新藥的臨床研究與設(shè)計(jì)

1、第第5章章 新藥的臨床研究與新藥的臨床研究與設(shè)計(jì)設(shè)計(jì) 2第第1節(jié)節(jié) 新藥臨床研究的概念和實(shí)施新藥臨床研究的概念和實(shí)施GCP意意義義 l藥品的臨床研究是藥品開(kāi)發(fā)的后期臨床評(píng)價(jià),是指藥物在人體(健康或患者)進(jìn)行藥品系統(tǒng)研究,目的在于認(rèn)識(shí)新藥臨床使用的安全性和有效性,其結(jié)論將構(gòu)成國(guó)家藥政部門(mén)批準(zhǔn)該 藥生產(chǎn)上市的重要依據(jù),因此是新藥后期開(kāi)發(fā)過(guò)程中的關(guān)鍵步驟.l根據(jù)不同類(lèi)別新藥的技術(shù)要求分為臨床試驗(yàn)(clinical trial)和生物等效性試驗(yàn)(bioequivalent test)。 3”藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范” GOOD CLINICAL PRACTICE (GCP)l第一條：為

2、保證藥品臨床過(guò)程規(guī)范,結(jié)果科學(xué)可信,保護(hù)受試者的權(quán)益并保障其安全,根據(jù)”中華人民共和國(guó)藥品管理法”參照國(guó)際公認(rèn)的原則,制定本規(guī)范(GCP)l第二條藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范是臨床試驗(yàn)全過(guò)程的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定,包括方案設(shè)計(jì)、組織、實(shí)施、監(jiān)查、稽查、記錄、分析總結(jié)和報(bào)告l第三條凡藥品進(jìn)行各期臨床試驗(yàn)，均須按本規(guī)范執(zhí)行4新藥臨床試驗(yàn)的基本步驟 臨床前研究臨床前研究 試驗(yàn)方案試驗(yàn)方案 CRF CRF 制定制定 向向SFDASFDA申請(qǐng)、批準(zhǔn)申請(qǐng)、批準(zhǔn) 中心（醫(yī)院）、主要研究者、研究者中心（醫(yī)院）、主要研究者、研究者 PI Meeting PI Meeting 試驗(yàn)方案等通過(guò)倫理委員會(huì)審查試驗(yàn)方案等通過(guò)倫理委員會(huì)審查

3、 5臨床試驗(yàn)的基本步驟（續(xù)）臨床試驗(yàn)的基本步驟（續(xù)） （隨機(jī)安排表）（隨機(jī)安排表） 良好的組織和監(jiān)查工作（分藥、監(jiān)查）良好的組織和監(jiān)查工作（分藥、監(jiān)查） （數(shù)據(jù)管理計(jì)劃）（數(shù)據(jù)管理計(jì)劃） 數(shù)據(jù)管理數(shù)據(jù)管理 （保證數(shù)據(jù)的正確完整）（保證數(shù)據(jù)的正確完整） （統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃）（統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃） 統(tǒng)計(jì)分析統(tǒng)計(jì)分析 （描述性統(tǒng)計(jì)，假設(shè)檢驗(yàn)）（描述性統(tǒng)計(jì)，假設(shè)檢驗(yàn)） 統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告 臨床試驗(yàn)報(bào)告臨床試驗(yàn)報(bào)告 結(jié)果的申報(bào)和發(fā)表結(jié)果的申報(bào)和發(fā)表6模式一：模式一：研究者申辦方7模式二：模式二：研究者研究設(shè)計(jì)研究實(shí)施總結(jié)報(bào)告統(tǒng)計(jì)工作者研究設(shè)計(jì)數(shù)據(jù)整理統(tǒng)計(jì)分析申辦方總體管理與控制具體組織與管理8模式三：模式三

4、：研究者研究設(shè)計(jì)研究實(shí)施總結(jié)報(bào)告數(shù)據(jù)管理者研究設(shè)計(jì)數(shù)據(jù)管理統(tǒng)計(jì)工作者研究設(shè)計(jì)統(tǒng)計(jì)分析申辦方總體管理與控制具體組織與管理9第第2節(jié)節(jié) 新藥的臨床試驗(yàn)與設(shè)計(jì)新藥的臨床試驗(yàn)與設(shè)計(jì)一、臨床試驗(yàn)前準(zhǔn)備l1、必須獲得SFDA的臨床批件l2、必須有充分的科學(xué)依據(jù)l3、必須周密考慮試驗(yàn)?zāi)康?要解決的問(wèn)題,預(yù)期的治療效果和可能產(chǎn)生的危害,預(yù)期的受益應(yīng)大于可能發(fā)生的危害10l4、申辦者準(zhǔn)備：計(jì)劃、管理、財(cái)務(wù)和監(jiān)察負(fù)責(zé)機(jī)構(gòu)或組織），臨床試驗(yàn)所需受試品，對(duì)照品。研究者手冊(cè)l5、臨床試驗(yàn)接受單位的選擇 確定有資質(zhì)和能確保試驗(yàn)質(zhì)量的單位，組長(zhǎng)單位l6、商談和合同簽定11二、保障受試者的權(quán)益二、保障受試者的權(quán)益l倫理委員會(huì)

5、的批準(zhǔn) l獲取知情同意書(shū)的時(shí)間、程序l受試者權(quán)益保護(hù)、個(gè)人資料保密l傷害賠償12三、臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)三、臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)l確保受試者的權(quán)益和確保臨床試驗(yàn)的科學(xué)性13臨床試驗(yàn)方案（臨床試驗(yàn)方案（ProtocolProtocol）由申辦者（Sponsor）和主要研究者（PI）共同討論制定l詳細(xì)說(shuō)明研究目的及如何進(jìn)行試驗(yàn)l科學(xué)設(shè)計(jì)部分:背景、目的、假設(shè)、所選設(shè)計(jì)等l操作部分：實(shí)驗(yàn)步驟的詳細(xì)說(shuō)明l遵守赫爾辛基宣言原則，符合GCP要求和我國(guó)藥品監(jiān)督管理當(dāng)局有關(guān)法規(guī)l符合專(zhuān)業(yè)與統(tǒng)計(jì)學(xué)理論l符合倫理道德14病例報(bào)告表病例報(bào)告表(Case Report Form, CRF)l記錄對(duì)病人的處理、基本情況、反應(yīng)結(jié)

6、果等信息，以供分析l內(nèi)容包括：l病人基本情況l病史和臨床情況l反應(yīng)的評(píng)定l其他方面的監(jiān)察15l設(shè)計(jì)：內(nèi)容應(yīng)符合試驗(yàn)方案的要求 l編寫(xiě)：一般有生物統(tǒng)計(jì)學(xué)者參與l內(nèi)容：只包括與研究目的有關(guān)的信息 ,減少重復(fù) ，交互檢查l病人的隱私：病例報(bào)告表上不得出現(xiàn)病人的姓名 病例報(bào)告表病例報(bào)告表(Case Report Form, CRF)1617試驗(yàn)質(zhì)量控制和保證試驗(yàn)質(zhì)量控制和保證l監(jiān)查和稽查l文件的管理和保存l試驗(yàn)方案的同意程序、變更程序lCRF的完成、修改、記錄等規(guī)定18第第3節(jié)節(jié) 新藥的臨床試驗(yàn)與設(shè)計(jì)新藥的臨床試驗(yàn)與設(shè)計(jì) 新藥的臨床試驗(yàn)分為I、期臨床試驗(yàn), I臨床試驗(yàn)是初步的臨床藥理學(xué)人體安全性評(píng)價(jià)試

7、驗(yàn)，觀察人體對(duì)于新藥的耐受程度和藥物代謝動(dòng)力學(xué)，提供給藥方案。 II臨床試驗(yàn)是隨機(jī)雙盲對(duì)照臨床試驗(yàn)，對(duì)新藥有效性及安全性作出初步評(píng)價(jià)，確定劑量； 19 期臨床試驗(yàn)是擴(kuò)大的臨床試驗(yàn)，進(jìn)一步評(píng)價(jià)新藥的有效性和安全性。 期臨床試驗(yàn)是新藥上市后監(jiān)測(cè)，在廣泛使用條件下觀察療效和不良反應(yīng)。 20 一、一、I期臨床試驗(yàn)期臨床試驗(yàn) I期臨床試驗(yàn)(phase I clinical tria1)的內(nèi)容為藥物耐受性試驗(yàn)與藥代動(dòng)力學(xué)研究。其目的是在健康志愿者中研究人體對(duì)藥物的耐受程度并通過(guò)藥代動(dòng)力學(xué)研究，了解藥物在人體內(nèi)的吸收、分布、消除的規(guī)律，為新藥期臨床試驗(yàn)提供安全有效的合理試驗(yàn)方案。 21 I期臨床試驗(yàn)是新藥人

8、體試驗(yàn)的起始階段。 (一)I期臨床試驗(yàn)研究計(jì)劃的制定 新藥在人體內(nèi)初試，試驗(yàn)者對(duì)受試者負(fù)有重要醫(yī)學(xué)責(zé)任，因此，I期臨床試驗(yàn)前必須事先制定項(xiàng)目研究計(jì)劃。 (二)受試者簽署知情同意書(shū) I期臨床試驗(yàn)前，每名志愿受試者對(duì)所參加的試驗(yàn)在知道詳情的前提下應(yīng)簽署書(shū)面知情同意書(shū)，各種藥物的知情同意書(shū)中應(yīng)把該藥的具體情況包括藥效和不良反應(yīng)等列出。22 (三)耐受性試驗(yàn) 耐受性試驗(yàn)(tolerance test)一般在健康志愿者中進(jìn)行。(1)耐受性試驗(yàn)分組：從初試最小劑量到最大劑量之間分若干組各個(gè)試驗(yàn)組劑量由小到大逐組進(jìn)行，每組68人，不得在同一受試者中進(jìn)行劑量遞增的連續(xù)耐受性試驗(yàn)。 23 (2)確定最小初試劑量

9、：初試劑量一般可用同類(lèi)藥物臨床治療量的110開(kāi)始。 (3)確定最大試驗(yàn)劑量：最大劑量可采用同類(lèi)藥臨床單次治療量。當(dāng)最大劑量組仍無(wú)不良反應(yīng)時(shí)，試驗(yàn)即可結(jié)束。當(dāng)劑量遞增列出現(xiàn)第一個(gè)輕微不良反應(yīng)時(shí)。雖未達(dá)到最大劑量，亦應(yīng)結(jié)束試驗(yàn)。24 （四）藥代動(dòng)力學(xué)研究 1研究計(jì)劃 2.研究方法質(zhì)控要求 應(yīng)建立靈敏度高、專(zhuān)屬性強(qiáng)、誤差小、重現(xiàn)性好的檢測(cè)方法。 （1）靈敏度 （2）專(zhuān)屬性 （3）回收率 （4）重現(xiàn)性 3.藥代動(dòng)力學(xué)研究總結(jié)要求 25 二、二、期臨床試驗(yàn)期臨床試驗(yàn) (一)期臨床試驗(yàn)的主要目的 確定試驗(yàn)藥品是否安全有效，與對(duì)照組比較有多大的治療價(jià)值，通過(guò)試驗(yàn)確定適應(yīng)證，找出最佳的治療方案包括治療劑量、給

10、藥途徑與方法、每日給藥次數(shù)等，對(duì)本品有何不良反應(yīng)及危險(xiǎn)性作出評(píng)價(jià)并提供防治方法。 26 (二)期臨床試驗(yàn)前的準(zhǔn)備工作 1選擇臨床試驗(yàn)負(fù)責(zé)單位與主要研究者。 2必須獲得藥政管理當(dāng)局批準(zhǔn)臨床試驗(yàn)的批準(zhǔn)文件。 3制定臨床試驗(yàn)方案。 4備齊試驗(yàn)藥品，對(duì)照藥品，病例觀察表，隨機(jī)表，以及試驗(yàn)所需的有關(guān)試劑等。臨床試驗(yàn)品需標(biāo)明批號(hào)、有效期，并提供該批號(hào)樣品經(jīng)藥檢權(quán)威部門(mén)檢驗(yàn)合格書(shū)。 5試驗(yàn)方案需獲本單位倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。 27 6按試驗(yàn)方案規(guī)定的適應(yīng)證選擇受試者，試驗(yàn)前向受試者介紹本項(xiàng)試驗(yàn)并獲得受試者書(shū)面或口頭知情同意書(shū)。 7熟悉試驗(yàn)藥與對(duì)照藥的性能、藥理作用與毒副作用，復(fù)習(xí)有關(guān)研究資料。 8復(fù)習(xí)藥政部門(mén)對(duì)本

11、類(lèi)新藥臨床試驗(yàn)的要求及有關(guān)規(guī)定。 9檢查臨床試驗(yàn)中有關(guān)有效性與安全性各項(xiàng)指標(biāo)的檢測(cè)方法及判斷標(biāo)準(zhǔn)是否符合審評(píng)要求。 10對(duì)整個(gè)臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制制定相應(yīng)措施并制訂臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(standard operating procedure，SOP)及準(zhǔn)備受試者各項(xiàng)檢查、觀察與治療流程表。 28 (四)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的原則 期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)符合“四性原則”，即： 代表性(representativeness)，重復(fù)性(replication)，隨機(jī)性(randomization)和合理性(rationality)。 29l代表性是指受試對(duì)象的確定應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)中樣本的抽樣總體規(guī)律原則。l重復(fù)性是指試

12、驗(yàn)結(jié)果準(zhǔn)確可靠，經(jīng)得起重復(fù)驗(yàn)證。l隨機(jī)性是試驗(yàn)中二組病人的分配是均勻的，不隨主觀意志為轉(zhuǎn)移。l合理性是指試驗(yàn)設(shè)計(jì)既符合專(zhuān)業(yè)要求與統(tǒng)計(jì)學(xué)要求，又要切實(shí)可行。30 (五)期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì) 1對(duì)照試驗(yàn) 新藥臨床試驗(yàn)必須設(shè)對(duì)照組。對(duì)照試驗(yàn)(controlled clinical trial)是指比較二組病人的治療結(jié)果。一組用試驗(yàn)藥品，即研究中新藥(investigational new drug，IND)，另一組用已知有效藥物，或稱(chēng)為標(biāo)準(zhǔn)藥物(standard drug)作為陽(yáng)性對(duì)照，或用無(wú)藥理效應(yīng)的安慰劑(placebo)作為陰性對(duì)照，兩組病人條件相似。 平行對(duì)照試驗(yàn)交叉對(duì)照試驗(yàn)31 2隨機(jī)化設(shè)計(jì) 對(duì)

13、照試驗(yàn)中各組病例的分配必須實(shí)行隨機(jī)化(randomization)。隨機(jī)分組的目的是使試驗(yàn)對(duì)象被均勻地分配到各試驗(yàn)組去，不受試驗(yàn)者主觀意志或客觀條件的影響，排除分配誤差。32 3盲法試驗(yàn) 在隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，普遍采用盲法試驗(yàn)(blind trial technique)，目的為排除試驗(yàn)者與受試者主觀偏因?qū)υ囼?yàn)結(jié)果的影響。 凡是醫(yī)生與病人同時(shí)接受盲法的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)稱(chēng)為雙盲法(double blind technique)試驗(yàn)，如果醫(yī)生不“盲”，只是病人“盲”，稱(chēng)為單盲法(single blind technique)試驗(yàn)。 33緊急破盲緊急破盲l為了在緊急情況下醫(yī)生能知道病人所用藥物以便進(jìn)行搶

14、救。應(yīng)當(dāng)準(zhǔn)備好外面有病人編號(hào)，內(nèi)部有所用藥物的應(yīng)急信封。以便醫(yī)生在緊急情況是拆開(kāi)。這稱(chēng)為緊急破盲34XXXX隨機(jī)雙盲病人編號(hào)： 對(duì)照研究應(yīng)急信封 發(fā)生嚴(yán)重不良事件、意外破盲等情況時(shí)負(fù)責(zé)醫(yī)生同意后打開(kāi)信封并記錄：打開(kāi)時(shí)間： _年_月_日打開(kāi)理由： _醫(yī)生簽名： _負(fù)責(zé)人簽名:_應(yīng)急信封的前面應(yīng)急信封應(yīng)急信封35應(yīng)急信封打開(kāi)時(shí)請(qǐng)報(bào)告： XX醫(yī)院XX科 XXX教授 （主要研究者）地址： 郵編：電話(huà)： 傳真： 監(jiān)查員姓名：上海XX制藥有限公司：XXX地址： 郵編；電話(huà)： 傳真： 應(yīng)急信封的背面應(yīng)急信封應(yīng)急信封36雙盲的問(wèn)題雙盲的問(wèn)題-外形難以一致外形難以一致l雙雙盲模擬技術(shù)：模擬技術(shù)：即為試驗(yàn)藥與對(duì)照

15、藥各準(zhǔn)備一種安慰劑，以達(dá)到試驗(yàn)組與對(duì)照組在用藥的外觀與給藥方法上的一致。l即將部分新藥作成對(duì)照藥的形狀，而部分對(duì)照藥作成新藥的形狀。受試者輪流服用兩種藥物。 l試驗(yàn)組：新藥，對(duì)照藥樣的安慰劑l對(duì)照組：對(duì)照藥，新藥樣的安慰劑37 4安慰劑 安慰劑是指沒(méi)有藥理活性的物質(zhì)如乳糖、淀粉等，用來(lái)作為臨床對(duì)照試驗(yàn)中的陰性對(duì)照。并非所有的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)都必須用安慰劑對(duì)照，很多情況下都選用標(biāo)準(zhǔn)藥物作陽(yáng)性對(duì)照。但有些作用微弱的藥物為了準(zhǔn)確評(píng)價(jià)其有效性應(yīng)設(shè)立安慰劑對(duì)照。38 5病例選擇與淘汰標(biāo)準(zhǔn) 臨床試驗(yàn)前，應(yīng)規(guī)定病例選擇標(biāo)準(zhǔn) (inclusion criteria)與淘汰標(biāo)準(zhǔn)（exclusion criteria

16、)在試驗(yàn)過(guò)程中不得任意取舍病例。 39 6藥效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 我國(guó)臨床療效評(píng)價(jià)(assessment of response)一般采用四級(jí)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：l痊愈(cure)或臨床緩解(clinical relief)、l顯效(excellence)、l進(jìn)步或好轉(zhuǎn)(improvement)、l失敗或無(wú)效(failure)。以痊愈+顯效或臨床緩解+顯效計(jì)算有效率()。 40 7病人的依從性 臨床試驗(yàn)中，病人的依從性最重要的一點(diǎn)是按規(guī)定服藥。實(shí)踐證明，受試者雖然同意參加試驗(yàn)，要真正做到“依從”并不容易。 41 8臨床試驗(yàn)的病例數(shù)估計(jì) (1)根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)要求估計(jì)病例數(shù) (2)按專(zhuān)業(yè)要求估計(jì)病例數(shù) (3)按照新藥審批

17、要求完成病例數(shù) 42 9不良反應(yīng)評(píng)價(jià) 臨床試驗(yàn)中不良反應(yīng)包括臨床反應(yīng)與化驗(yàn)異常兩部分。不良反應(yīng)常分為A、B兩型，也有分為A、B、C三型的。A型反應(yīng)是由藥物過(guò)強(qiáng)的藥理作用或由于與其他藥物出現(xiàn)相互作用所引起。臨床試驗(yàn)中觀察、檢查和評(píng)價(jià)的主要是A型反應(yīng)。B型反應(yīng)又稱(chēng)為特異反應(yīng)，可危及生命且不能預(yù)測(cè)，一旦發(fā)生，需立即向主辦單位與藥政管理部門(mén)報(bào)告。C型反應(yīng)常以疾病形式出現(xiàn)，在新藥試驗(yàn)中不易被察覺(jué)，常通過(guò)流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)。 43不良事件與試驗(yàn)藥物的關(guān)系評(píng)定等級(jí) ：安全性評(píng)價(jià)安全性評(píng)價(jià)44 10原始記錄與臨床資料的統(tǒng)計(jì)處理 臨床試驗(yàn)的原始記錄包括病歷、觀察表、臨床化驗(yàn)及各種功能檢查結(jié)果，以及各種特殊檢測(cè)結(jié)果

18、如血藥濃度測(cè)定結(jié)果等(包括數(shù)據(jù)處理的原始記錄)。事先應(yīng)對(duì)臨床試驗(yàn)的原始記錄和數(shù)據(jù)處理規(guī)定具體要求，并應(yīng)爭(zhēng)取做到電腦儲(chǔ)存與分析來(lái)自臨床和實(shí)驗(yàn)室的資料。 臨床研究資料有計(jì)數(shù)資料與計(jì)量資料兩類(lèi)。 45 三、三、期臨床試驗(yàn)期臨床試驗(yàn) 期臨床試驗(yàn)(phase clinical trial)是擴(kuò)大的臨床試驗(yàn)，目的是為了進(jìn)一步評(píng)價(jià)新藥的有效性和安全性。我國(guó)現(xiàn)行新藥審批辦法規(guī)定，在完成100對(duì)病例的期臨床試驗(yàn)的基礎(chǔ)，進(jìn)一步完成300例的期臨床試驗(yàn)；期臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)原則及要求一般應(yīng)與期臨床試驗(yàn)一致，但并非必須用盲法。 46 四、四、期臨床試驗(yàn)期臨床試驗(yàn) 期臨床試驗(yàn)(phaseclinical trial)：，即上市后臨床試驗(yàn)，又稱(chēng)上市后監(jiān)察（postmarketing surveillance）。