatin), Lescol (fluvastatin), Mevacor (lovastatin), Altoprev (lovastatin extended-release), Livalo (pitavastatin), Pravachol (pravastatin), Crestor (rosuvastatin), and Zocor (simvastatin). Combination products include: Advicor (lovastatin/niacin extended-release), Simcor (simvastatin/niacin exten

15、ded-release), and Vytorin (simvastatin/ezetimibe).1,取消定期檢查肝功規(guī)定,改為開始用藥前和有肝功不良癥狀時;2,強調用藥期間關注可能發(fā)生記憶力下降/健忘/思維混亂/智力障礙等,應咨詢醫(yī)師;3,關注可能升高血糖水平而誤診為2型糖尿病(RR1.091.13);4, 禁止與CYP3A4抑制劑 、HIV蛋白酶抑制劑、大環(huán)內(nèi)酯類抗菌劑、抗真菌藥與洛伐他汀并用。否則發(fā)生橫紋肌溶解的風險增加20倍;他汀治療的肝臟安全性臨床無需過多顧慮/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm他汀類引發(fā)肝酶升高的特點 他

16、汀治療的共性特征，具有劑量依賴性 絕大多數(shù)轉氨酶升高10ULN，且不伴肌肉癥狀，且不伴肌肉癥狀對44項阿托伐他汀高質量研究，共 16,495名患者的回顧性分析證實，阿托伐他汀肌肉安全性良好Newman CB, et al. Am J Cardiol 2003;92:670676Statin-Associated Muscular and Renal Adverse Events: Data Mining of the Public Version of theFDA Adverse Event Reporting System 2011 年12 月，京都大學 Sakaeda T教授等發(fā)布了一項

17、數(shù)據(jù)挖掘分析研究報告，對2004-2009 年間的FDA 不良反應事件報告系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫（AERS）進行分析，評估了6種常用他汀的肌肉和腎臟安全性，并嘗試確定相關性的級別; 其指標包括比例報告比（PRR）、報告比值比（ROR）、信息成分（IC）和經(jīng)驗貝葉斯幾何平均值（EBGM），可較敏感地挖掘和識別出龐大的藥品ADR自發(fā)報告原始數(shù)據(jù)庫中報告頻率較高的不良事件或安全信號; 該研究重點分析了他汀的肌肉和腎臟不良事件，其中肌肉不良事件主要關注肌痛、橫紋肌溶解和肌酸磷酸激酶水平升高，腎臟不良事件主要關注急性腎衰竭、非急性腎衰竭和血肌酐水平升高。Sakaeda T, et al. PLoS ONE 2011

18、; 6(12): e28124. doi:10.1371/journal.pone.0028124結果：基于2004-2009年共1,644,220例不良事件報告數(shù)據(jù)（AERs），4種他?。ㄈ鹗娣ニ?、辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他?。┚綔y到了肌痛、橫紋肌溶解、CK-MB水平增高的相關性信號，但瑞舒伐他汀比普伐他汀和阿托伐他汀顯示具有更強的肌肉相關性信號 4種他汀均探測到了急性腎衰的相關性信號，但在阿托伐他汀相關性最弱，僅邊緣相關，未檢測到阿托伐他汀與非急性腎衰和血清肌酐升高的相關信號Sakaeda T, et al. PLoS ONE 2011; 6(12): e28124. doi:10.

19、1371/journal.pone.0028124Statin-Associated Muscular and Renal Adverse Events: Data Mining of the Public Version of theFDA Adverse Event Reporting System最新FDA不良事件報告提示：水溶性的瑞舒伐他汀并非更安全PRRSakaeda T, et al. PLoS ONE 2011; 6(12): e28124. doi:10.1371/journal.pone.0028124 瑞舒伐他汀與肌痛強相關 辛伐他汀和瑞舒伐他汀與橫紋肌溶解和肌酶水平升高強

20、相關 除不良事件報告率比例（PRR）外，其他評估指標（POR、IC值、EBGM）均顯示了一致結果瑞舒伐他汀與肌肉不良事件強相關他汀引起肌肉不良事件的機制直接作用：破壞肌細胞線粒體內(nèi)質網(wǎng)肌膜他汀RC：線粒體呼吸鏈PTP：滲透性轉換孔NCE：鈉鈣交換器SERCA：肌漿網(wǎng)鈣泵RYR1：蘭尼堿受體線粒體肌漿內(nèi)質網(wǎng)抽筋、肌痛、線粒體變性凋亡（肌溶解）Current Opinion in Pharmacology 2008, 8:333338脂溶性他汀引起肌肉不良事件與此機制有關他汀引起肌肉不良事件的機制間接作用：影響膽固醇合成路徑多萜長醇血紅素A輔酶（Q10）異戊酰蛋白該機制并非脂溶性他汀特有瑞舒伐他汀

21、導致肌肉問題的機制是否與此有關尚需探討Current Opinion in Pharmacology 2008, 8:333338目前最受關注的他汀安全性 肌肉安全性 腎臟安全性 藥物間相互作用藥物引起腎臟毒性的條件 經(jīng)腎臟代謝或排泄 藥物本身對腎臟有毒性作用 腎功能減退對藥物敏感性增加他汀類的腎臟安全性從PLANET 到SATURNPLANET I and II: Atorvastatin beats rosuvastatin for protecting kidneys in diabetic and nondiabetic patients對蛋白尿的影響：對蛋白尿的影響：阿托伐他汀顯著減

22、少蛋白尿阿托伐他汀顯著減少蛋白尿PLANET I：進展性腎病進展性腎病+DMPLANET II：進展性腎病無進展性腎病無DM立普妥40/80mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀20/40mg12.6%5%5%24.6%10% 10%P=0.033P=NSP=NSP=0.003對腎功能的影響：對腎功能的影響：阿托伐他汀優(yōu)于瑞舒伐他汀阿托伐他汀優(yōu)于瑞舒伐他汀eGFR改變 (mL/min)-8-6-4-20PLANET I：進展性腎病進展性腎病+DMPLANET II：進展性腎病無進展性腎病無DMP=0.01P=0.0002-3.7-7.291-2P=NSP0.032.713.301.74P=NSP=N

23、SHeartwire JULY 5, 2010 Daniel M KellerSATURN：蛋白尿發(fā)生率瑞舒伐他汀顯著高于阿托伐他汀 隨機對照研究，入選癥狀性冠心病患者1385例，給予阿托伐他汀80mg/日或瑞舒伐他汀40mg/日，隨訪104周，主要終點：使用IVUS測得的斑塊體積變化百分比蛋白尿發(fā)生率（%）Stephen J. Nicholls, et al. N Engl J Med 2011. published on November 15P=0.02用法用量：腎臟疾病無需調整劑量禁忌癥：無腎臟禁忌癥提示立普妥用法用量：重度腎功能損害的患者禁用本品的所有劑量不良反應：在接受本品的患者中

24、觀察到蛋白尿（試紙法檢測），不到1%的患者在10mg和20mg治療期間的某些時段，蛋白尿從無或微量升高至+或更多，在接受40mg治療的患者中，這個比例約為3%禁忌：嚴重的腎功能損害的患者（肌酐清除率30ml/min）注意事項：在高劑量特別是40mg的患者中，觀察到蛋白尿（試紙法）藥代動力學：10%經(jīng)腎臟排泄，與健康志愿者相比，嚴重腎功能損害（肌酐清除率30ml/min）患者的血藥濃度增加3 倍瑞舒伐他汀(腎臟安全 提示信息又5點)瑞舒伐他汀的上市，使他汀的腎臟安全性受到關注為何瑞舒伐他汀更容易導致蛋白尿？瑞舒伐他汀腎臟排泄率高？他汀阿托伐他汀氟伐他汀洛伐他汀普伐他汀瑞舒伐他汀辛伐他汀尿排泄率2

25、%6%10%20%10%13%Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F與阿托伐他汀相比，瑞舒伐他汀確實有較高的腎臟排泄率（10%），但普伐他汀腎臟排泄率高達20%，卻并未發(fā)現(xiàn)顯著的腎臟安全性問題。瑞舒伐他汀藥物本身是否對腎臟有毒性作用？瑞舒伐他汀分子結構中含有類磺胺基團 瑞舒伐他汀分子結構中的類磺胺基團水解后去甲基，形成磺胺基團 含有磺胺基團的藥物經(jīng)肝臟乙?；x失效，所得到的乙?；镌谀蛞褐腥芙舛容^小，易析出結晶而引起藥物在腎小管積蓄，以及遠端腎小管上皮細胞內(nèi)涵體酸化障礙。最終導致腎小管的蛋白吸收障礙，特別是低分子量蛋白瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀(IC50 = 5nM)類磺

26、胺類磺胺性質基團性質基團（甲基磺酰氨基團）Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 18 (2008) 11511156他汀類與腎病之醫(yī)師推薦 Recommendations to health professionals regarding the kidney and statin safety接受他汀治療者無需常規(guī)檢測血清肌酐和尿蛋白，建議在開始他汀治療前評估腎功能狀態(tài)2. 接受他汀治療者，如果血清肌酐水平升高但無橫紋肌溶解癥狀，通常無需停用他汀，但某些患者可能需要依據(jù)產(chǎn)品說明書調整他汀用量3. 如果接受他汀治療者出現(xiàn)蛋白尿，無需停用他汀或

27、改變他汀使用劑量。但需要調查蛋白尿發(fā)生原因，因為針對不同他汀需要依據(jù)產(chǎn)品說明書調整他汀劑量4. 慢性腎病并不妨礙他汀類藥物的使用。然而，在中、重度腎功能不全患者，一些他汀劑量應調整Am J Cardiol 2006;97(suppl 8A):82C85C阿托伐他汀在腎功能不全者無需調整劑量National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2007;49(suppl 2):S1-S180.GFR 20 mg/d的劑量應謹慎使用不需調整洛伐他汀中輕度腎病者劑量不需調整; 嚴重腎病者應謹慎使用;在這些患者，超過40mg的劑量未有研究不需調整氟伐他汀不需調整不需調整不需調整普伐他汀嚴重腎病患者初始劑量5mg/d不需調整辛伐他汀GFR 30的患者初始劑量的患者初始劑量5 mg/d，但，但使用劑量不能超過使用劑量不能超過10mg/d不需調整瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀不需調整不需調整3090不需調整不需調整根據(jù)GFR降低值調整 (mL/min/1.73 m2)不需調整不需調整阿托伐他汀阿托伐他汀1530 CKD患者他汀治療劑量調整建議目前最受關注的他汀安全性 肌肉安全性 腎臟安全性 藥物間相互作用他汀類主要代謝途徑他汀洛伐他汀辛伐他汀氟伐他汀阿托伐他汀瑞舒伐他汀普伐他汀肝臟代謝酶CYP3A4CYP3A