第二課 藥物的雜質(zhì)檢查(一)

1、第三章第三章 藥物的雜質(zhì)檢查（一）藥物的雜質(zhì)檢查（一）一、藥物的純度一、藥物的純度 指藥物純凈程度，反映了藥物質(zhì)量的優(yōu)劣，含有雜質(zhì)是影響藥物純度的主要因素。 第一節(jié) 藥物的雜質(zhì)及其來源 雜質(zhì)（forin、impurities）是指： 1. 有毒副作用的物質(zhì) 2. 本身無(wú)毒副作用，但影響藥物的穩(wěn)定性和療效的物質(zhì) 3. 本身無(wú)毒副作用，也不影響藥物的穩(wěn)定性和療效，但影響藥物的科學(xué)管理的物質(zhì)二、藥物中雜質(zhì)的來源二、藥物中雜質(zhì)的來源1. 生產(chǎn)過程中引入（1）原料、反應(yīng)中間體及副產(chǎn)物 （2）試劑、溶劑、催化劑類 （3）生產(chǎn)中所用金屬器皿、裝置以及其他不耐酸、堿的金屬工具所帶來的雜質(zhì)2. 貯藏過程中產(chǎn)生

2、水解、氧化、分解、異構(gòu)化、晶形轉(zhuǎn)變、聚合、潮解和發(fā)霉等 96：131在藥物生產(chǎn)過程中引入雜質(zhì)的途徑為 A. 原料不純或部分未反應(yīng)完全的原料造成 B. 合成過程中產(chǎn)生的中間體或副產(chǎn)物分離不凈造成 C. 需加入的各種試劑產(chǎn)生吸附，共沉淀生成混晶等造成 D. 所用金屬器皿及裝置等引入雜質(zhì) E. 由于操作不妥，日光曝曬而使產(chǎn)品發(fā)生分解引入的雜質(zhì) 三、雜質(zhì)的分類三、雜質(zhì)的分類 藥物中的雜質(zhì)按來源分為 1. 一般雜質(zhì)：如氯化物、硫酸鹽、鐵鹽、重金屬、砷鹽、酸、堿、水分、易炭化物、熾灼殘?jiān)?。一般雜質(zhì)其檢查方法收載在中國(guó)藥典的附錄中。 2. 特殊雜質(zhì)：指某一個(gè)或某一類藥物的生產(chǎn)或貯藏過程中引入的雜質(zhì)，如阿司

3、匹林中的游離水楊酸、異煙肼中的游離肼、甾體激素中的其他甾體。特殊雜質(zhì)檢查方法收載在中國(guó)藥典正文各藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中。99x：85中國(guó)藥典（中國(guó)藥典（1995年版）中年版）中規(guī)定的一般雜質(zhì)檢查中不包括的項(xiàng)目規(guī)定的一般雜質(zhì)檢查中不包括的項(xiàng)目是是 A. 硫酸鹽檢查 B. 氯化物檢查 C. 溶出度檢查 D. 重金屬檢查 E. 砷鹽檢查 四、藥物的純度與化學(xué)試劑的純度四、藥物的純度與化學(xué)試劑的純度 藥物的純度考慮雜質(zhì)的生理作用，藥品只有兩個(gè)等級(jí)：合格或不合格。 化學(xué)試劑有很多等級(jí)，如基準(zhǔn)試劑、優(yōu)級(jí)純（GR）、分析純（AR）、化學(xué)純（CP）、色譜純、光譜純。例. 臨床所用藥物的純度與化學(xué)品及試劑純度的主要區(qū)

4、別是A. 所含雜質(zhì)的生理效應(yīng)不同B. 所含有效成分的量不同 C. 所含雜質(zhì)的絕對(duì)量不同D. 化學(xué)性質(zhì)及化學(xué)反應(yīng)速度不同E. 所含有效成分的生理效應(yīng)不同第二節(jié)第二節(jié) 藥物的雜質(zhì)檢查法藥物的雜質(zhì)檢查法一、雜質(zhì)限量一、雜質(zhì)限量 指藥物中允許雜質(zhì)存在的最大量，通常用百分之幾或百萬(wàn)分之幾（ppm）來表示 二、藥物的雜質(zhì)檢查法二、藥物的雜質(zhì)檢查法 限量檢查法 （Limit Test） 1. 對(duì)照法 特點(diǎn)：不需知道雜質(zhì)的準(zhǔn)確含量 2. 靈敏度法 系指在供試品溶液中加入試劑，在一定反應(yīng)條件下，不得有正反應(yīng)出現(xiàn)。 特點(diǎn)：不需對(duì)照品 3. 比較法 含量測(cè)定法：測(cè)定雜質(zhì)的絕對(duì)含量，如測(cè)定吸收度、pH值等。 特點(diǎn)：準(zhǔn)

5、確測(cè)定雜質(zhì)的量，不需對(duì)照品 三、三、 雜質(zhì)限量的計(jì)算雜質(zhì)限量的計(jì)算供試品量允許雜質(zhì)存在的最大量雜質(zhì)限量 %100ScVL供試品量標(biāo)準(zhǔn)溶液濃度標(biāo)準(zhǔn)溶液體積雜質(zhì)限量6ppm10ScVL97：71檢查某藥物中的砷鹽，取標(biāo)準(zhǔn)砷溶液2ml（每1ml相當(dāng)于1g的As）制備標(biāo)準(zhǔn)砷斑，砷鹽限量為0.0001，應(yīng)取供試品的量為 A. 0.20g B. 2.0g C0.020g D. 1.0g E. 0.10gg0 . 2%100%0001. 01012%1006LcVS已知：c1 g/ml1106 g/mlV2ml L0.0001%96：79檢查維生素C中的重金屬時(shí)，若取樣量為1.0g，要求含重金屬不得過百萬(wàn)分

6、之十，問應(yīng)吸取標(biāo)準(zhǔn)鉛溶液（每1ml0.01mg的Pb）多少ml？A. 0.2ml B. 0.4ml C2mlD. 1ml E. 20mlml 110100 . 1101066cSLV第三節(jié)第三節(jié) 一般雜質(zhì)檢查一般雜質(zhì)檢查一、一般雜質(zhì)檢查規(guī)則一、一般雜質(zhì)檢查規(guī)則 藥品檢驗(yàn)操作標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定： 1. 遵循平行操作原則（1）儀器的配對(duì)性 如納氏比色管應(yīng)配對(duì)，刻度線高低相差不超過2mm，砷鹽檢查時(shí)導(dǎo)氣管長(zhǎng)度及孔的大小要一致（2）對(duì)照品與供試品的同步操作 2. 正確的取樣及供試品的稱量范圍 1g不超過2%，1g不超過1% 3. 正確的比色、比濁方法 4. 檢查結(jié)果不符合規(guī)定或在限度邊緣時(shí)應(yīng)對(duì)供試管和對(duì)照管各復(fù)

7、查二份 二、氯化物檢查法二、氯化物檢查法（一）原理 對(duì)照法 白色渾濁藥物：AgClAgNOCl3HNO3 白色渾濁）（對(duì)照：AgClAgNO,NaCl3HNO3 Vc（二）檢查方法（二）檢查方法 藥典附錄藥典附錄 除另有規(guī)定外，取各藥品項(xiàng)下規(guī)除另有規(guī)定外，取各藥品項(xiàng)下規(guī)定量的供試品，加水溶解使成定量的供試品，加水溶解使成25ml（溶液如顯堿性，可滴加硝酸使成中（溶液如顯堿性，可滴加硝酸使成中性），再加稀硝酸性），再加稀硝酸10m1；溶液如不澄；溶液如不澄清，應(yīng)濾過；置清，應(yīng)濾過；置50ml納氏比色管中，納氏比色管中，加水使成約加水使成約40m1，搖勻，即得供試溶，搖勻，即得供試溶液。另取各藥品

8、項(xiàng)下規(guī)定量的標(biāo)準(zhǔn)氯液。另取各藥品項(xiàng)下規(guī)定量的標(biāo)準(zhǔn)氯化鈉溶液，置化鈉溶液，置50ml納氏比色管中，加納氏比色管中，加稀硝酸稀硝酸10m1，加水使成，加水使成40m1，搖勻，搖勻，即得對(duì)照浴液。即得對(duì)照浴液。于供試溶液與對(duì)照溶液中，分別加入于供試溶液與對(duì)照溶液中，分別加入硝酸銀試液硝酸銀試液1.0m1，用水稀釋使成，用水稀釋使成50m1，搖勻，在暗處放置，搖勻，在暗處放置5分鐘，同分鐘，同置黑色背景上，從比色管上方向下觀置黑色背景上，從比色管上方向下觀察，比較，即得。察，比較，即得。（三）測(cè)定條件 1. 標(biāo)準(zhǔn)NaCl溶液 10gCl/ml，50ml溶液中含5080g的Cl所顯渾濁梯度明顯，相當(dāng)于標(biāo)

9、準(zhǔn)NaCl溶液58ml。 2. 反應(yīng)需在硝酸酸性條件下進(jìn)行，且以50ml供試溶液中含稀硝酸10ml為宜。 （1）加速AgCl渾濁的形成 （2）產(chǎn)生較好的乳濁； （3）避免弱酸銀鹽如碳酸銀、磷酸銀以及氧化銀沉淀的形成。 3. 試劑：硝酸銀 5. 避光、暗處放置5分鐘后比濁，因氯化銀見光易分解。 4. 供試液和對(duì)照液稀釋后，再加硝酸銀溶液，使生成白色渾濁而不是白色沉淀 6. 比濁方法：同置于黑色背景上，自上向下觀察。 7. 平行操作原則 （四）干擾及排除 1. 若供試品有色，需經(jīng)處理后方可檢查。 （1）內(nèi)消色法：倍量法，如枸櫞酸鐵銨中氯化物的檢查。 （2）外消色法：如高錳酸鉀中氯化物的檢查，可先加

10、乙醇適量，使其還原褪色后再依法檢查。 2. 當(dāng)有其它干擾物質(zhì)存在時(shí)，必當(dāng)有其它干擾物質(zhì)存在時(shí)，必需在檢查前除去需在檢查前除去 （1）碘中氯化物的檢查）碘中氯化物的檢查 （2）碘化物中氯化物的檢查）碘化物中氯化物的檢查 （3）溴化物中氯化物的檢查）溴化物中氯化物的檢查 3. 不溶于水的有機(jī)藥物 （1）加水振搖，過濾，取濾液進(jìn)行檢查。 （2）加熱，放冷，過濾，取濾液進(jìn)行檢查。 （3）溶于有機(jī)溶劑如稀乙醇、丙酮，可加稀乙醇或丙酮溶解后進(jìn)行檢查。 4. 有機(jī)藥物中有機(jī)氯雜質(zhì)的檢查，具體情況，具體分析。 95：82. 藥物中氯化物雜質(zhì)檢查，是使該雜質(zhì)在酸性溶液中與硝酸銀作用生成氯化物渾濁，所用的稀酸是（

11、B）A. 硫酸 B. 硝酸 C. 鹽酸 D. 醋酸 E. 磷酸 例1. 中國(guó)藥典 （2000年版） 規(guī)定，檢查氯化物雜質(zhì)時(shí)，一般取用標(biāo)準(zhǔn)氯化鈉溶液（10gCl/ml）58ml的原因是（D）A. 使檢查反應(yīng)完全B. 藥物中含氯化物的量均在此范圍C. 加速反應(yīng)D. 所產(chǎn)生的濁度梯度明顯E. 避免干擾 例2. 采用硝酸銀試液檢查氯化物時(shí)，加 入 硝 酸 使 溶 液 酸 化 的 目 的 是（ABCDE）A加速生成氯化銀渾濁反應(yīng)B消除某些弱酸鹽的干擾C消除碳酸鹽干擾D消除磷酸鹽干擾E避免氧化銀沉淀生成例3. 當(dāng)采用比濁法檢查氯化物雜質(zhì)時(shí)，若藥物本身有顏色而干擾檢查的話，應(yīng)該選用的處理方法為（AB）A內(nèi)消色法B外消色法C比色法D差示比濁法 E差示可