GIST診治現(xiàn)狀學(xué)習(xí)教案

1、會(huì)計(jì)學(xué)1GIST診治現(xiàn)狀診治現(xiàn)狀第一頁(yè)，編輯于星期六：十一點(diǎn) 五十分。第1頁(yè)/共52頁(yè)第二頁(yè)，編輯于星期六：十一點(diǎn) 五十分。胃腸間質(zhì)瘤(Gastrointestinal Stromal Tumor, GIST)：是一組來(lái)自胃腸間質(zhì)組織的惡性腫瘤, 與消化道上皮性腫瘤相比, 間質(zhì)腫瘤占比例很少, 但在消化道間葉性腫瘤中, GIST是胃腸道最常見(jiàn)的間葉源性腫瘤。這類腫瘤由突變的KIT和PDGFRA基因所驅(qū)動(dòng)，鏡下為梭形細(xì)胞或類上皮細(xì)胞，并且大部分（90-95）表達(dá)KIT受體酪氨酸激酶（CD117） 全球發(fā)病率大概為14.5例/100萬(wàn)人，患病率129例/100萬(wàn)人第2頁(yè)/共52頁(yè)第三頁(yè)，編輯于星期

2、六：十一點(diǎn) 五十分。第3頁(yè)/共52頁(yè)第四頁(yè)，編輯于星期六：十一點(diǎn) 五十分。其他（腸系膜，腹膜后） 8%食管 2%結(jié)/直腸 5%小腸 25%胃 65%第4頁(yè)/共52頁(yè)第五頁(yè)，編輯于星期六：十一點(diǎn) 五十分。第5頁(yè)/共52頁(yè)第六頁(yè)，編輯于星期六：十一點(diǎn) 五十分。中度高度風(fēng)險(xiǎn)原發(fā)GIST的大體病理學(xué)特征腫 瘤胃粘膜Image reprinted with permission of C. Corless, MD, PhD.第6頁(yè)/共52頁(yè)第七頁(yè)，編輯于星期六：十一點(diǎn) 五十分。Image reproduced with permission of C. Corless. MD. PhD.第7頁(yè)/共52頁(yè)

3、第八頁(yè)，編輯于星期六：十一點(diǎn) 五十分。第8頁(yè)/共52頁(yè)第九頁(yè)，編輯于星期六：十一點(diǎn) 五十分。第9頁(yè)/共52頁(yè)第十頁(yè)，編輯于星期六：十一點(diǎn) 五十分。GIST的發(fā)病機(jī)制 原癌基因C-kit功能突變及PDGFRA（血小板源性生長(zhǎng)因子受體）的突變，使酪氨酸激酶活化，持續(xù)激活下游的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，促使細(xì)胞增殖分化失控，最終形成腫瘤。 C-kit原癌基因和血小板源性生長(zhǎng)因子受體(PDGFRA)基因突變是GIST發(fā)生的關(guān)鍵因素，并且是對(duì)伊馬替尼臨床治療反應(yīng)的最佳預(yù)測(cè)指標(biāo)第10頁(yè)/共52頁(yè)第十一頁(yè)，編輯于星期六：十一點(diǎn) 五十分。1. Miettinen M et al. Hum Pathol. 1999;30:

4、1213-1220.2. Nowain A et al. J Gastroenterol Hepatol. 2005;20:818-824.第11頁(yè)/共52頁(yè)第十二頁(yè)，編輯于星期六：十一點(diǎn) 五十分。 組織學(xué)上構(gòu)成GIST細(xì)胞主要有兩種形態(tài)，梭形細(xì)胞和上皮樣細(xì)胞。 GIST最具特征性的免疫標(biāo)志物為CD117，是原癌基因C-kit的表達(dá)產(chǎn)物,其陽(yáng)性率可達(dá)98%100%，其次還有CD34等。第12頁(yè)/共52頁(yè)第十三頁(yè)，編輯于星期六：十一點(diǎn) 五十分。GIST的診斷標(biāo)準(zhǔn)腫瘤位于胃腸道或胃腸道外腹腔內(nèi)(網(wǎng)膜、腸系膜、腹膜后)。病理形態(tài)有梭形或上皮樣細(xì)胞特征。CD117(). 以上三項(xiàng)均符合者可確診。 第1

5、3頁(yè)/共52頁(yè)第十四頁(yè)，編輯于星期六：十一點(diǎn) 五十分。第14頁(yè)/共52頁(yè)第十五頁(yè)，編輯于星期六：十一點(diǎn) 五十分。危險(xiǎn)度分級(jí)腫瘤大小（CM）核分裂數(shù)/ 50HPF原發(fā)腫瘤部位極低 5胃5.1-10.05胃高任意任意腫瘤破裂10任意任意部位任意10任意部位55任意部位2.1-5.05非胃5.1-10.05非胃第15頁(yè)/共52頁(yè)第十六頁(yè)，編輯于星期六：十一點(diǎn) 五十分。第16頁(yè)/共52頁(yè)第十七頁(yè)，編輯于星期六：十一點(diǎn) 五十分。單純手術(shù)治療靶向藥物治療綜合治療個(gè)體化治療第17頁(yè)/共52頁(yè)第十八頁(yè)，編輯于星期六：十一點(diǎn) 五十分。GIST的治療策略手術(shù)放化療？ 放化療分子靶向藥物？腫瘤的綜合治療第18頁(yè)/共

6、52頁(yè)第十九頁(yè)，編輯于星期六：十一點(diǎn) 五十分。外科切除被認(rèn)為是治療GIST的最主要手段, 適用于原發(fā)、較局限者。GIST的外科治療因?yàn)槟[瘤起源于間質(zhì), 所以轉(zhuǎn)移方式與肉瘤相似, 以局部浸潤(rùn)和血行轉(zhuǎn)移為主, 血行轉(zhuǎn)移多見(jiàn)于肝和肺, 而淋巴轉(zhuǎn)移不常見(jiàn),除非確實(shí)有證據(jù)表明確有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,否則沒(méi)有必要進(jìn)行常規(guī)淋巴結(jié)清掃。第19頁(yè)/共52頁(yè)第二十頁(yè)，編輯于星期六：十一點(diǎn) 五十分。首次完整切除腫瘤是提高療效的關(guān)鍵, 完整與否直接與預(yù)后相關(guān)。 “完整”的概念, 一般認(rèn)為至少應(yīng)距腫瘤邊緣2cm以上, 單純剜出或局部切除是不夠的, 如有周圍組織及臟器受累應(yīng)一并切除, 5 年生存率可達(dá)65.2%。GIST的外科治

7、療第20頁(yè)/共52頁(yè)第二十一頁(yè)，編輯于星期六：十一點(diǎn) 五十分。GIST的治療策略手術(shù)？放、化療分子靶向藥物？GIST治療放射治療不敏感，RR5%.傳統(tǒng)全身化療：無(wú)效或RR10%，未延長(zhǎng)OS.第21頁(yè)/共52頁(yè)第二十二頁(yè)，編輯于星期六：十一點(diǎn) 五十分。惡性GIST傳統(tǒng)治療方法結(jié)局手術(shù)切除是關(guān)鍵，但復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高(55%-90%)。放射治療不敏感，RR5%.傳統(tǒng)全身化療：無(wú)效或RR10%，未延長(zhǎng)OS.支持治療不能控制病情進(jìn)展。第22頁(yè)/共52頁(yè)第二十三頁(yè)，編輯于星期六：十一點(diǎn) 五十分。GIST的治療策略手術(shù)？放化療？分子靶向治療GIST治療第23頁(yè)/共52頁(yè)第二十四頁(yè)，編輯于星期六：十一點(diǎn) 五十分。

8、分子靶向，人類突破第24頁(yè)/共52頁(yè)第二十五頁(yè)，編輯于星期六：十一點(diǎn) 五十分。伊馬替尼(Imatinib)結(jié)構(gòu)：是一種2-苯胺嘧啶衍生物，屬小分子化合物。機(jī)理：選擇性酪氨酸激酶抑制劑。 抑制BCR-ABL治療CML。 抑制KIT治療GIST,使KIT激酶失活，抑制細(xì)胞生 長(zhǎng)，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡或/和細(xì)胞死亡。 抑制PDGFRA(血小板生長(zhǎng)因子受體)，GIST有 PDGFRA突變者有效。生物利用度：與治療CML同，胃腸道已切除者仍可達(dá)治 療血藥濃度。 第25頁(yè)/共52頁(yè)第二十六頁(yè)，編輯于星期六：十一點(diǎn) 五十分。PPP PATP表達(dá)表達(dá)伊馬替尼激酶區(qū)Savage and Antman. N Engl J

9、 Med. 2002;346:683.Scheijen and Griffin. Oncogene. 2002;21:3314.KIT激酶的ATP結(jié)合 口袋被伊馬替尼占據(jù)底物磷酸化被阻斷和 信號(hào)通路被抑制伴隨著信號(hào)抑制，增殖 和存活被阻斷1. Savage DG et al. N Engl J Med. 2002;346:683-693.2. Scheijen B et al. Oncogene. 2002;21:3314-3333.第26頁(yè)/共52頁(yè)第二十七頁(yè)，編輯于星期六：十一點(diǎn) 五十分。第27頁(yè)/共52頁(yè)第二十八頁(yè)，編輯于星期六：十一點(diǎn) 五十分。第28頁(yè)/共52頁(yè)第二十九頁(yè)，編輯于星期六

10、：十一點(diǎn) 五十分。ACOSOG，美國(guó)外科醫(yī)師協(xié)會(huì)腫瘤學(xué)研究組；EORTC，歐洲癌癥研究與治療組織；IM，伊馬替尼；SSG，斯堪的納維亞肉瘤協(xié)作組。1. Eisenberg BL et al. Ann Surg Oncol. 2004;11:465475.2. Eisenberg BL et al. Expert Opin Pharmacother. 2003;4:869874. 3. DeMatteo RP et al. Lancet. 2009;373:10971104. 第29頁(yè)/共52頁(yè)第三十頁(yè)，編輯于星期六：十一點(diǎn) 五十分。第30頁(yè)/共52頁(yè)第三十一頁(yè)，編輯于星期六：十一點(diǎn) 五十分。第

11、31頁(yè)/共52頁(yè)第三十二頁(yè)，編輯于星期六：十一點(diǎn) 五十分。第32頁(yè)/共52頁(yè)第三十三頁(yè)，編輯于星期六：十一點(diǎn) 五十分。第33頁(yè)/共52頁(yè)第三十四頁(yè)，編輯于星期六：十一點(diǎn) 五十分。第34頁(yè)/共52頁(yè)第三十五頁(yè)，編輯于星期六：十一點(diǎn) 五十分。原發(fā)疾病復(fù)發(fā)疾病未轉(zhuǎn)移手術(shù)？手術(shù)后伊馬替尼（輔助）轉(zhuǎn)移性或不可切除的伊馬替尼緩解或疾病穩(wěn)定進(jìn)展手術(shù)？Sunitinib或手術(shù)或其他療法臨床試驗(yàn)：伊馬替尼+Nilotinib伊馬替尼+RAD001伊馬替尼+PKC412 臨床試驗(yàn)： NilotinibAdapted from van der Zwan SM et al. Cancer. 2005;104:1781

12、-1788第35頁(yè)/共52頁(yè)第三十六頁(yè)，編輯于星期六：十一點(diǎn) 五十分。Crosby JA, Catton CN, Davis A, et al. Malignant gastrointestinal stromaltumors of the small intestine: a review of 50 cases from a prospectivedatabase. Ann Surg Oncol. 2001;8:50 59第36頁(yè)/共52頁(yè)第三十七頁(yè)，編輯于星期六：十一點(diǎn) 五十分。Miettinen M, El-Rifai WE, Leslie HS, et al. Evaluation

13、of malignancyand prognosis of gastrointestinal stromal tumors: a review. Hum Pathol.2002;33:478483.第37頁(yè)/共52頁(yè)第三十八頁(yè)，編輯于星期六：十一點(diǎn) 五十分。第38頁(yè)/共52頁(yè)第三十九頁(yè)，編輯于星期六：十一點(diǎn) 五十分。第39頁(yè)/共52頁(yè)第四十頁(yè)，編輯于星期六：十一點(diǎn) 五十分。DeMatteo RP, Shah A, Fong Y, et al. Results of hepatic resection for sarcoma metastatic to liver. Ann Surg. 2001

14、;234:540 547; discussion 547548.Crosby JA, Catton CN, Davis A, et al. Malignant gastrointestinal stromal tumors of the small intestine: a review of 50 cases from a prospective database. Ann Surg Oncol. 2001;8:50 59.第40頁(yè)/共52頁(yè)第四十一頁(yè)，編輯于星期六：十一點(diǎn) 五十分。DFS,disease-free survival 無(wú)病生存1. DeMatteo RP et al. Hum

15、 Pathol. 2002;33:466-477.2. Pierie JP et al. Arch Surg. 2001;136:383-389.3. Rossi CR et al. Int J Cancer. 2003;107:171-176.4. DeMatteo RP et al. Ann Surg. 2000;231:51-58. 5. Ng EH et al. Cancer. 1992;69:1334-1341. 第41頁(yè)/共52頁(yè)第四十二頁(yè)，編輯于星期六：十一點(diǎn) 五十分。84%的患者臨床獲益的患者臨床獲益中位生存時(shí)間中位生存時(shí)間57個(gè)月個(gè)月SD患者與患者與OR患者的生存相似患者的生

16、存相似Blanke CD et al. J Clin Oncol. 2008 ;26 :626-632 伊馬替尼治療晚期GIST伊馬替尼是轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)GIST的一線治療第42頁(yè)/共52頁(yè)第四十三頁(yè)，編輯于星期六：十一點(diǎn) 五十分。第43頁(yè)/共52頁(yè)第四十四頁(yè)，編輯于星期六：十一點(diǎn) 五十分。Demetri et al. Lancet, 2006;368:1329-38第44頁(yè)/共52頁(yè)第四十五頁(yè)，編輯于星期六：十一點(diǎn) 五十分。第45頁(yè)/共52頁(yè)第四十六頁(yè)，編輯于星期六：十一點(diǎn) 五十分。僅建議系統(tǒng)治療下局限性進(jìn)展的病例以及局限進(jìn)展期患者經(jīng)過(guò)術(shù)前IM治療降期后的病例適用手術(shù)第46頁(yè)/共52頁(yè)第四十七頁(yè)，編輯于星期六：十一點(diǎn) 五十分。第47頁(yè)/共52頁(yè)第四十八頁(yè)，編輯于星期六：十