酰胺的合成MA070718

1、1 藥明康德新藥開發(fā)有限公司藥明康德新藥開發(fā)有限公司藥明康德版權所有藥明康德版權所有酰胺的合成酰胺的合成經(jīng)典有機合成反應講座(一)化學合成部執(zhí)行主任:馬汝建2 羧酸與胺的縮合?；磻人崤c胺的縮合?；磻?氨或胺與酰鹵的?；磻被虬放c酰鹵的?；磻?氨或胺與酸酐的?；磻被虬放c酸酐的酰化反應 其他縮合方法其他縮合方法 酯交換為酰胺酯交換為酰胺 氰基轉化為酰胺氰基轉化為酰胺常見合成酰胺的方法常見合成酰胺的方法3第一部分第一部分: :羧酸與胺的縮合?；磻人崤c胺的縮合?；磻?羧酸和胺的直接羧酸和胺的直接縮合反應縮合反應羧酸與胺的反應是合成酰胺的重要方法羧酸與胺的反應是合成酰胺的重要方法:

2、: 這一反應是這一反應是一個平衡反應，采用過量的反應物之一或除去反應中一個平衡反應，采用過量的反應物之一或除去反應中生成的水，均有利于平衡向產(chǎn)物方向轉移。生成的水，均有利于平衡向產(chǎn)物方向轉移。 除去水除去水的方法通常是在反應物中加入苯或甲苯進行共沸蒸餾。的方法通常是在反應物中加入苯或甲苯進行共沸蒸餾。例如將例如將a a- -羥基乙酸及芐胺于羥基乙酸及芐胺于9090共熱，并蒸出生成的共熱，并蒸出生成的水及過量的芐胺，則生成水及過量的芐胺，則生成a a- -羥基乙?；S胺羥基乙?；S胺: :HOCH2COOH+PhCH2NH290oCHOCH2CNHCH2PhO5混合酸酐法混合酸酐法 ( (一一)

3、 )氯甲酸酯氯甲酸酯法法: :主要應用羧酸與氯甲酸乙酯或異丁酯反應生成混合酸酐主要應用羧酸與氯甲酸乙酯或異丁酯反應生成混合酸酐, ,而而后再與胺反應得到相應的酰胺。后再與胺反應得到相應的酰胺。這一反應如果酸的這一反應如果酸的a a- -位位阻大或者連有位位阻大或者連有吸電子基團，有時會停留在混合酸酐這一步吸電子基團，有時會停留在混合酸酐這一步。但加熱可以促使其反應；。但加熱可以促使其反應；這一反應也可用于無取代酰胺的合成。這一反應也可用于無取代酰胺的合成。 COOHPhClCOOEt, NEt3CHCl3, -205oC, 1.5hNH3 (gas)rt, 30minPhNH2O91%BocH

4、NOHOBocHNOOOOBocHNNHOC5H11C5H11NH2NMM, DMFr.t.33%OOBnOCH3COOHOOBnOCH3CONH2ClCOOC2H5, TEA, THF, then NH3 (g)-20C to rt.65%6混合酸酐法混合酸酐法 ( (二二) )羰基二咪唑羰基二咪唑: :應用羰基二咪唑應用羰基二咪唑(CDI)(CDI)與羧酸反應得到活性較與羧酸反應得到活性較高的?；溥?，許多?；溥蛴幸欢ǖ姆€(wěn)定性，有時可以高的?；溥颍S多酰基咪唑有一定的穩(wěn)定性，有時可以分離出來。但一般來說其不用分離，反應液直接與胺一鍋分離出來。但一般來說其不用分離，反應液直接與胺一鍋反應

5、制備相應的酰胺；文獻報道羰基二咪唑與三氟甲磺酸反應制備相應的酰胺；文獻報道羰基二咪唑與三氟甲磺酸甲酯反應得到的二甲基化的三氟甲磺酸鹽甲酯反應得到的二甲基化的三氟甲磺酸鹽(CBMIT)(CBMIT)的縮合性的縮合性能更好。該類反應由于能更好。該類反應由于CDICDI或或CBMITCBMIT會和過量的胺反應得到會和過量的胺反應得到脲的副產(chǎn)物，因此其用量一定要嚴格控制在脲的副產(chǎn)物，因此其用量一定要嚴格控制在1 1當量。最近有當量。最近有人發(fā)現(xiàn)應用人發(fā)現(xiàn)應用CDICDI合成合成WeinrebWeinreb 酰胺是一個較好的方法。酰胺是一個較好的方法。 NNONNMeOTf (2 eq.)CH3NO2,

6、 10oCNNONN-OTf2CBMIT7混合混合酸酐法酸酐法 ( (二二) )NNONNCDICH2Cl2, 0oC, 30minOORCOOHRONNNH2ONHrt, overnightOOR=TBSOHOOOHTBSOHOON(OMe)Me1. CDI, CH2Cl22. HN(OMe)Me. HCl93%23OC, 3 hr8混合酸酐法混合酸酐法 ( (三三) ) 磺酰氯：磺酰氯：另一類常用的方法是羧酸和磺酰氯生成羧酸另一類常用的方法是羧酸和磺酰氯生成羧酸- -磺磺酸的混合酸酐，其與胺反應得到相應的酰胺。常用的磺酰酸的混合酸酐，其與胺反應得到相應的酰胺。常用的磺酰氯有甲烷磺酰氯（氯有

7、甲烷磺酰氯（MsClMsCl），對甲苯磺酰氯（），對甲苯磺酰氯（TsClTsCl）和對硝）和對硝基苯磺酰氯（基苯磺酰氯（NsClNsCl）, , 對硝基苯磺酰氯由于其吸電子性，對硝基苯磺酰氯由于其吸電子性，其與酸反應生成活性更高的混合酸酐，一般二級胺和三級其與酸反應生成活性更高的混合酸酐，一般二級胺和三級胺，甚至位阻很大的胺都能順利反應。胺，甚至位阻很大的胺都能順利反應。 CO2HNOPhSO2ClO2NNsClEt3N, DMAP, CH3CNOOSOONO2PhNHMert, 40 minCOOHOHMsCl, (PhCH2)Et3N+.Cl-CH3CN, 50oC, 15 minOOSO

8、OOHH2NNreflux, 10 minNHOOHNSynthesis 1989, 7459混合酸酐法混合酸酐法 ( (四四) ) BocBoc酸酐酸酐: :通過酸與通過酸與BocBoc酸酐反應得到的混合酸酐與氨反應可得酸酐反應得到的混合酸酐與氨反應可得到相應的伯酰胺。到相應的伯酰胺。CbzHNCOOHBoc2OCbzHNOOOONH3CbzHNNH2ORCOOH. Py + (Boc)2OROOOONH4HCO3RONH2+ BuOH + CO210題外引伸題外引伸- -那些酰胺活性高那些酰胺活性高NORNNORNNORNNORNNORHNORGOSHNORGOONONO11碳二亞胺類縮合

9、劑法（一）碳二亞胺類縮合劑法（一） 縮合劑縮合劑: :利用碳二亞胺類縮合劑縮合制備酰胺在藥物合成中利用碳二亞胺類縮合劑縮合制備酰胺在藥物合成中應用極為廣泛，目前常用的縮合劑主要有三種：二環(huán)己基碳應用極為廣泛，目前常用的縮合劑主要有三種：二環(huán)己基碳二亞胺二亞胺(DCC)(DCC)、二異丙基碳二亞胺、二異丙基碳二亞胺(DIC)(DIC)和和1-(3-1-(3-二甲胺基丙二甲胺基丙基基)-3-)-3-乙基碳二亞胺乙基碳二亞胺(EDCI)(EDCI)。DCCNCNNNCN.HClEDCDICNCN12 使用該類的縮合劑一般需要加入?；呋瘎┗蚧罨瘎?，如使用該類的縮合劑一般需要加入?；呋瘎┗蚧罨瘎?，如

10、4-4-N,N-N,N-二甲基吡啶（二甲基吡啶（DMAPDMAP）、）、1-1-羥基苯并三氮唑羥基苯并三氮唑( (HOBtHOBt) )等等，其等等，其主要由于在反應的第一階段酸對碳二亞胺的加成中間體其并不主要由于在反應的第一階段酸對碳二亞胺的加成中間體其并不穩(wěn)定，若不用?；呋瘎┺D化為相應的活性酯或活性酰胺，其穩(wěn)定，若不用酰化催化劑轉化為相應的活性酯或活性酰胺，其自身會通過重排成相應的穩(wěn)定的脲的副產(chǎn)物自身會通過重排成相應的穩(wěn)定的脲的副產(chǎn)物 (Path b).(Path b).碳二亞胺類縮合劑法（一）碳二亞胺類縮合劑法（一）HNCNR2R1OROXRXORNOR3NCNHR2R1OROR1NR

11、ONHOR2X = ActivatorOHNCORR2NR1NHCNR1R2OROR3R4NHR4Path aPath bPath aPath bbyproduct13 縮合活化劑縮合活化劑: :常用的縮合活化劑有以下幾種，目前常用的縮合活化劑有以下幾種，目前4-N,N-4-N,N-二二甲基吡啶（甲基吡啶（DMAPDMAP）已被廣泛應用于催化各種酰化反應。有時）已被廣泛應用于催化各種?；磻Ｓ袝r在用在用DMAPDMAP催化效果不好時，可采用催化效果不好時，可采用4-PPY4-PPY，據(jù)相關文獻報道，據(jù)相關文獻報道其催化能力要比其催化能力要比DMAPDMAP高千倍左右。高千倍左右。碳二亞胺類縮

12、合劑法（二）碳二亞胺類縮合劑法（二）NNNNNNNOHNNNNOHNOOOHNOOOHNOOOHFFFFOHFDMAP4-PPYHOSuHOBtHOAtNHPINHNIPFPOH14三個常用的縮合劑的比較三個常用的縮合劑的比較 在三個常用的縮合劑中，在三個常用的縮合劑中，DCCDCC和和DICDIC的價格較為便宜。一般的價格較為便宜。一般DCCDCC和和DMAPDMAP合用，使用合用，使用DCCDCC有一個最大的缺點就是反應的另一產(chǎn)物有一個最大的缺點就是反應的另一產(chǎn)物二環(huán)己基脲在一般的有機相溶解度很小但又都有一些微溶，因此二環(huán)己基脲在一般的有機相溶解度很小但又都有一些微溶，因此通過一些常用的純

13、化方法，重結晶，柱層析等等很難將其除得很通過一些常用的純化方法，重結晶，柱層析等等很難將其除得很徹底；由于二環(huán)己基脲在乙醚中的溶解度相對要比其他溶劑小，徹底；由于二環(huán)己基脲在乙醚中的溶解度相對要比其他溶劑小， 因此處理這類反應一般蒸掉反應溶劑后加入乙醚，濾掉大部分的因此處理這類反應一般蒸掉反應溶劑后加入乙醚，濾掉大部分的二環(huán)己基脲后再進一步處理。二環(huán)己基脲后再進一步處理。DICDIC由于其產(chǎn)生的二異丙基脲在有由于其產(chǎn)生的二異丙基脲在有一般的有機溶劑中溶解度較好，因此一般在組合化學的固相合成一般的有機溶劑中溶解度較好，因此一般在組合化學的固相合成中用的較多。中用的較多。 目前在藥物化學中用的最多

14、的是目前在藥物化學中用的最多的是EDCIEDCI，其一個主要的特點，其一個主要的特點就是其反應后的生成的脲是水溶性的，很容易被洗掉，一般就是其反應后的生成的脲是水溶性的，很容易被洗掉，一般EDCIEDCI與與HOBtHOBt合用（注意合用（注意: : 這一反應這一反應HOBtHOBt一般是缺不了的，否則有可能一般是缺不了的，否則有可能導致縮合產(chǎn)率太低）。有時如果酸的導致縮合產(chǎn)率太低）。有時如果酸的a a- -位位阻大或者連有吸電子位位阻大或者連有吸電子基團，反應會停留在活性酯這一步（這一活性酯的質譜信號較強，基團，反應會停留在活性酯這一步（這一活性酯的質譜信號較強，可通過可通過MSMS或或LC

15、-MSLC-MS檢測到）。檢測到）。 15 由于由于HOBtHOBt也是水溶性的，其使得反應的處理和純化相對要容也是水溶性的，其使得反應的處理和純化相對要容易。一般在這一縮合中要加入堿，特別當用胺或氨基酸的鹽易。一般在這一縮合中要加入堿，特別當用胺或氨基酸的鹽酸鹽等縮合，常用的是加酸鹽等縮合，常用的是加2-32-3當量的當量的N-N-甲基嗎啡啉或二異丙甲基嗎啡啉或二異丙基乙胺（基乙胺（DIEA, DIEA, HunigHunig base base）, , 縮合時以二氯甲烷為溶劑，縮合時以二氯甲烷為溶劑，若底物的溶解度不好，可用若底物的溶解度不好，可用DMFDMF作反應溶劑，再使用該方法作反應

16、溶劑，再使用該方法進行。進行。 在使用該方法進行氨基酸縮合時，一般投料必須在在使用該方法進行氨基酸縮合時，一般投料必須在零下零下20203030下進行，并在此溫度下攪拌近一小時后再室下進行，并在此溫度下攪拌近一小時后再室溫攪拌，否則其會引起氨基酸的消旋化。溫攪拌，否則其會引起氨基酸的消旋化。三個常用的縮合劑的比較三個常用的縮合劑的比較ROHONHCNR1R2ORONNNHOROONNNRNOR3R3R4NHR416用用DCCDCC縮合法合成酰胺縮合法合成酰胺SOOHO2CHO2CCO2HCO2H+H2NCO2Bu-tCO2Bu-tCO2Bu-tSOOOOOOHNHNRRHNRNHRR =CO2

17、Bu-tCO2Bu-tCO2Bu-t1DCC60%DMF, 25OC, 23 hr用用DICDIC縮合法合成酰胺縮合法合成酰胺 THPOHNOBzTHPONOBzONH2Bn i) Fmoc-Phe-OH, HOBt, DIC, DMF, rt.ii) 20% piperidine, CH2Cl285%三個常用的縮合劑的比較三個常用的縮合劑的比較17三個常用的縮合劑的比較三個常用的縮合劑的比較BrNHNH2+OHOBrNHNHOEDC, HOBt, DCM99%0OC to rt.SOONROH2NPhSOONRONHPhOBocHNR = (CH2)6NHBocEDC, HOBT, NMM

18、DMFrt., 18 hr78%用用EDCEDC縮合法合成酰胺縮合法合成酰胺18鎓鎓鹽類的縮合劑法（一）鹽類的縮合劑法（一） 碳碳鎓鎓鹽類的縮合劑：鹽類的縮合劑：近年來，許多鹽縮合劑被相繼開發(fā)出來用近年來，許多鹽縮合劑被相繼開發(fā)出來用于酰胺的縮合反應，從鹽的種類來分，主要有兩類：于酰胺的縮合反應，從鹽的種類來分，主要有兩類： 一類是碳一類是碳鎓鎓鹽，目前常用的為鹽，目前常用的為O-(7-O-(7-氮雜苯并三氮唑氮雜苯并三氮唑-1-1-基基)-)-二（二甲胺基）碳二（二甲胺基）碳鎓鎓六氟磷酸鹽（六氟磷酸鹽（HATUHATU）、）、O-O-（苯并三氮（苯并三氮唑唑-1-1-基基)-)-二（二甲胺基

19、）碳二（二甲胺基）碳鎓鎓六氟磷酸鹽六氟磷酸鹽 （HBTUHBTU）、）、O-(5-O-(5-氯氯苯并三氮唑苯并三氮唑-1-1-基基)-)-二（二甲胺基）碳二（二甲胺基）碳鎓鎓六氟磷酸鹽（六氟磷酸鹽（HCTUHCTU）、）、O-O-（苯并三氮唑（苯并三氮唑-1-1-基基)-)-二（二甲胺基）碳二（二甲胺基）碳鎓鎓四氟硼酸鹽四氟硼酸鹽（TBTUTBTU）、）、O-(N-O-(N-丁二酰亞胺基丁二酰亞胺基)-)-二（二甲胺基）碳二（二甲胺基）碳鎓鎓四氟硼酸四氟硼酸鹽（鹽（TSTUTSTU）、）、O-(N-endo-5-O-(N-endo-5-降莰烯降莰烯-2,3-2,3-二碳二酰亞胺二碳二酰亞胺)-

20、)-二（二二（二甲胺基）碳甲胺基）碳鎓鎓四氟硼酸鹽（四氟硼酸鹽（TNTUTNTU）等。）等。19鎓鎓鹽類的縮合劑法（一）鹽類的縮合劑法（一）ClNNNNONOOONN-BF4ONN-BF4TSTUTNTUNNHATU-PF6NNNONNHBTU-PF6NNNONNHCTU-PF6NNNONNTBTU-BF4NNNNONNHAPyU-PF6NNNONNHBPyU-PF6NOO20 這些試劑性能及應用有一些區(qū)別：這些試劑性能及應用有一些區(qū)別：HATU HATU 是活性最高的碳是活性最高的碳鎓鎓鹽鹽類縮合劑，但由于它價格昂貴很少用于工業(yè)化生產(chǎn)，而且經(jīng)常類縮合劑，但由于它價格昂貴很少用于工業(yè)化生產(chǎn)，而

21、且經(jīng)常是在其它縮合劑效果不好時才用到它。是在其它縮合劑效果不好時才用到它。 HBTU HBTU 相對來說要經(jīng)濟相對來說要經(jīng)濟的多，而且可以用于大多數(shù)縮合反應，然而其利較低的收率是的多，而且可以用于大多數(shù)縮合反應，然而其利較低的收率是限制用于大量生產(chǎn)的主要原因。限制用于大量生產(chǎn)的主要原因。HCTUHCTU活性較高，可以代替活性較高，可以代替HATUHATU用于工業(yè)化生產(chǎn)，其高活性要歸功于有更好活性的用于工業(yè)化生產(chǎn)，其高活性要歸功于有更好活性的Cl-HOBtCl-HOBt 中中間體。間體。 TSTU TSTU 和和 TNTU TNTU 可以用于含水溶劑的酰胺化反應。若將可以用于含水溶劑的酰胺化反應

22、。若將HATUHATU和和HBTUHBTU的二甲胺基變?yōu)樗臍溥量┗梢缘玫交钚员人鼈兏亩装坊優(yōu)樗臍溥量┗梢缘玫交钚员人鼈兏叩母叩腛-(7-O-(7-氮雜苯并三氮唑氮雜苯并三氮唑-1-1-基基)-)-二（四氫吡咯基）碳二（四氫吡咯基）碳鎓鎓六氟六氟磷酸鹽（磷酸鹽（HAPyUHAPyU）、）、O-O-（苯并三氮唑（苯并三氮唑-1-1-基基)-)-二（四氫吡咯基）二（四氫吡咯基）碳碳鎓鎓六氟磷酸鹽（六氟磷酸鹽（HBPyUHBPyU）, ,但這些試劑的價格極其昂貴。但這些試劑的價格極其昂貴。鎓鎓鹽類的縮合劑法（一）鹽類的縮合劑法（一）21使用碳使用碳鎓鎓鹽縮合劑進行酰胺縮合，主要是通過分子內

23、的鹽縮合劑進行酰胺縮合，主要是通過分子內的轉移，一步得到相應的活性酯，以下以轉移，一步得到相應的活性酯，以下以HATUHATU的縮合反應的縮合反應為例，說明其反應機理。為例，說明其反應機理。鎓鎓鹽類的縮合劑法（一）鹽類的縮合劑法（一）NNNNOHORORNHOR1+HOAtNNNNONNNNORONH2R1intramolecular general basecatalysis enhances reactivityNNNNORO+NNO22鎓鎓鹽類的縮合劑法（二）鹽類的縮合劑法（二） 鏻鎓鏻鎓鹽類的縮合劑：鹽類的縮合劑：另一類為另一類為鏻鎓鏻鎓鹽，最早的為苯并三鹽，最早的為苯并三氮唑氮唑-1

24、-1-基氧基氧- -三（二甲胺基）三（二甲胺基）鏻鎓鏻鎓六氟磷酸鹽六氟磷酸鹽 （BOPBOP）試劑，）試劑，該試劑由于產(chǎn)生致癌的六甲基磷酰胺（該試劑由于產(chǎn)生致癌的六甲基磷酰胺（HMPAHMPA）副產(chǎn)物，因而）副產(chǎn)物，因而近年來被活性更好的，不產(chǎn)生致癌的副產(chǎn)物的苯并三氮唑近年來被活性更好的，不產(chǎn)生致癌的副產(chǎn)物的苯并三氮唑- -1-1-基氧基氧- -三（四氫吡咯基）三（四氫吡咯基）鏻鎓鏻鎓六氟磷酸鹽六氟磷酸鹽 （PyBOPPyBOP）所代）所代替。替。NNNOPNNBOP-PF6NNNNOPNN-PF6NPyBOPNNNNOPNN-PF6NPyAOP23 在在鏻鎓鏻鎓鹽類的縮合劑中鹽類的縮合劑中P

25、yBOPPyBOP的是一個較為強的縮合劑，的是一個較為強的縮合劑，一般其他縮合劑縮合不好時常常用一般其他縮合劑縮合不好時常常用PyBOPPyBOP可以得到更好的結果?？梢缘玫礁玫慕Y果。比如比如PyBOPPyBOP可用于將氨基酸與氯化銨縮合得到相應的氨基酰胺。可用于將氨基酸與氯化銨縮合得到相應的氨基酰胺。最近有報道最近有報道PyAOPPyAOP的縮合劑具有更強的活性。的縮合劑具有更強的活性。鎓鎓鹽類的縮合劑法（二）鹽類的縮合劑法（二）NOOOHOClNOOONH2ClPyBOP, HOBt, NH4Cl24用用BOPBOP為縮合劑合成酰胺為縮合劑合成酰胺: : NHOHOOHOONH2OOHC

26、l+NHHOOOOHNOOBOP, TEA, CH3CN202122rt., 1.5 hr98%Tetrahedron 61 (2005) 4035C4041NHN(CH2)3OMeHOOCNHN(CH2)3OMeONO2324PyBOPONHNMM/DMFrt., 3 days65%用用PyBOPPyBOP為縮合劑合成酰胺為縮合劑合成酰胺: : 鎓鎓鹽類的縮合劑法（二）鹽類的縮合劑法（二）PyBOP, HOBt, NH4ClONNFNOOOOONNFNONOO2526DIEA/DMFrt., 20 min62%25有機磷類縮合劑有機磷類縮合劑 多種磷酸酯和磷酰胺類縮合劑也被廣泛應用于酰胺的縮

27、合。多種磷酸酯和磷酰胺類縮合劑也被廣泛應用于酰胺的縮合。如二苯基磷酰氯（如二苯基磷酰氯（DPP-DPP-ClCl）、氰代磷酸二乙酯（）、氰代磷酸二乙酯（DECPDECP）、）、疊氮化磷酸二苯酯（疊氮化磷酸二苯酯（DPPADPPA、硫代二甲基磷酰基疊氮、硫代二甲基磷酰基疊氮（MPTAMPTA）、）、 二（二（2-2-氧氧-3-3-唑烷基）磷酰氯（唑烷基）磷酰氯（BOP-BOP-ClCl）等。）等。DPPAPN3SMPTACrystalline, stableEtOPCNOEtODECPNPONClOOOOPhPClOPhPhOPN3OPhOSynth. Commmun. 1993,23, 349

28、DPP-ClBOP-Cl26在這些磷酸酯和磷酰胺類縮合劑中，在這些磷酸酯和磷酰胺類縮合劑中，DECPDECP常用于小量的多肽常用于小量的多肽的合成，的合成，BOP-BOP-ClCl特別適合與氨基酸的合成，其收率、消旋等特別適合與氨基酸的合成，其收率、消旋等都較好。但其缺點是，當胺的反應活性低時，常常得到?；驾^好。但其缺點是，當胺的反應活性低時，常常得到?；倪蛲?。的唑烷。 另外，另外，BOP-BOP-ClCl 的溶解性較差，導致反應時間較長，的溶解性較差，導致反應時間較長，有時會長達四五天，常用有時會長達四五天，常用DMFDMF做反應溶劑。做反應溶劑。有機磷類縮合劑有機磷類縮合劑NPONCl

29、OOOOBOP-ClROHO+BaseROOPNONOOOORNOOO27 應用應用DPP-DPP-ClCl為縮合劑合成酰胺：以下反應用為縮合劑合成酰胺：以下反應用DCCDCC只有只有15%15%的收率的收率, , 但但用用DPP-DPP-ClCl可以得到可以得到94%94%收率收率: :ONHOHOOHNONH2+ONHOONHOHNiPr2NEt, BOP-Cl, DCMrt., overnightNOOOOOH+PHNMeOOCONH2COOMeH3CH2NNOOOOPHNMeOOCONH2COOMeCH3HNDPPA/DMF0OC for 2 hr, then rt. for over

30、night81%用用DPPADPPA為縮合劑合成酰胺：為縮合劑合成酰胺： 用用BOP-BOP-ClCl為縮合劑合成酰胺：為縮合劑合成酰胺：COOHPh2PCl (DPP-Cl)Et3N, AcOEt, -10oCOOPOPhPhPhNH2Et3N, rt, 12 hONHPhSynthesis 1980, 385有機磷類縮合劑有機磷類縮合劑28其它縮合劑其它縮合劑 三苯基磷三苯基磷-多鹵代甲烷多鹵代甲烷(Synth. Commun. 1990, 1105)、三苯基磷、三苯基磷-六六氯丙酮氯丙酮(Tetrahedron Lett. 1997, 6489)、三苯基磷、三苯基磷-NBS (Tetra

31、hedron lett. 1997, 5359)等也可以用于酰胺的縮合。另外，等也可以用于酰胺的縮合。另外，當分子內有多個羧基存在時，有文獻報道使用三（當分子內有多個羧基存在時，有文獻報道使用三（2，6-二甲氧二甲氧基苯基）鉍作縮合劑可選擇性的將連接到伯碳原子上的羧基縮基苯基）鉍作縮合劑可選擇性的將連接到伯碳原子上的羧基縮合為酰胺，而連接在仲碳和叔碳上的羧基則不反應。合為酰胺，而連接在仲碳和叔碳上的羧基則不反應。用三苯基磷用三苯基磷- -多鹵代甲烷合成酰胺多鹵代甲烷合成酰胺 PPh3+ROPPh3.CX3ORCO2H, Base-HXR1NHR2RNOR2R1+ Ph3P=O+ HCX3CO2

32、H+ NH2PPh3, CBr4, NEt3r.t., 15 minONH CX4Ph3PX . CX337383929其它縮合劑其它縮合劑 有報道用DMTMM為縮合劑為縮合劑, 反應可以在醇或水中反應反應可以在醇或水中反應:NNNClMeOMeOONrt, 30 minNNNNMeOMeOOCl-DMTMM, rt 12 hO2NCOOHPhNH2O2NCONHPh92%MeOH or waterTetrahedron 2001, 1551-155830用三苯基磷用三苯基磷- -六氯丙酮合成酰胺六氯丙酮合成酰胺 OHO+H2NONHCCl3COCCl3, PPh3, DCM-78C to r

33、. t.95%用三苯基磷用三苯基磷-NBS-NBS合成酰胺合成酰胺 其它縮合劑其它縮合劑Ph3PNBSNOOPh3POROBrRCOOH-NHSNH2HOpyridine, -25CHOHNOPh3PBr98%31第二部分第二部分: :氨或胺與酰鹵的?；磻被虬放c酰鹵的酰化反應 32氨或胺與酰鹵的酰化反應氨或胺與酰鹵的?；磻?酰鹵酰鹵( (酰氯、酰溴和酰氟酰氯、酰溴和酰氟) )與氨或胺作用是合成酰胺的最簡便與氨或胺作用是合成酰胺的最簡便的方法。的方法。 通過酰氯、酰溴與脂肪族、芳香族胺均可迅速酰化，通過酰氯、酰溴與脂肪族、芳香族胺均可迅速?；?，以較高的產(chǎn)率生成酰胺。但酰氟對水和其他親核試劑

34、較為穩(wěn)定。以較高的產(chǎn)率生成酰胺。但酰氟對水和其他親核試劑較為穩(wěn)定。一般酰氯、酰溴與胺反應是放熱的，有時甚至極為激烈，因此一般酰氯、酰溴與胺反應是放熱的，有時甚至極為激烈，因此通常在冰冷卻下進行反應，亦可使用一定量的溶劑以減緩反應通常在冰冷卻下進行反應，亦可使用一定量的溶劑以減緩反應速度。速度。 常用溶劑為二氯乙烷、乙醚、四氯化碳、甲苯等。常用溶劑為二氯乙烷、乙醚、四氯化碳、甲苯等。 由由于反應中生成的鹵化氫，因此需要用堿除去鹵化氫，以防止其于反應中生成的鹵化氫，因此需要用堿除去鹵化氫，以防止其與胺成鹽。有機堿和無機堿均可用于此類反應，常用的有機堿與胺成鹽。有機堿和無機堿均可用于此類反應，常用的

35、有機堿有三乙胺、吡啶等，常用的無機堿有有三乙胺、吡啶等，常用的無機堿有NaNa2 2COCO3 3, NaHCO, NaHCO3 3, K, K2 2COCO3 3, , NaOHNaOH, KOH, KOH等。在研究中我們發(fā)現(xiàn)，許多反應用無機堿反應更等。在研究中我們發(fā)現(xiàn)，許多反應用無機堿反應更干凈且容易處理。對于一些位阻較大活性很低的芳胺，往往即干凈且容易處理。對于一些位阻較大活性很低的芳胺，往往即使用酰氯也有可能不發(fā)生反應，此時我們需要加入催化劑如使用酰氯也有可能不發(fā)生反應，此時我們需要加入催化劑如DMAPDMAP等，有時也可不加任何堿直接由胺和酰氯高溫回流反應得等，有時也可不加任何堿直接

36、由胺和酰氯高溫回流反應得到酰胺。到酰胺。 33酰鹵的制備酰鹵的制備 酰氯主要通過二氯亞砜和三氯氧磷的制備，高沸點的底物來說，酰氯主要通過二氯亞砜和三氯氧磷的制備，高沸點的底物來說，二氯亞砜是最合適的試劑；一般的酸在二氯亞砜回流數(shù)小時后，二氯亞砜是最合適的試劑；一般的酸在二氯亞砜回流數(shù)小時后，蒸掉過量二氯亞砜及溶劑后，再用些甲苯帶一下殘余的二氯亞蒸掉過量二氯亞砜及溶劑后，再用些甲苯帶一下殘余的二氯亞砜即可用于下步反應。對低沸點的底物來說，則使用三氯氧磷砜即可用于下步反應。對低沸點的底物來說，則使用三氯氧磷較為方便，主要由于低沸點很容易蒸餾出來。對于較為方便，主要由于低沸點很容易蒸餾出來。對于a

37、a- -氨基酸，氨基酸，由于相應的酰氯在加熱會分解，因而一般不通過二氯亞砜和三由于相應的酰氯在加熱會分解，因而一般不通過二氯亞砜和三氯氧磷的制備。氯氧磷的制備。當分子中有對酸敏感的官能團存在時，當分子中有對酸敏感的官能團存在時，無法使無法使用二氯亞砜，一般采用等當量的草酰氯和堿用二氯亞砜，一般采用等當量的草酰氯和堿( (少量的少量的DMFDMF有較好有較好的催化作用的催化作用), ), 一鍋發(fā)生酰氯再直接用于下步反應，最近也有一鍋發(fā)生酰氯再直接用于下步反應，最近也有文獻報道應用三氯均三嗪在堿存在下可一鍋將酸轉化為酰氯。文獻報道應用三氯均三嗪在堿存在下可一鍋將酸轉化為酰氯。由于酰氯的活性太高，一

38、般很難鑒定，有時為了判斷酰氯是否由于酰氯的活性太高，一般很難鑒定，有時為了判斷酰氯是否生成，一般取出一點加入過量的芐胺或甲醇等，通過生成，一般取出一點加入過量的芐胺或甲醇等，通過TLCTLC確認確認反應進行的程度，也可以蒸干溶劑通過反應進行的程度，也可以蒸干溶劑通過HPLC, LC-MSHPLC, LC-MS或或NMRNMR確認。確認。a a- -氨基酰氯一般也通過以上兩種方法合成。芳香酰氯相對烷基氨基酰氯一般也通過以上兩種方法合成。芳香酰氯相對烷基酰氯要穩(wěn)定的多，例如苯甲酰氯加入水中也要近半個小時才能酰氯要穩(wěn)定的多，例如苯甲酰氯加入水中也要近半個小時才能分解完全。分解完全。 34用二氯亞砜合

39、成酰氯用二氯亞砜合成酰氯 OOHOClSOCl286%BnOOOHOBnOOClOOxalyl chlorideDCMrt. to refluxquantitatively用草酰氯合成酰氯用草酰氯合成酰氯 用三氯均三嗪合成酰氯用三氯均三嗪合成酰氯 NNNClClClO2NOOHEt3N/CCl4O2NOCl+58%酰鹵的制酰鹵的制備備35酰氟要比酰氯穩(wěn)定的，其對水和其他親核試劑都較為穩(wěn)定，酰氟要比酰氯穩(wěn)定的，其對水和其他親核試劑都較為穩(wěn)定，其可通過三氟均三嗪在吡啶的存在下制備其可通過三氟均三嗪在吡啶的存在下制備(Tetrahedron lett. 1991, 1303)。并可以通過層析分離出來

40、。酰氟對水和其他親并可以通過層析分離出來。酰氟對水和其他親核試劑，易于保存和使用方便，我們有時可以利用它進行酰核試劑，易于保存和使用方便，我們有時可以利用它進行酰胺類化合物庫的合成。胺類化合物庫的合成。用三氟均三嗪合成酰氟用三氟均三嗪合成酰氟 NHProtCO2HRProt = Protecting group+NNNFFFC5H5N/DCMNHProtCOFRNNNOHOHHO+rt.酰鹵的制酰鹵的制備備36酰鹵的酰化制備酰胺酰鹵的?；苽漉０酚悯Ｂ群铣甚０罚ㄓ袡C堿）用酰氯合成酰胺（有機堿） NH2NOPhPhCOEtOCl+NHNOPhPhCOEtOPhPyridine/DCM25OC,

41、2hr80%用酰氯合成酰胺（無機堿）用酰氯合成酰胺（無機堿） ClO+H2NHOOONHOHONa2CO3aq.THFrt., 1 hrClO+TolueneNSNH2heatingNSNHO對于活性最弱的雜環(huán)胺對于活性最弱的雜環(huán)胺: : 37用酰氟合成酰胺用酰氟合成酰胺 NHProtCOFRNHProtRONHR1 NMM/acetonitril, rt., 4 hror 10% NaHCO3 aq./DCM, rt., 2 hr酰鹵的?；苽漉ｕ｛u的?；苽漉０钒?8第三部分第三部分: :氨或胺與酸酐的酰化反應氨或胺與酸酐的?；磻?39 酸酐與酰鹵類似，亦能作胺的?；瘎?，但酸酐的活性比相

42、酸酐與酰鹵類似，亦能作胺的?；瘎狒幕钚员认鄳孽｛u弱，因此它的胺的反應速度比酰鹵慢。應的酰鹵弱，因此它的胺的反應速度比酰鹵慢。 反應可被酸催反應可被酸催化，化， 常用的催化劑為硫酸、過氧酸等。常用的催化劑為硫酸、過氧酸等。 最近發(fā)現(xiàn)最近發(fā)現(xiàn)LiClLiCl為一高為一高效的催化劑。伯胺、仲胺均能與乙酐順利反應，但脂肪族伯胺效的催化劑。伯胺、仲胺均能與乙酐順利反應，但脂肪族伯胺與乙酐以應往往生成與乙酐以應往往生成N-N-乙?；耙阴；癗,N-N,N-二乙?；幕旌衔?，兩者二乙?；幕旌衔铮瑑烧叩谋壤c伯胺的結構有關。的比例與伯胺的結構有關。 當結構為當結構為RCHRCH2 2NH2NH2

43、的伯胺乙?；瘯r，的伯胺乙酰化時，主要生成主要生成N,N-N,N-二乙酰化產(chǎn)物；當結構為二乙?；a(chǎn)物；當結構為RR1CHNHRR1CHNH2 2的伯胺乙?；瘯r，的伯胺乙酰化時，則生則生N-N-乙酰化的混合物。乙?；幕旌衔铩?結構為結構為RRRR1 1R R2 2CNHCNH2 2的伯胺乙?；瘯r，的伯胺乙酰化時， 僅得僅得N-N-乙?；a(chǎn)物乙?；a(chǎn)物. .氨或胺與酸酐的?；窗被虬放c酸酐的?；磻獞狽NH2NFNOOHNOOOONNHNFNOOHNOONEt3, CH2Cl2rt., 2 hr80%40氨或胺與酸酐的?；磻被虬放c酸酐的?；磻?MeOOOORNH2MeOOHOOMeOOHOO

44、+NHRNHR低溫majorminorO2NOOORNH2O2NOHOOO2NOHOO+NHRNHR低溫majorminor酸酐一般不易制備，常用的為乙酸酐和環(huán)二酸酐如：環(huán)戊二酸酐、鄰苯二甲酸酐等等。當鄰苯二甲酸酐的5，6位有強推電子或吸電子的基團時，兩個酸酐的反應活性并不一樣。 41第四部分第四部分: :其他縮合方法其他縮合方法 42酰基疊氮?；B氮 ?；B氮也是一個較為溫和的?；噭?，由于在反應時其?；B氮也是一個較為溫和的?；噭?，由于在反應時其不會引起光學活性物質的消旋且對水及其他親核試劑較為穩(wěn)定，不會引起光學活性物質的消旋且對水及其他親核試劑較為穩(wěn)定，因而常用于肽及化合物庫的合成因而

45、常用于肽及化合物庫的合成. .但?；B氮由于反應活性低，但酰基疊氮由于反應活性低，對于位阻大且親核性低的胺是不適用的。對于位阻大且親核性低的胺是不適用的。HONHBocONHNH2HOBocHNOOHNHBocONNOHNHHNisopentyl nitrite/DMFNNH2NNH2+HCl, dioxane, NMM54%43硫噻唑啉硫噻唑啉 3-3-酰基?；?2-2-硫噻唑啉是一個較為溫和的?；噭┝蜞邕蜻且粋€較為溫和的酰化試劑, , 其對各類胺的反應選擇性較好，同時反應可以用乙醇作其對各類胺的反應選擇性較好，同時反應可以用乙醇作溶劑。該反應的一個特點是一般溶劑。該反應的一個特點是一般

46、3-3-酰基?；?2-2-硫噻唑啉是硫噻唑啉是黃色的，但反應完黃色的，但反應完2-2-硫噻唑啉為無色，因此可以通過黃硫噻唑啉為無色，因此可以通過黃色是否消失來跟蹤反應。色是否消失來跟蹤反應。OCOOHONOSSDECI, HOBt, DCM86%ONOSSMe3SiOOHNOMe3SiOONH2O+DCMrt., overnight3 3- -酰?；? -2 2- -硫硫噻噻唑唑啉啉的的合合成成3 3- -酰?；? -2 2- -硫硫噻噻唑唑啉啉的的合合成成酰酰胺胺quantitative yield44第五部分第五部分: :酯交換為酰胺酯交換為酰胺45酯交換為酰胺酯交換為酰胺酯和氨水反應

47、可以很方便地得到酰胺。酯和氨水反應可以很方便地得到酰胺。N-N-取代酰胺一般可以利用相應的胺與酯直接取代酰胺一般可以利用相應的胺與酯直接反應得到，在有些條件下，需要有反應得到，在有些條件下，需要有n-BuLin-BuLi等強等強堿或堿或AlMeAlMe3 3存在反應才能夠順利進行。存在反應才能夠順利進行。46酯與氨交換酯與氨交換1. 1. 一般酯的氨解通過氨的醇溶液或氨水來進行：一般酯的氨解通過氨的醇溶液或氨水來進行： a). a). 氨的醇溶劑氨解反應可通過加入適量的甲醇鈉和氰化氨的醇溶劑氨解反應可通過加入適量的甲醇鈉和氰化鈉來催化。鈉來催化。b). b). 用氨水直接氨解一般需要加熱（當該

48、反應溫用氨水直接氨解一般需要加熱（當該反應溫度到度到100100度時，一定要用高壓釜做這一反應），這類反應一般度時，一定要用高壓釜做這一反應），這類反應一般可以通過硫酸銅來進行催化。反應的條件選擇主要看酯的活可以通過硫酸銅來進行催化。反應的條件選擇主要看酯的活性程度，一般脂肪酸酯的交換要比芳香羧酸酯來得容易，甲性程度，一般脂肪酸酯的交換要比芳香羧酸酯來得容易，甲酯要比乙酯來得快。對脂肪酸酯，酯要比乙酯來得快。對脂肪酸酯，位的位阻大小也決定了位的位阻大小也決定了反應的快慢。反應的快慢。 2. 2. 酯通過甲酰胺在乙醇鈉的存在下，高溫也可得到相應的酰胺。酯通過甲酰胺在乙醇鈉的存在下，高溫也可得到相

49、應的酰胺。這一方法對各類的酯都比較有效，只是產(chǎn)品的分離比直接氨這一方法對各類的酯都比較有效，只是產(chǎn)品的分離比直接氨解稍微麻煩一些，但反應較快。解稍微麻煩一些，但反應較快。 3. 3. 另外近年來，另外近年來，AlMeAlMe3 3-NH-NH4 4ClCl或或MeMe2 2AlNHAlNH2 2在多官能團及復雜化合在多官能團及復雜化合物的合成中用的較多，該方法條件較強，各類酯都能很快的物的合成中用的較多，該方法條件較強，各類酯都能很快的氨解。其缺點是氨解。其缺點是AlMeAlMe3 3易自燃，操作不是太方便。易自燃，操作不是太方便。47酯與氨交換酯與氨交換氨水用于脂肪羧酸酯氨解氨水用于脂肪羧酸

50、酯氨解 NOOOOONOH2NOOONH4OH conc. aq.EtOH, rt, 14 h92%氨甲醇氨解脂肪羧酸酯氨甲醇氨解脂肪羧酸酯 氨水用于芳香羧酸酯氨解氨水用于芳香羧酸酯氨解 NHOOCOOEtNHOOCONH2NH3/ MeOHrt., 3 daysNCOOMeNH4OH conc. aq.NCONH2EtOH, 80OC, 2 days55%48HCONH2-NaOEt HCONH2-NaOEt 體系用于酯氨解體系用于酯氨解 NCOOEtBocNaOEt, HCONH2DMF, 100oC, 2 hNCONH2Boc70%NH4Cl-AlMe3 NH4Cl-AlMe3 體系用于

51、酯氨解體系用于酯氨解 SNHCOOEtNH4Cl, AlMe3toluene, 5-50oCSNHCONH2100%酯與氨交酯與氨交換換49酯與脂肪伯胺的交換酯與脂肪伯胺的交換1. 1. 酯與脂肪伯胺的交換一般直接用無溶劑的方法加熱進酯與脂肪伯胺的交換一般直接用無溶劑的方法加熱進行，對于低沸點的伯按胺直接用其作溶劑回流即可。行，對于低沸點的伯按胺直接用其作溶劑回流即可。 2. 2. 有時兩個反應底物物都是固體無法混溶時，將兩者溶有時兩個反應底物物都是固體無法混溶時，將兩者溶解到某一溶劑后再濃縮干即可混合均勻，一般的無溶解到某一溶劑后再濃縮干即可混合均勻，一般的無溶劑加熱反應最好一邊抽真空一邊反

52、應。劑加熱反應最好一邊抽真空一邊反應。3. 3. 有時胺的位阻較大時，也不好交換，一般也可仲胺交有時胺的位阻較大時，也不好交換，一般也可仲胺交換反應條件來進行。換反應條件來進行。 在此有一點需要指出的，當我們用在此有一點需要指出的，當我們用LAHLAH還原酰胺還原酰胺和腈到胺時，最后的產(chǎn)物為胺的鋁鹽，如果我們用酯和腈到胺時，最后的產(chǎn)物為胺的鋁鹽，如果我們用酯去淬滅反應時常常得到的是相應的酰胺，如用乙酸乙去淬滅反應時常常得到的是相應的酰胺，如用乙酸乙酯淬滅即得到相應的乙酰胺。酯淬滅即得到相應的乙酰胺。50 脂肪胺氨解芳香酸酯脂肪胺氨解芳香酸酯 NNNOClCOOMen-BuFBrNNNOClCO

53、nBun-BuFBrneat reaction76%65OC, overnightn-BuNH2酯與脂肪伯胺的交酯與脂肪伯胺的交換換51酯與脂肪仲胺的交換酯與脂肪仲胺的交換 酯與脂肪仲胺的交換一般直接交換是不行的，但其可通酯與脂肪仲胺的交換一般直接交換是不行的，但其可通過相應的氨的負離子來反應，如通過正丁基鋰作堿，同過相應的氨的負離子來反應，如通過正丁基鋰作堿，同樣三甲基鋁可用于這類交換反應。樣三甲基鋁可用于這類交換反應。 52酯與芳胺的交換酯與芳胺的交換 1. 1. 由于芳香胺的親核性不是太強，因而與酯直接交換不太由于芳香胺的親核性不是太強，因而與酯直接交換不太容易，一般需要高溫才能交換。如果通過強堿將芳胺變容易，一般需要高溫才能交換。如果通過強堿將芳胺變?yōu)橄鄳呢撾x子，其親核能力大大加強，可以發(fā)生相應為相應的負離子，其親核能力大大加強，可以發(fā)生相應的酯交換反應。目前常用的堿為的酯交換反應。目前常用的堿為NaHMDSNaHMDS, , NaOEtNaOEt, , BuLiBuLi, , EtMgBrEtMgBr等。等。2. 2. 有文獻報道在微波下，用有文獻報道在微波下，用KOtBuKOtBu作堿在沒溶劑的情況下作堿在沒溶劑的情況下可一分鐘內完成胺交換反應。通過可一分鐘內完成胺交換反應。通過AlMeAlMe3 3也可順利地將芳