新版GMP之確認與驗證

1、2016-05確認與驗證確認與驗證目錄目錄驗證的發(fā)展驗證的發(fā)展中國中國GMP附錄附錄產(chǎn)品生命周期和驗證與確認產(chǎn)品生命周期和驗證與確認驗證主計劃驗證主計劃驗證文件驗證文件確認確認工藝驗證工藝驗證運輸確認運輸確認清潔驗證清潔驗證再確認和再驗證再確認和再驗證工藝驗證解讀工藝驗證解讀驗證的發(fā)展驗證的發(fā)展1965年年-1975年年 美國市場大容量注射液市場召回超過美國市場大容量注射液市場召回超過600起，起，54人死亡人死亡敗血癥案例引起敗血癥案例引起FDA特別工作組調(diào)查特別工作組調(diào)查1976年年6月月1日日 FDA 大容量注射劑大容量注射劑GMP規(guī)程草案，規(guī)程草案， 首次將驗證以文件首次將驗證以文件形

2、式載入形式載入GMP驗證概念迅速被各國法規(guī)所接受，并擴展到各個劑型，同時提出了對于驗證概念迅速被各國法規(guī)所接受，并擴展到各個劑型，同時提出了對于計算機系統(tǒng)等新技術(shù)的驗證要求計算機系統(tǒng)等新技術(shù)的驗證要求2011年年1月月25日日 FDA 頒布新的工藝驗證指南，貫徹產(chǎn)品生命周期的工頒布新的工藝驗證指南，貫徹產(chǎn)品生命周期的工藝驗證，從產(chǎn)品研發(fā)到商業(yè)化生產(chǎn)藝驗證，從產(chǎn)品研發(fā)到商業(yè)化生產(chǎn)歐盟附錄歐盟附錄15， WHO GMP 中國中國2010版版GMP中國中國GMP確認與驗證附錄確認與驗證附錄u2015年年5月月26日頒布，日頒布，2015年年12月月1日正式實施日正式實施u最新世界法規(guī)動向接軌，例如最

3、新世界法規(guī)動向接軌，例如ICH Q10，歐盟附錄，歐盟附錄15u與制藥行業(yè)質(zhì)量管理體系有機結(jié)合，提出多個新的理念與制藥行業(yè)質(zhì)量管理體系有機結(jié)合，提出多個新的理念產(chǎn)品生命周期和驗證與確認產(chǎn)品生命周期和驗證與確認驗證主計劃驗證主計劃設(shè)計確認設(shè)計確認持續(xù)工藝確認持續(xù)工藝確認運輸確認運輸確認驗證與確認產(chǎn)品生命周期產(chǎn)品生命周期 ICH Q10產(chǎn)品研發(fā)技術(shù)轉(zhuǎn)移商業(yè)生產(chǎn)產(chǎn)品退市驗證與確認驗證主計劃驗證主計劃確認與驗證活動確認與驗證活動都應當是事先計劃的活動，而非滯后的利用數(shù)據(jù)來證明都應當是事先計劃的活動，而非滯后的利用數(shù)據(jù)來證明一個清晰的驗證主計劃有利于澄清原則，責任，文件要求等等。一個清晰的驗證主計劃有利

4、于澄清原則，責任，文件要求等等。有時候驗證主計劃相當于驗證管理指南有時候驗證主計劃相當于驗證管理指南通常一個年度驗證主計劃中的驗證活動包括通常一個年度驗證主計劃中的驗證活動包括已知需要進行的再驗證活動，例如無菌再驗證已知需要進行的再驗證活動，例如無菌再驗證已知將要發(fā)生的新的項目或者重大變更已知將要發(fā)生的新的項目或者重大變更驗證主報告需要提供該公司是否持續(xù)符合驗證狀態(tài)的結(jié)論驗證主報告需要提供該公司是否持續(xù)符合驗證狀態(tài)的結(jié)論驗證主計劃驗證主計劃對于產(chǎn)品設(shè)備多樣化或者項目復雜時，一個結(jié)構(gòu)化的驗證主計劃是非常對于產(chǎn)品設(shè)備多樣化或者項目復雜時，一個結(jié)構(gòu)化的驗證主計劃是非常重要的重要的項目驗證主計劃工藝設(shè)

5、備驗證計劃壓片機驗證計劃流化床驗證計劃包衣機驗證計劃廠房設(shè)施驗證計劃純化水驗證方案壓縮空氣驗證方案計算機系統(tǒng)驗證計劃MES系統(tǒng)驗證方案SAP系統(tǒng)驗證方案工藝驗證計劃產(chǎn)品A工藝驗證方案產(chǎn)品B工藝驗證方案人員培訓計劃實驗室設(shè)備驗證計劃分析方法驗證運輸驗證驗證文件驗證文件提供文件性的證據(jù)依然是驗證與確認最重要的核心活動之一提供文件性的證據(jù)依然是驗證與確認最重要的核心活動之一確認與驗證方案應當確認與驗證方案應當預先預先經(jīng)過審核和批準。經(jīng)過審核和批準。確認與驗證方案應當詳述關(guān)鍵要素和可接受標準。確認與驗證方案應當詳述關(guān)鍵要素和可接受標準。驗證表格中核心的內(nèi)容驗證表格中核心的內(nèi)容測試項目與測試方法測試項目

6、與測試方法測試結(jié)果測試結(jié)果結(jié)論與簽名結(jié)論與簽名第三方提供的確認驗證必須得到企業(yè)的第三方提供的確認驗證必須得到企業(yè)的審核、批準審核、批準，確認，確認方案、數(shù)據(jù)或方案、數(shù)據(jù)或報告的適用性和符合性報告的適用性和符合性驗證報告，偏差調(diào)查驗證報告，偏差調(diào)查確認確認通常發(fā)生在通常發(fā)生在FAT/SAT之后之后 包括設(shè)計確認包括設(shè)計確認/安裝確認安裝確認/運行確認運行確認/性能確認性能確認清晰的用戶需求標準至關(guān)重要清晰的用戶需求標準至關(guān)重要更加清晰描述設(shè)計、安裝、運行和性能之間的關(guān)系，需要連貫性更加清晰描述設(shè)計、安裝、運行和性能之間的關(guān)系，需要連貫性設(shè)計確認設(shè)計確認了解新的或改造的廠房、設(shè)施、設(shè)備預定用途，以

7、此制定用戶需求標準了解新的或改造的廠房、設(shè)施、設(shè)備預定用途，以此制定用戶需求標準依賴于用戶需求制定后續(xù)確認方案依賴于用戶需求制定后續(xù)確認方案供應商合作至關(guān)重要供應商合作至關(guān)重要提供設(shè)計方案提供設(shè)計方案討論定制要求討論定制要求保持連貫性保持連貫性書面確認設(shè)計符合要求書面確認設(shè)計符合要求 風險管理中的風險管理中的DFMEA，合理管理殘余風險，合理管理殘余風險有時可以有效確定后續(xù)的驗證計劃有時可以有效確定后續(xù)的驗證計劃20% 的金錢投入的金錢投入80%的后續(xù)影響的后續(xù)影響安裝確認安裝確認安裝確認至少包括以下方面：安裝確認至少包括以下方面：根據(jù)最新的工程圖紙和技術(shù)要求，檢查設(shè)備、管道、公用設(shè)施和儀根據(jù)

8、最新的工程圖紙和技術(shù)要求，檢查設(shè)備、管道、公用設(shè)施和儀器的安裝器的安裝包括材質(zhì)要求，焊接要求包括材質(zhì)要求，焊接要求,斜度、走向等等斜度、走向等等校驗校驗 （校驗證書，數(shù)據(jù)）（校驗證書，數(shù)據(jù)）文件歸檔文件歸檔 （設(shè)備檔案）（設(shè)備檔案）備品備件備品備件運行確認與性能確認運行確認與性能確認運行確認運行確認-確認運行參數(shù)正確并在設(shè)計范圍內(nèi)確認運行參數(shù)正確并在設(shè)計范圍內(nèi)試驗試驗/測試應在一種或一組運行條件之下進行，包括設(shè)備運行的上下限，必測試應在一種或一組運行條件之下進行，包括設(shè)備運行的上下限，必要時選擇要時選擇“最差條件最差條件”，性能確認性能確認確認設(shè)備符合預期的性能確認設(shè)備符合預期的性能使用生產(chǎn)物

9、料、適當?shù)奶娲坊蛘吣M產(chǎn)品來進行試驗使用生產(chǎn)物料、適當?shù)奶娲坊蛘吣M產(chǎn)品來進行試驗/測試；應當評估測測試；應當評估測試過程中所需的取樣頻率。試過程中所需的取樣頻率。確認與其他體系之間關(guān)系工藝驗證工藝驗證生命周期內(nèi)保持驗證狀態(tài)生命周期內(nèi)保持驗證狀態(tài)工藝驗證應當包括首次驗證、影響產(chǎn)品質(zhì)量的重大變更后的驗證、必要的工藝驗證應當包括首次驗證、影響產(chǎn)品質(zhì)量的重大變更后的驗證、必要的再驗證以及在產(chǎn)品生命周期中的持續(xù)工藝確認，以確保工藝始終處于驗證再驗證以及在產(chǎn)品生命周期中的持續(xù)工藝確認，以確保工藝始終處于驗證狀態(tài)。狀態(tài)。不再提回顧性驗證。不再提回顧性驗證。知識管理的重要性知識管理的重要性 （CPP,C

10、QA）企業(yè)應當有書面文件確定產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性、關(guān)鍵工藝參數(shù)、常規(guī)生產(chǎn)企業(yè)應當有書面文件確定產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性、關(guān)鍵工藝參數(shù)、常規(guī)生產(chǎn)和工藝控制中的關(guān)鍵工藝參數(shù)范圍，并根據(jù)對產(chǎn)品和工藝知識的理解進行和工藝控制中的關(guān)鍵工藝參數(shù)范圍，并根據(jù)對產(chǎn)品和工藝知識的理解進行更新。更新。同步驗證同步驗證在極個別情況下，允許進行同步驗證。如因藥物短缺可能增加患者健康風在極個別情況下，允許進行同步驗證。如因藥物短缺可能增加患者健康風險、因產(chǎn)品的市場需求量極小而無法連續(xù)進行驗證批次的生產(chǎn)。險、因產(chǎn)品的市場需求量極小而無法連續(xù)進行驗證批次的生產(chǎn)。運輸確認運輸確認新的概念關(guān)注運輸?shù)娘L險新的概念關(guān)注運輸?shù)娘L險特殊要求的

11、產(chǎn)品運輸要求特殊要求的產(chǎn)品運輸要求進一步了解整個運輸?shù)募毠?jié)進一步了解整個運輸?shù)募毠?jié)運輸商的質(zhì)量管理運輸商的質(zhì)量管理運輸方式運輸方式(空運、海運、陸運空運、海運、陸運)運輸路徑的風險（盜竊，替換、雨季）運輸路徑的風險（盜竊，替換、雨季）清潔驗證清潔驗證u考慮清潔流程去除考慮清潔流程去除活性物質(zhì)活性物質(zhì)、清潔劑和微生物污染的清潔劑和微生物污染的有效性有效性。u非常科學的一個工作，需要充分考慮設(shè)備、產(chǎn)品特性非?？茖W的一個工作，需要充分考慮設(shè)備、產(chǎn)品特性u目視檢查是一個很重要的標準，但通常不能作為單一可接受標準使用目視檢查是一個很重要的標準，但通常不能作為單一可接受標準使用u科學地制定科接受標準科學地

12、制定科接受標準u評價連續(xù)生產(chǎn)的累積效應評價連續(xù)生產(chǎn)的累積效應 （清潔保留時間，連續(xù)生產(chǎn)時間，最大生產(chǎn)（清潔保留時間，連續(xù)生產(chǎn)時間，最大生產(chǎn)設(shè)備保留時間）設(shè)備保留時間）再確認和再驗證再確認和再驗證u持續(xù)保持驗證狀態(tài)。持續(xù)保持驗證狀態(tài)。u關(guān)鍵的生產(chǎn)工藝和操作規(guī)程應當定期進行再驗證，確保其能夠達到預期關(guān)鍵的生產(chǎn)工藝和操作規(guī)程應當定期進行再驗證，確保其能夠達到預期效果。效果。例如無菌工藝例如無菌工藝u利用質(zhì)量體系收集各類數(shù)據(jù)關(guān)注系統(tǒng)、設(shè)備的可靠性，關(guān)注趨勢。利用質(zhì)量體系收集各類數(shù)據(jù)關(guān)注系統(tǒng)、設(shè)備的可靠性，關(guān)注趨勢。u年度質(zhì)量回顧年度質(zhì)量回顧u工藝能力分析工藝能力分析u與變更控制緊密相連與變更控制緊密相

13、連中國中國GMP確認與驗證附錄小結(jié)確認與驗證附錄小結(jié)u明確產(chǎn)品生命周期內(nèi)的確認和驗證概念明確產(chǎn)品生命周期內(nèi)的確認和驗證概念u充分考慮質(zhì)量管理體系要素充分考慮質(zhì)量管理體系要素 例如變更控制、偏差管理，風險管理例如變更控制、偏差管理，風險管理u強調(diào)驗證體系文件的完整性，進而強調(diào)制藥企業(yè)知識管理體系的應用強調(diào)驗證體系文件的完整性，進而強調(diào)制藥企業(yè)知識管理體系的應用u引入工藝持續(xù)確認、運輸確認等新的概念引入工藝持續(xù)確認、運輸確認等新的概念工藝驗證工藝驗證工藝驗證主要集中在工藝驗證主要集中在大部分依然屬于傳統(tǒng)階段大部分依然屬于傳統(tǒng)階段引入新產(chǎn)品，新工藝引入新產(chǎn)品，新工藝 工藝或其它潛在影響產(chǎn)品質(zhì)量的因素

14、發(fā)生重大變更工藝或其它潛在影響產(chǎn)品質(zhì)量的因素發(fā)生重大變更工藝驗證當下常見原則工藝驗證當下常見原則工藝驗證工藝驗證清潔驗證清潔驗證原輔料原輔料檢驗方法檢驗方法人員培訓人員培訓廠房環(huán)境廠房環(huán)境設(shè)施設(shè)施公用介質(zhì)公用介質(zhì)計算機系計算機系統(tǒng)統(tǒng)工藝設(shè)備工藝設(shè)備工藝驗證的前提條件工藝驗證的前提條件1.廠房、設(shè)施、設(shè)備、公用介質(zhì)經(jīng)過確認，儀器儀表在校驗效期內(nèi)。廠房、設(shè)施、設(shè)備、公用介質(zhì)經(jīng)過確認，儀器儀表在校驗效期內(nèi)。2.相應操作相應操作SOP應有生效版本，人員經(jīng)過操作培訓。應有生效版本，人員經(jīng)過操作培訓。3.檢驗儀器和檢驗方法經(jīng)過驗證。檢驗儀器和檢驗方法經(jīng)過驗證。4.相應計算機系統(tǒng)得到確認。相應計算機系統(tǒng)得到

15、確認。5.工藝流程已確定，各項工藝參數(shù)已確定工藝流程已確定，各項工藝參數(shù)已確定6.物料應經(jīng)批準供應商購買，并符合設(shè)定的標準要求。物料應經(jīng)批準供應商購買，并符合設(shè)定的標準要求。7.具備工藝驗證方案，并經(jīng)審核、批準。確認或驗證方案應當明確職責。具備工藝驗證方案，并經(jīng)審核、批準。確認或驗證方案應當明確職責。Tips：不要忘記一些附屬設(shè)備的驗證：不要忘記一些附屬設(shè)備的驗證1.與產(chǎn)品直接接觸部件與產(chǎn)品直接接觸部件2.關(guān)鍵備品備件關(guān)鍵備品備件沖頭沖模沖頭沖模篩網(wǎng)篩網(wǎng)金屬探測器金屬探測器加料器加料器工藝驗證當下常見原則工藝驗證當下常見原則進行連續(xù)數(shù)批產(chǎn)品的生產(chǎn)，充分反映各工藝參數(shù)的穩(wěn)定性，進行連續(xù)數(shù)批產(chǎn)品的

16、生產(chǎn)，充分反映各工藝參數(shù)的穩(wěn)定性，長久以來長久以來3批的概念是經(jīng)常被認可的批的概念是經(jīng)常被認可的采用風險評估的方法來決定批次數(shù)，例如依賴于采用風險評估的方法來決定批次數(shù)，例如依賴于工藝能力指標工藝能力指標連續(xù)性是指期間工藝參數(shù)，設(shè)備，環(huán)境等可能影響工藝的各項影響因連續(xù)性是指期間工藝參數(shù)，設(shè)備，環(huán)境等可能影響工藝的各項影響因素沒有變化。素沒有變化。要驗證已確定的，符合注冊要求的所有關(guān)鍵工藝參數(shù)要驗證已確定的，符合注冊要求的所有關(guān)鍵工藝參數(shù)驗證驗證改進生產(chǎn)工藝改進生產(chǎn)工藝的實驗。的實驗。不應不應驗證不好的工藝。例如故意的返工設(shè)計，重新制粒設(shè)計等驗證不好的工藝。例如故意的返工設(shè)計，重新制粒設(shè)計等驗證

17、不應成為不好工藝的借口。驗證不應成為不好工藝的借口。工藝驗證當下常見原則工藝驗證當下常見原則保持原輔料的保持原輔料的“驗證驗證”狀態(tài)狀態(tài)供應鏈管理：合格供應商，固定的運輸儲存狀況供應鏈管理：合格供應商，固定的運輸儲存狀況理解原輔料對于成品質(zhì)量關(guān)鍵指標的影響因素理解原輔料對于成品質(zhì)量關(guān)鍵指標的影響因素理解原輔料質(zhì)量關(guān)鍵指標的波動性理解原輔料質(zhì)量關(guān)鍵指標的波動性控制真正重要的參數(shù)控制真正重要的參數(shù)盡量保持原輔料質(zhì)量關(guān)鍵指標的穩(wěn)定盡量保持原輔料質(zhì)量關(guān)鍵指標的穩(wěn)定適用于研發(fā)，技術(shù)轉(zhuǎn)移，商業(yè)生產(chǎn)所適用于研發(fā)，技術(shù)轉(zhuǎn)移，商業(yè)生產(chǎn)所有階段有階段一個傳統(tǒng)的固體制劑工藝驗證一個傳統(tǒng)的固體制劑工藝驗證固體制劑工藝

18、固體制劑工藝主要特點主要特點通常對于粉末作為加工對象通常對于粉末作為加工對象通常工藝涉及多個步驟，較為繁瑣通常工藝涉及多個步驟，較為繁瑣多數(shù)采用傳統(tǒng)經(jīng)典工藝多數(shù)采用傳統(tǒng)經(jīng)典工藝通常涉及多個物料，物料之間相互影響通常涉及多個物料，物料之間相互影響通常處方，工藝依賴于經(jīng)驗進行設(shè)計通常處方，工藝依賴于經(jīng)驗進行設(shè)計有時需要超級操作工，生產(chǎn)過程望聞問切有時需要超級操作工，生產(chǎn)過程望聞問切 很重要很重要固體制劑工藝主要風險固體制劑工藝主要風險工藝失敗工藝失敗 - -工藝處方缺乏研究工藝處方缺乏研究 - -物料變化缺乏評估物料變化缺乏評估 - -員工操作細節(jié)不同員工操作細節(jié)不同從而導致從而導致 可制造性失敗

19、（粘沖，裂片）可制造性失?。ㄕ硾_，裂片） 均勻度失敗均勻度失敗 （外觀不均勻性，含量不均勻，溶出不一致）（外觀不均勻性，含量不均勻，溶出不一致） 穩(wěn)定性失敗（溶出不達標，降解產(chǎn)物超標）穩(wěn)定性失?。ㄈ艹霾贿_標，降解產(chǎn)物超標）經(jīng)典工藝流程經(jīng)典工藝流程活性成分活性成分輔料輔料稱量稱量/確認確認溶劑溶劑過篩過篩干混干混制粒制粒干燥干燥整粒整粒潤滑潤滑/混合混合灌膠囊灌膠囊壓片壓片粉末裝袋粉末裝袋包衣包衣配液配液取樣檢驗取樣檢驗配料配料終混終混 沸螣沸螣 床干燥器床干燥器包衣包衣壓片壓片包裝包裝 整粒整粒混合混合 過篩過篩 過篩過篩Air空氣空氣Scale確定批次量確定批次量經(jīng)典工藝流程經(jīng)典工藝流程工藝

20、參數(shù)與質(zhì)量指標工藝參數(shù)與質(zhì)量指標干混工藝干混工藝工藝目的：使工藝目的：使API主藥均勻混合，輔料的混合均勻性（緩控釋），有主藥均勻混合，輔料的混合均勻性（緩控釋），有色物料的均勻性色物料的均勻性質(zhì)量指標：均勻性質(zhì)量指標：均勻性工藝參數(shù)：混合速度，混合時間工藝參數(shù)：混合速度，混合時間 ，加料順序，溫濕度等，加料順序，溫濕度等檢查方法：化學檢查，目視檢查檢查方法：化學檢查，目視檢查工藝參數(shù)與質(zhì)量指標工藝參數(shù)與質(zhì)量指標濕法制粒濕法制粒工藝目的：獲得良好結(jié)構(gòu)的顆粒工藝目的：獲得良好結(jié)構(gòu)的顆粒關(guān)鍵質(zhì)量指標：顆粒形狀關(guān)鍵質(zhì)量指標：顆粒形狀工藝參數(shù)：加液速度（壓縮空氣壓力），噴嘴位置，制粒時間，終點工藝參數(shù)

21、：加液速度（壓縮空氣壓力），噴嘴位置，制粒時間，終點控制參數(shù)控制參數(shù)檢查方法：目視檢查方法：目視工藝參數(shù)與質(zhì)量指標工藝參數(shù)與質(zhì)量指標濕磨整粒濕磨整粒工藝目的：將團塊破碎，使顆粒流化干燥時取得較為一致的粒徑工藝目的：將團塊破碎，使顆粒流化干燥時取得較為一致的粒徑質(zhì)量指標：顆粒形狀質(zhì)量指標：顆粒形狀工藝參數(shù)：篩網(wǎng)目數(shù)，下料速度，濕磨刀轉(zhuǎn)速工藝參數(shù)：篩網(wǎng)目數(shù)，下料速度，濕磨刀轉(zhuǎn)速檢查方法：物理分析檢查方法：物理分析工藝參數(shù)與質(zhì)量指標工藝參數(shù)與質(zhì)量指標流化床干燥流化床干燥工藝目的：將顆粒干燥到一定水分工藝目的：將顆粒干燥到一定水分質(zhì)量指標：水分含量，水分均勻度質(zhì)量指標：水分含量，水分均勻度工藝參數(shù)：進

22、風溫度，進風量，產(chǎn)品溫度，干燥時間，干燥終點判斷工藝參數(shù)：進風溫度，進風量，產(chǎn)品溫度，干燥時間，干燥終點判斷檢查方法：物理檢查檢查方法：物理檢查工藝參數(shù)與質(zhì)量指標工藝參數(shù)與質(zhì)量指標整粒整粒工藝目的：獲得一定粒度分布的顆粒，工藝目的：獲得一定粒度分布的顆粒，關(guān)鍵質(zhì)量指標：顆粒粒度關(guān)鍵質(zhì)量指標：顆粒粒度工藝參數(shù)：篩網(wǎng)目數(shù)，加料速度，整粒刀轉(zhuǎn)速工藝參數(shù)：篩網(wǎng)目數(shù)，加料速度，整粒刀轉(zhuǎn)速檢查方法：物理檢查檢查方法：物理檢查工藝參數(shù)與質(zhì)量指標工藝參數(shù)與質(zhì)量指標終混終混工藝目的：加入其他輔料使顆粒具備更好的可壓性，并獲得主藥均勻工藝目的：加入其他輔料使顆粒具備更好的可壓性，并獲得主藥均勻分布的顆粒分布的顆粒

23、質(zhì)量指標：主藥含量均勻度，質(zhì)量指標：主藥含量均勻度，顆粒流動性顆粒流動性工藝參數(shù)：混合時間，混合速度，加料順序工藝參數(shù)：混合時間，混合速度，加料順序檢查方法：物理檢查，化學檢查檢查方法：物理檢查，化學檢查工藝參數(shù)與質(zhì)量指標工藝參數(shù)與質(zhì)量指標壓片壓片工藝目的：獲得符合設(shè)定標準的片劑工藝目的：獲得符合設(shè)定標準的片劑質(zhì)量指標：外觀，片重，硬度，脆碎度，崩解時間，溶出，含量，含質(zhì)量指標：外觀，片重，硬度，脆碎度，崩解時間，溶出，含量，含量均勻度量均勻度工藝參數(shù)：預壓力，終壓力，壓片機速度，加料形式工藝參數(shù)：預壓力，終壓力，壓片機速度，加料形式檢查方法：目視檢查，物理檢查，化學檢查檢查方法：目視檢查，物

24、理檢查，化學檢查工藝參數(shù)與質(zhì)量指標工藝參數(shù)與質(zhì)量指標包衣包衣 水性非功能性包衣水性非功能性包衣工藝目的：獲得色澤均一，達到設(shè)定顏色的由水性包衣膜覆蓋的藥片工藝目的：獲得色澤均一，達到設(shè)定顏色的由水性包衣膜覆蓋的藥片質(zhì)量指標：包衣片外觀質(zhì)量指標：包衣片外觀工藝參數(shù)：進風量，進風溫度，出風溫度，噴霧速度，霧化壓力，槍工藝參數(shù)：進風量，進風溫度，出風溫度，噴霧速度，霧化壓力，槍床距離，包衣終點床距離，包衣終點檢查方法：目視檢查，物理檢查檢查方法：目視檢查，物理檢查最重要的關(guān)鍵質(zhì)量指標最重要的關(guān)鍵質(zhì)量指標含量均勻度含量均勻度主要工序：主要工序：混合，壓片混合，壓片取樣內(nèi)容取樣內(nèi)容取樣位置取樣位置頻率頻

25、率取樣量取樣量接收標準接收標準最重要的關(guān)鍵質(zhì)量指標最重要的關(guān)鍵質(zhì)量指標含量均勻度含量均勻度在混合結(jié)束后，用取樣器按如圖在混合結(jié)束后，用取樣器按如圖3所示的所示的11個位置各取個位置各取1份樣品，混合機頂部份樣品，混合機頂部的取樣位置應在離粉末表面約的取樣位置應在離粉末表面約5厘米的地方。取樣量應為厘米的地方。取樣量應為1-3 倍片重倍片重取樣數(shù)量確定，能夠具有代表性取樣數(shù)量確定，能夠具有代表性取樣取樣器的選擇器的選擇樣品儲藏，轉(zhuǎn)運樣品儲藏，轉(zhuǎn)運 樣品轉(zhuǎn)運樣品轉(zhuǎn)運測試樣品的制備（稱量，溶解）測試樣品的制備（稱量，溶解）樣品樣品注意取樣失誤的調(diào)查注意取樣失誤的調(diào)查取樣器選擇取樣器選擇單劑量取樣器單

26、劑量取樣器普通粉末取樣器普通粉末取樣器新型檢測手段新型檢測手段UPLCNIRRaman案例：案例： 一個新的基于統(tǒng)計學基礎(chǔ)判定含量均勻度工藝可靠性一個新的基于統(tǒng)計學基礎(chǔ)判定含量均勻度工藝可靠性的方法的方法 E2810 Bergum 判定方法判定方法在一定 置信水平下，說明未來有多少可能性通過預設(shè)的判定標準其它其它偏偏差調(diào)查：理論上工藝驗證為證明工藝是可靠的，但是有時候工差調(diào)查：理論上工藝驗證為證明工藝是可靠的，但是有時候工藝遭遇失敗，此時非常重要的是進行偏差調(diào)查藝遭遇失敗，此時非常重要的是進行偏差調(diào)查根本原因分析根本原因分析工藝變化帶來工藝變化帶來其它現(xiàn)有工藝因素其它現(xiàn)有工藝因素CAPA保持現(xiàn)

27、有工藝保持現(xiàn)有工藝需要重新調(diào)整工藝需要重新調(diào)整工藝驗證的發(fā)展驗證的發(fā)展-貫徹產(chǎn)品生命周期的工藝驗證體貫徹產(chǎn)品生命周期的工藝驗證體系系產(chǎn)品設(shè)計階段：需要通過該階段研發(fā)，中試放大中獲得的知識，從而確產(chǎn)品設(shè)計階段：需要通過該階段研發(fā)，中試放大中獲得的知識，從而確定商業(yè)生產(chǎn)工藝參數(shù)定商業(yè)生產(chǎn)工藝參數(shù)產(chǎn)品工藝驗證階段：該階段通過對于工藝設(shè)計的確認來證實該工藝是否產(chǎn)品工藝驗證階段：該階段通過對于工藝設(shè)計的確認來證實該工藝是否有能力持續(xù)生產(chǎn)。（傳統(tǒng)的工藝驗證）有能力持續(xù)生產(chǎn)。（傳統(tǒng)的工藝驗證）持續(xù)工藝確認階段：在該階段，通過一個始終受控的正常商業(yè)化生產(chǎn)，持續(xù)工藝確認階段：在該階段，通過一個始終受控的正常商業(yè)

28、化生產(chǎn)，確保工藝得到持續(xù)保證。確保工藝得到持續(xù)保證。成功的工藝驗證體系成功的工藝驗證體系企業(yè)應該企業(yè)應該理解變化的來源理解變化的來源識別變化的存在和具體程度識別變化的存在和具體程度理解變化對于工藝的影響以及對于產(chǎn)品的影響理解變化對于工藝的影響以及對于產(chǎn)品的影響通過與風險相對應的控制手段有效控制風險通過與風險相對應的控制手段有效控制風險將工藝驗證視為理解工藝，認知工藝的一個過程將工藝驗證視為理解工藝，認知工藝的一個過程持續(xù)工藝確認階段持續(xù)工藝確認階段質(zhì)量管理體系質(zhì)量管理體系變更控制體系變更控制體系 糾偏預防體系糾偏預防體系工藝持續(xù)監(jiān)控體系工藝持續(xù)監(jiān)控體系 監(jiān)控體系管理審核監(jiān)控體系管理審核工藝過程

29、能力工藝過程能力發(fā)展的工藝驗證發(fā)展的工藝驗證更代表逐步了解工藝的一個過程更代表逐步了解工藝的一個過程更代表持續(xù)優(yōu)化工藝的一個過程更代表持續(xù)優(yōu)化工藝的一個過程體系化，科學化體系化，科學化風險評估，統(tǒng)計學是重要的工具風險評估，統(tǒng)計學是重要的工具風險評估風險評估基于對于工藝的科學認識或經(jīng)驗基于對于工藝的科學認識或經(jīng)驗基于工藝研究，技術(shù)轉(zhuǎn)移，中試放大的結(jié)果基于工藝研究，技術(shù)轉(zhuǎn)移，中試放大的結(jié)果逐步理解關(guān)鍵工藝參數(shù)，關(guān)鍵質(zhì)量指標的一個過程逐步理解關(guān)鍵工藝參數(shù)，關(guān)鍵質(zhì)量指標的一個過程確定測試頻率，測試項目，取樣方案，取樣位置的一個過程確定測試頻率，測試項目，取樣方案，取樣位置的一個過程風險評估的正式程度與文件化與所評估工藝的復雜性，產(chǎn)品的風險所風險評估的正式程度與文件化與所評估工藝的復雜性，產(chǎn)品的風險所一致一致風險評估確定驗證項目風險評估確定驗證項目工藝參數(shù)重要性質(zhì)量指標干混時間濕混速度主藥粒徑分布終混時間預壓力終壓力壓片速度含量均勻度7359*10溶出1*10含量*10外觀*5穩(wěn)定性*7收率*3評分介紹：介紹：介紹驗證背景，是否由變更，介紹驗證背景，是否由變更，CAPA，趨勢分析引起，趨勢分析引起驗證目的：介紹驗證目的驗證目的：介紹驗證目的職責：描述具體驗證團隊，具體職責職責：描述具體驗證