生物化學(xué)與分子生物學(xué)-第13章 核苷酸代謝(2014)

1、 核苷酸代謝核苷酸代謝Metabolism of Nucleotides 七年制臨床醫(yī)學(xué)Chapter 13Jianjun Xie, M.D, Ph.D Department of Biochemistry and Molecular Biology為什么要學(xué)習(xí)核苷酸代謝？為什么要學(xué)習(xí)核苷酸代謝？ 一般發(fā)作部位為大母趾關(guān)節(jié)，踝關(guān)節(jié)，膝關(guān)節(jié)等。長期痛風(fēng)患者有發(fā)作于手指關(guān)節(jié)，甚至耳廓含軟組織部分的病例。急性痛風(fēng)發(fā)作部位出現(xiàn)紅、腫、熱、劇烈疼痛，一般多在子夜發(fā)作，可使人從睡眠中驚醒。 痛風(fēng) （代謝性關(guān)節(jié)炎） 患者在發(fā)病時(shí)會(huì)毀壞自己的容貌,用各種器械把臉弄得猙獰可怕。這種疾病患者常常被束縛在床上或輪椅

2、上。自毀容貌癥患者大多死于兒童時(shí)代,很少活到20歲以后。自毀容貌癥嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷病 多于出生后3個(gè)月內(nèi)開始感染病毒、真菌、原蟲和細(xì)菌反復(fù)發(fā)生肺炎慢性腹瀉、口腔與皮膚念珠菌感染及中耳炎等。 核酸是人體細(xì)胞中的關(guān)鍵物質(zhì)，補(bǔ)充外源核酸，就能延年益壽，乃至“長壽不老”；補(bǔ)充DNA，則細(xì)胞生長加快，人體機(jī)能就充滿活力。 我們所研究出的生命核酸采取更為科學(xué)的提取方法，直接從動(dòng)物臟器中提取。DNA含量高，純度高，與人體同源性高。加上產(chǎn)品是口服液，更易被人體腸胃所吸收和利用。 珍奧核酸 2000年核酸是營養(yǎng)必需品？核酸是營養(yǎng)必需品？ 一部曾經(jīng)轟轟烈烈的鬧劇一部曾經(jīng)轟轟烈烈的鬧劇n 世界上曾有38位科學(xué)家因研

3、究核酸而獲得諾貝爾獎(jiǎng)。n 1998年4月開始建廠，同時(shí)其產(chǎn)品被列入“98年國家級(jí)火炬計(jì)劃”，“確定為全國基因工程重大成果轉(zhuǎn)化項(xiàng)目”。n在短短兩年時(shí)間內(nèi)，“珍奧”獲得了“全國第十二屆發(fā)明展覽金獎(jiǎng)”，中國保健科技協(xié)會(huì)“向消費(fèi)者推薦產(chǎn)品”，衛(wèi)生部“2000年中老年保健國際學(xué)術(shù)論壇暨中國保健品國際博覽會(huì)唯一金獎(jiǎng)”，遼寧省政府“醫(yī)藥行業(yè)科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)?！眓 2001年2月底，“衛(wèi)生部中國保健科技學(xué)會(huì)”，召開了一個(gè)“聽證會(huì)”，得出“核酸保健品有益于健康”的結(jié)論。n 珍奧核酸聲稱世界衛(wèi)生組織呼吁：成年人每天要補(bǔ)充外源核酸1至5克。難道珍奧核酸真的能夠“包治百病，長生不老”? “核酸營養(yǎng)是個(gè)商業(yè)大騙局”。 2

4、001年1月，方舟子于新語絲 人體不需要補(bǔ)充外源核酸，直接服用核酸產(chǎn)品對改善健康并沒有幫助。 “所謂核酸食品在營養(yǎng)價(jià)值上和米粉沒有太大的差別。 中國“人類基因組計(jì)劃”項(xiàng)目負(fù)責(zé)人楊煥明 2001年3月1日，英國自然雜志（國際上最權(quán)威的科學(xué)雜志之一）刊登了一篇題為中國的希望與炒作的社論，評(píng)論中國科技界的現(xiàn)狀，其中提到了中國的“核酸營養(yǎng)”騙局。文章指出：“那些懷疑DNA是有益食品的批評(píng)則被忽視或掩蓋。” 核苷酸是核酸的基本結(jié)構(gòu)單位，人體內(nèi)的核苷酸主要由機(jī)體細(xì)胞自身合成，因此核苷酸不屬于營養(yǎng)必需物質(zhì)。核苷酸及其水解產(chǎn)物均可被細(xì)胞吸收，但它們的絕大部分在腸粘膜細(xì)胞中又被進(jìn)一步分解。分解產(chǎn)生的戊糖被吸收而

5、參加體內(nèi)的戊糖代謝，嘌呤和嘧啶則主要被分解而排出體外。因此，實(shí)際上由食物來源的嘌呤和嘧啶很少被機(jī)體利用。 生物化學(xué)第8版191頁（周愛儒主編） 機(jī)體可以利用一些小分子化合物合成核酸，所以人體不需要靠外界供給核酸。核酸不屬于營養(yǎng)素之列。 中等教育統(tǒng)一教材生物化學(xué)第99頁（馬如駿主編 ） 世界衛(wèi)生組織在2000年底發(fā)布的建立世界范圍的人類營養(yǎng)需求方案報(bào)告中，列出了人類所需的全部營養(yǎng)物質(zhì)名稱，包括蛋白質(zhì)、脂肪和碳水化合物、維生素、微量元素等，其中并沒有核酸一項(xiàng)。We will describe p 核苷酸有哪些重要生理功能？核苷酸有哪些重要生理功能？p 食物中核酸如何消化、吸收？食物中核酸如何消化、

6、吸收？p 體內(nèi)核苷酸如何代謝體內(nèi)核苷酸如何代謝(合成與分解合成與分解)？p 核苷酸代謝障礙對機(jī)體有什么影響？核苷酸代謝障礙對機(jī)體有什么影響？p 核苷酸代謝類似物有何臨床作用？核苷酸代謝類似物有何臨床作用？ 核酸基本組成單位：核苷酸（核酸基本組成單位：核苷酸（nucleotide) 磷酸磷酸核苷酸核苷酸 戊糖：核糖，脫氧核糖戊糖：核糖，脫氧核糖 核苷核苷 嘌呤嘌呤 腺嘌呤（腺嘌呤（adenine, A） 堿基堿基 鳥嘌呤（鳥嘌呤（guanine, G） 嘧啶嘧啶 胞嘧啶（胞嘧啶（cytosine, C) 胸腺嘧啶（胸腺嘧啶（thymine, T) 尿嘧啶（尿嘧啶（uracil, U)知識(shí)回顧：核

7、酸和核苷酸的基本知識(shí)知識(shí)回顧：核酸和核苷酸的基本知識(shí) 核酸分為兩大類核酸分為兩大類: DNA和和RNANNNHN123456789NNNHNNH2Adenine (A)NNHNHNNH2OGuanine (G)Base: Purine NNH132456Base: PyrimidineCytosine (C)NNHNH2OUracil (U)NHNHOOThymine (T)NHNHOOCH3Bases/Nucleosides/Nucleotides BaseNucleosideNucleotideAdenineDeoxyadenosineDeoxyadenosine 5-triphospha

8、te(dATP)體外實(shí)驗(yàn)資料體外實(shí)驗(yàn)資料 19091934年，美國生物化學(xué)家年，美國生物化學(xué)家Owen證明，核酸的證明，核酸的分解單位是核苷酸。分解單位是核苷酸。 1961年，美國生化學(xué)家年，美國生化學(xué)家Juan Oro模擬大氣放電，在模擬大氣放電，在有氰化氫參加的反應(yīng)體系中發(fā)現(xiàn)有氨基酸和腺嘌呤有氰化氫參加的反應(yīng)體系中發(fā)現(xiàn)有氨基酸和腺嘌呤生成。生成。 1963年，年，Ponnamperuma在類似的實(shí)驗(yàn)中也得到了腺在類似的實(shí)驗(yàn)中也得到了腺嘌呤。后來，他又與嘌呤。后來，他又與Ruth Mariner、Carl Sagan將腺將腺嘌呤與核糖連接成為腺苷；再連接磷酸，得到了腺苷嘌呤與核糖連接成為腺苷

9、；再連接磷酸，得到了腺苷三磷酸三磷酸(ATP)。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)資料體內(nèi)實(shí)驗(yàn)資料 早在演繹核苷酸生物合成前，生物化學(xué)家就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)早在演繹核苷酸生物合成前，生物化學(xué)家就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)動(dòng)物會(huì)排泄動(dòng)物會(huì)排泄3種不同的含氮廢物，即種不同的含氮廢物，即NH3、尿素和尿、尿素和尿酸。尿酸就是嘌呤化合物的代謝產(chǎn)物。酸。尿酸就是嘌呤化合物的代謝產(chǎn)物。 在在1950年間，年間，John M. Buchanan和和G. Robert Greenberg采用同位素示蹤結(jié)合嘌呤核苷酸降解物采用同位素示蹤結(jié)合嘌呤核苷酸降解物尿酸分析證明，嘌呤分子的原子尿酸分析證明，嘌呤分子的原子N1來自門冬氨酸，來自門冬氨酸，N3和和N9來自谷氨酰

10、胺等，完成了嘌呤生物合成過程的來自谷氨酰胺等，完成了嘌呤生物合成過程的演繹。更為重要的是，他們還發(fā)現(xiàn)嘌呤不是以游離含演繹。更為重要的是，他們還發(fā)現(xiàn)嘌呤不是以游離含氮堿，而是以核苷酸形式在體內(nèi)合成的。氮堿，而是以核苷酸形式在體內(nèi)合成的。1987年，科學(xué)家確定年，科學(xué)家確定Lesch-Nyhan綜合征與次黃嘌綜合征與次黃嘌呤呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（HGPRT）缺陷有關(guān)。至今）缺陷有關(guān)。至今已發(fā)現(xiàn)，核苷酸的合成和分解代謝障礙與很多遺傳性、已發(fā)現(xiàn)，核苷酸的合成和分解代謝障礙與很多遺傳性、代謝性疾病有關(guān)。代謝性疾病有關(guān)。模擬核苷酸組成成分，如取代堿基、核苷和核苷酸模擬核苷酸組成成

11、分，如取代堿基、核苷和核苷酸的類似物已發(fā)展為在臨床上常用、有效的抗代謝藥物。的類似物已發(fā)展為在臨床上常用、有效的抗代謝藥物。這些發(fā)現(xiàn)促進(jìn)了對核苷酸代謝相關(guān)疾病的認(rèn)識(shí)。這些發(fā)現(xiàn)促進(jìn)了對核苷酸代謝相關(guān)疾病的認(rèn)識(shí)。主要內(nèi)容主要內(nèi)容p 核苷酸代謝概論核苷酸代謝概論p 嘌呤核苷酸的合成與分解代謝嘌呤核苷酸的合成與分解代謝p 嘧啶核苷酸的合成與分解代謝嘧啶核苷酸的合成與分解代謝p 體內(nèi)核苷酸的轉(zhuǎn)化體內(nèi)核苷酸的轉(zhuǎn)化p 核苷酸代謝與醫(yī)學(xué)的關(guān)系核苷酸代謝與醫(yī)學(xué)的關(guān)系p 氨基酸代謝所產(chǎn)生的特殊產(chǎn)物氨基酸代謝所產(chǎn)生的特殊產(chǎn)物【考綱要求考綱要求】1.1.核苷酸代謝：兩條嘌呤核苷酸合成途徑的原料核苷酸代謝：兩條嘌呤核苷

12、酸合成途徑的原料; ;嘌呤核苷酸嘌呤核苷酸的分解代謝產(chǎn)物的分解代謝產(chǎn)物; ;兩條嘧啶核苷酸合成途徑的原料。兩條嘧啶核苷酸合成途徑的原料。2.2.核苷酸代謝的調(diào)節(jié)：核苷酸合成途徑的主要調(diào)節(jié)酶核苷酸代謝的調(diào)節(jié)：核苷酸合成途徑的主要調(diào)節(jié)酶; ;抗核苷抗核苷酸代謝藥物的生化機(jī)制。酸代謝藥物的生化機(jī)制?！究键c(diǎn)縱覽考點(diǎn)縱覽】1.1.嘌吟堿的代謝終產(chǎn)物為尿酸。嘌吟堿的代謝終產(chǎn)物為尿酸。2.2.嘌呤核苷酸的抗代謝物是一些嘌呤、氨基酸或葉酸的類似物。嘌呤核苷酸的抗代謝物是一些嘌呤、氨基酸或葉酸的類似物。臨床執(zhí)業(yè)醫(yī)師考試臨床執(zhí)業(yè)醫(yī)師考試第一節(jié)第一節(jié)核苷酸代謝概論核苷酸代謝概論Outline for Nucleot

13、ide Metabolism一、核苷酸具有多種生物學(xué)功能一、核苷酸具有多種生物學(xué)功能p 作為核酸合成的原料作為核酸合成的原料 最主要功能最主要功能p 體內(nèi)能量的利用形式體內(nèi)能量的利用形式 ATP-主要形式；主要形式；GTP-蛋白質(zhì)合成；蛋白質(zhì)合成；UTP-糖原糖原合成；合成；CTP-磷脂合成磷脂合成p 參與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、代謝和生理調(diào)節(jié)參與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、代謝和生理調(diào)節(jié) cAMP, cGMP：信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)第二信使：信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)第二信使; ADP誘導(dǎo)血小板的聚集，導(dǎo)致血栓形成；腺苷調(diào)節(jié)冠狀動(dòng)脈血流量等。誘導(dǎo)血小板的聚集，導(dǎo)致血栓形成；腺苷調(diào)節(jié)冠狀動(dòng)脈血流量等。p 組成輔酶組成輔酶 NAD，F(xiàn)AD，CoA的組成成分的

14、組成成分p 活化中間代謝物活化中間代謝物 活化中間代謝物的載體：活化中間代謝物的載體：SAM（S腺苷甲硫氨酸，甲基的載腺苷甲硫氨酸，甲基的載體）；體）；UDP葡萄糖（合成糖原、糖蛋白的原料）。葡萄糖（合成糖原、糖蛋白的原料）。p 參與酶活性的快速調(diào)節(jié)參與酶活性的快速調(diào)節(jié) 變構(gòu)抑制劑或者變構(gòu)激活劑變構(gòu)抑制劑或者變構(gòu)激活劑 (谷氨酸脫氫酶：谷氨酸脫氫酶：ADP/GDP; ATP/GDP)；在酶的磷酸化修飾中提供磷酸基。；在酶的磷酸化修飾中提供磷酸基。NO與細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)鳥苷酸環(huán)化酶鳥苷酸環(huán)化酶磷酸二酯酶磷酸二酯酶血管收縮血管收縮二、核苷酸的合成代謝有從頭合成二、核苷酸的合成代謝有從頭合

15、成和補(bǔ)救合成兩種途徑和補(bǔ)救合成兩種途徑l從頭合成途徑從頭合成途徑 (De novo synthesis pathway)是指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳單位及是指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳單位及CO2等簡單物質(zhì)為原料，經(jīng)過一系列酶促反應(yīng)，合成核等簡單物質(zhì)為原料，經(jīng)過一系列酶促反應(yīng)，合成核苷酸的途徑。苷酸的途徑。l補(bǔ)救合成途徑補(bǔ)救合成途徑 (Salvage synthesis pathway)利用體內(nèi)游離的堿基或核苷，經(jīng)過簡單的反應(yīng)利用體內(nèi)游離的堿基或核苷，經(jīng)過簡單的反應(yīng)過程，合成核苷酸的途徑。過程，合成核苷酸的途徑。從頭合從頭合成概況成概況5-磷酸核糖磷酸核糖PRPPAspCO2 + Gln氨基

16、甲酰磷酸氨基甲酰磷酸乳清酸乳清酸UMPdTMPUTPCTPGTPATPAMPGMPIMPGlnGlyGln一碳單位一碳單位一碳單位一碳單位CO2Asp食物核蛋白食物核蛋白胃酸胃酸蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)核酸（核酸（RNA及及DNA）單核苷酸單核苷酸水解水解3，5-磷酸二酯鍵磷酸二酯鍵H2O胰核酸酶胰核酸酶（磷酸二酯酶）（磷酸二酯酶）核糖核酸酶（核糖核酸酶（RNase）脫氧核糖核酸酶脫氧核糖核酸酶 (DNase)食物中核酸的消化食物中核酸的消化三、核苷酸的降解和補(bǔ)救合成具三、核苷酸的降解和補(bǔ)救合成具有重要生物學(xué)意義有重要生物學(xué)意義胰、腸核苷酸酶（胰、腸核苷酸酶（nucleotidase）（磷酸單酯酶）（磷酸

17、單酯酶）H2O磷酸磷酸核苷核苷堿基堿基戊糖（或戊糖戊糖（或戊糖-1-磷酸）磷酸） 核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶（nucleoside phosphorylase）核苷酶核苷酶(nucleosidase)（水解或磷酸解）（水解或磷酸解） 核苷水解酶核苷水解酶（nucleoside hydrolase）H2OH3PO4單核苷酸單核苷酸n 戊糖可以參加糖代謝，堿基大部分隨尿排出。戊糖可以參加糖代謝，堿基大部分隨尿排出。n 核苷酸并非人體必需營養(yǎng)物。核苷酸并非人體必需營養(yǎng)物。核苷酸的補(bǔ)救合成途徑回收利用現(xiàn)成的嘌呤核苷酸的補(bǔ)救合成途徑回收利用現(xiàn)成的嘌呤/嘧啶堿或核苷合成核苷酸。嘧啶堿或核苷合成核苷酸。p簡單

18、、節(jié)省能耗。簡單、節(jié)省能耗。p某些器官缺乏從頭合成的酶系，如腦和骨髓等。某些器官缺乏從頭合成的酶系，如腦和骨髓等。細(xì)胞內(nèi)同樣存在核酸酶，使細(xì)胞內(nèi)部的核酸逐細(xì)胞內(nèi)同樣存在核酸酶，使細(xì)胞內(nèi)部的核酸逐步分解為核苷酸，或進(jìn)一步分解為堿基、戊糖和磷步分解為核苷酸，或進(jìn)一步分解為堿基、戊糖和磷酸，以維持細(xì)胞內(nèi)遺傳物質(zhì)的穩(wěn)定。酸，以維持細(xì)胞內(nèi)遺傳物質(zhì)的穩(wěn)定。補(bǔ)救合成的意義補(bǔ)救合成的意義細(xì)胞內(nèi)核酸的消化細(xì)胞內(nèi)核酸的消化R-5-P（5-磷酸核糖）磷酸核糖）PP-1-R-5-P（PRPP)（磷酸核糖焦磷酸）磷酸核糖焦磷酸）IMPATPAMPPRPP合合成酶成酶AMP GMP UMP TMPCTP嘌呤嘌呤/嘧啶堿嘧

19、啶堿 嘌呤嘌呤/嘧啶核苷酸嘧啶核苷酸四、磷酸核糖焦磷酸是從頭合成和補(bǔ)救合成途徑的交叉點(diǎn)從頭合成從頭合成補(bǔ)救合成補(bǔ)救合成 核苷酸代謝圖解核苷酸代謝圖解第二節(jié)第二節(jié)嘌呤核苷酸的合成與分解代謝嘌呤核苷酸的合成與分解代謝Anabolism and Catabolism of Purine Nucleotides l嘌呤核苷酸的結(jié)構(gòu)嘌呤核苷酸的結(jié)構(gòu)GMPAMPIMP5P一、嘌呤核苷酸從頭合成起始于一、嘌呤核苷酸從頭合成起始于5-磷酸核糖磷酸核糖嘌呤核苷酸的從頭合成途徑是指利用磷酸核糖、嘌呤核苷酸的從頭合成途徑是指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳單位及二氧化碳等簡單物質(zhì)為原料，經(jīng)氨基酸、一碳單位及二氧化碳等簡單

20、物質(zhì)為原料，經(jīng)過一系列酶促反應(yīng)，合成嘌呤核苷酸的途徑。過一系列酶促反應(yīng)，合成嘌呤核苷酸的途徑。 定義定義 肝、小腸和胸腺的胞液，并不是所有細(xì)胞都具有肝、小腸和胸腺的胞液，并不是所有細(xì)胞都具有從頭合成嘌呤的能力。從頭合成嘌呤的能力。 合成部位合成部位合成過程合成過程首先合成嘌呤核苷酸的共同前體首先合成嘌呤核苷酸的共同前體IMPIMP，然后由，然后由IMPIMP轉(zhuǎn)化為轉(zhuǎn)化為AMPAMP和和GMPGMP。嘌呤環(huán)的嘌呤環(huán)的C、N原子來自谷氨酰胺、天冬氨酸、一碳單原子來自谷氨酰胺、天冬氨酸、一碳單位和位和CO2 NCNCCCNNC123456789CO2甘氨 酸甲 ?；??；?一碳單位）谷氨酰胺 的

21、 酰胺 基谷氨酰胺 的 酰胺 基( 一 碳單位)天 冬氨酸 的 氨基天冬氨酸的氨基天冬氨酸的氨基甲?；柞；ㄒ惶紗挝唬ㄒ惶紗挝唬〤O2甘氨酸甘氨酸 甲酰基甲?；ㄒ惶紗挝唬ㄒ惶紗挝唬┕劝孵０返孽０坊劝孵０返孽０坊?谷胺酰胺的酰胺基谷胺酰胺的酰胺基 嘌呤堿合成的元素來源嘌呤堿合成的元素來源甘氨右中站甘氨右中站谷氮下兩邊谷氮下兩邊左上天冬氨左上天冬氨頭頂二氧碳頭頂二氧碳二八倆葉酸二八倆葉酸IMP合成途徑可分為二階段合成途徑可分為二階段11步反應(yīng)步反應(yīng)l 第一階段生成第一階段生成 5磷酸核糖磷酸核糖-1 -焦磷酸（焦磷酸（PRPP）5 -磷酸核糖與磷酸核糖與ATP，經(jīng)，經(jīng)PRPP激酶激酶 (

22、PRPPK；或稱或稱PRPP合成酶合成酶 ，PRPP synthetase)催化，生成催化，生成PRPP。l第二個(gè)階段生成第二個(gè)階段生成IMP（一）嘌呤核苷酸從頭合成途徑中最先合成的（一）嘌呤核苷酸從頭合成途徑中最先合成的核苷酸是核苷酸是IMPR-5-P（5-磷酸核糖）磷酸核糖）PP-1-R-5-P（PRPP)（磷酸核糖焦磷酸）磷酸核糖焦磷酸）谷氨酰胺谷氨酰胺 酰胺基酰胺基NN10甲酰四氫葉酸甲酰四氫葉酸天冬氨酸天冬氨酸-氨基氨基N甘氨酸甘氨酸二氧化碳二氧化碳IMPH2N-1-R-5 -P（PRA)（5 -磷酸核糖胺）磷酸核糖胺）ATPAMPPRPP合成酶合成酶（PRPPK）谷氨酰胺谷氨酰胺谷

23、氨酸谷氨酸酰胺轉(zhuǎn)移酶酰胺轉(zhuǎn)移酶(GPAT) 11關(guān)鍵酶關(guān)鍵酶PRPP合成酶或稱合成酶或稱PRPP激酶（激酶（PRPPK）谷氨酰胺谷氨酰胺PRPP酰胺轉(zhuǎn)移酶酰胺轉(zhuǎn)移酶(GPAT) IMP的合成過程的合成過程 GAR合成酶合成酶轉(zhuǎn)甲?；皋D(zhuǎn)甲?；?FGAM合成酶合成酶AIR合成酶合成酶7891011IMP生成總反應(yīng)過程生成總反應(yīng)過程N(yùn)10-CHOFH4N10-CHOFH4腺苷酸代琥珀酸合成酶腺苷酸代琥珀酸合成酶 IMP脫氫酶脫氫酶腺苷酸代琥珀酸裂解酶腺苷酸代琥珀酸裂解酶 GMP合成酶合成酶（二）（二）AMP和和GMP可由可由IMP轉(zhuǎn)變生成轉(zhuǎn)變生成 嘌呤核苷酸從頭合成并不是先合成嘌呤堿再與嘌呤核苷

24、酸從頭合成并不是先合成嘌呤堿再與核糖和磷酸結(jié)合生成核苷酸，而是在磷酸核糖核糖和磷酸結(jié)合生成核苷酸，而是在磷酸核糖分子上逐步合成的。分子上逐步合成的。 IMP的合成需的合成需5個(gè)個(gè)ATP，6個(gè)高能磷酸鍵。個(gè)高能磷酸鍵。AMP或或GMP的合成又需的合成又需1個(gè)個(gè)ATP。嘌呤核苷酸從頭合成特點(diǎn)嘌呤核苷酸從頭合成特點(diǎn): : 利用體內(nèi)游離的嘌呤或嘌呤核苷，經(jīng)過利用體內(nèi)游離的嘌呤或嘌呤核苷，經(jīng)過簡單的反應(yīng)，合成嘌呤核苷酸的過程，稱為簡單的反應(yīng)，合成嘌呤核苷酸的過程，稱為補(bǔ)救合成（或重新利用）途徑。補(bǔ)救合成（或重新利用）途徑。二、嘌呤核苷酸補(bǔ)救合成有兩種方式二、嘌呤核苷酸補(bǔ)救合成有兩種方式補(bǔ)救合成途徑定義補(bǔ)

25、救合成途徑定義腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(adenine phosphoribosyl transferase, APRT)次黃嘌呤次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(hypoxanthine- guanine phosphoribosyl transferase, HGPRT)參與合成的酶參與合成的酶（一）（一） 嘌呤與嘌呤與PRPP經(jīng)磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶催化經(jīng)磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶催化生成核苷酸生成核苷酸腺嘌呤腺嘌呤 + + PRPPAMP + PPiAPRT次黃嘌呤次黃嘌呤 + + PRPPIMP + PPiHGPRT合成過程合成過程鳥嘌呤鳥嘌呤 + + PRPPHGPR

26、TGMP + PPi腺苷激酶腺苷激酶(adenosine kinase)腺嘌呤核苷腺嘌呤核苷腺苷激酶腺苷激酶ATPADPAMP（二）（二） 腺嘌呤核苷經(jīng)腺苷激酶催化生成腺嘌呤核苷經(jīng)腺苷激酶催化生成AMP參與合成的酶參與合成的酶補(bǔ)救合成的生理意義補(bǔ)救合成的生理意義l補(bǔ)救合成節(jié)省從頭合成時(shí)的能量和一些氨補(bǔ)救合成節(jié)省從頭合成時(shí)的能量和一些氨基酸的消耗。基酸的消耗。l體內(nèi)某些組織器官，如腦、骨髓等只能進(jìn)體內(nèi)某些組織器官，如腦、骨髓等只能進(jìn)行補(bǔ)救合成。行補(bǔ)救合成。嘌呤核苷酸的相互轉(zhuǎn)變嘌呤核苷酸的相互轉(zhuǎn)變IMPAMP腺苷酸代腺苷酸代琥珀酸琥珀酸XMPGMPNH3腺苷酸脫氨酶腺苷酸脫氨酶鳥苷酸還原酶鳥苷酸還

27、原酶NADPH+H+ NADP+NH3Lesch-Nyhan綜合征綜合征p 萊施萊施-尼漢綜合征，又稱雷尼漢綜合征，又稱雷-尼綜合征、自毀容貌綜合征。尼綜合征、自毀容貌綜合征。Lesch與與Nyhan與與1964年首次報(bào)道并描述本病的臨床特點(diǎn)，本病的臨床特點(diǎn)是男孩發(fā)病、智力年首次報(bào)道并描述本病的臨床特點(diǎn)，本病的臨床特點(diǎn)是男孩發(fā)病、智力低下，舞蹈狀手足徐動(dòng)、腦性癱瘓，強(qiáng)迫性自殘、攻擊性行為和高尿酸血癥低下，舞蹈狀手足徐動(dòng)、腦性癱瘓，強(qiáng)迫性自殘、攻擊性行為和高尿酸血癥等等 ，多于，多于12歲之前死亡，很少活過歲之前死亡，很少活過20歲。歲。p 萊施萊施-尼漢綜合征屬于伴性隱性遺傳的先天性代謝病，尼

28、漢綜合征屬于伴性隱性遺傳的先天性代謝病，Seegmiller于于1965年年證實(shí)本綜合征由次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶證實(shí)本綜合征由次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶 (HGPRT) 缺陷致嘌呤代謝缺陷致嘌呤代謝異常所致。異常所致。 p 基本生化異常是基本生化異常是HGPRT的缺陷，多源于基因的點(diǎn)突變或者缺失。缺乏該的缺陷，多源于基因的點(diǎn)突變或者缺失。缺乏該酶使得次黃嘌呤和鳥嘌呤不能轉(zhuǎn)換為酶使得次黃嘌呤和鳥嘌呤不能轉(zhuǎn)換為IMP和和GMP，而是降解為尿酸，過量尿，而是降解為尿酸，過量尿酸將導(dǎo)致酸將導(dǎo)致Lesch-Nyhan綜合癥。綜合癥。p 神經(jīng)癥狀的機(jī)制未明確，但患者神經(jīng)癥狀的機(jī)制未明確，但患者中樞

29、神經(jīng)系統(tǒng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)多巴胺能神經(jīng)元幾乎完全喪多巴胺能神經(jīng)元幾乎完全喪失，推測失，推測D1-多巴胺拮抗因子可能與本病的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)尤其是自殘行為有多巴胺拮抗因子可能與本病的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)尤其是自殘行為有關(guān)。關(guān)。p 這種疾病患者常常被束縛在床上或輪椅上?，F(xiàn)有的醫(yī)療技術(shù)對此無計(jì)可施這種疾病患者常常被束縛在床上或輪椅上。現(xiàn)有的醫(yī)療技術(shù)對此無計(jì)可施,而只能寄希望于基因治療。而只能寄希望于基因治療。p HPRT基因已經(jīng)克隆，用特異性探針可檢出基因已經(jīng)克隆，用特異性探針可檢出HPRT的突變基因的突變基因;用大量毛發(fā)用大量毛發(fā)濾泡檢測其酶活性以查出雜合子，用羊水細(xì)胞或胎盤絨毛檢出患病的男性胎濾泡檢測其酶活性以查

30、出雜合子，用羊水細(xì)胞或胎盤絨毛檢出患病的男性胎兒上述雜合子的檢出和產(chǎn)前診斷，都已可能為本病的有效預(yù)防提供了可靠方兒上述雜合子的檢出和產(chǎn)前診斷，都已可能為本病的有效預(yù)防提供了可靠方法。確診的患病男性胎兒可做選擇性流產(chǎn)。法。確診的患病男性胎兒可做選擇性流產(chǎn)。 核苷酸在核苷酸酶的作用下水解成核苷和磷酸核苷酸在核苷酸酶的作用下水解成核苷和磷酸 核苷在核苷磷酸化酶催化下磷酸解核苷在核苷磷酸化酶催化下磷酸解得到游離的得到游離的 嘌呤堿及嘌呤堿及1-磷酸核糖磷酸核糖 1-磷酸核糖在磷酸核糖變位酶的作用下可轉(zhuǎn)變?yōu)榱姿岷颂窃诹姿岷颂亲兾幻傅淖饔孟驴赊D(zhuǎn)變?yōu)?-磷酸核糖，參與戊糖磷酸途徑；磷酸核糖，參與戊糖磷酸途徑

31、；嘌呤堿嘌呤堿重新利重新利用或用或氧化成尿酸氧化成尿酸三、嘌呤核苷酸經(jīng)分解代謝產(chǎn)生尿酸三、嘌呤核苷酸經(jīng)分解代謝產(chǎn)生尿酸AMPIMPGMPH2ONH3AMP脫氨酶脫氨酶AMP deaminaseNADP+NADPH + H+NH3GMP 還原酶還原酶GMP reductaseH2OPi核苷酸酶核苷酸酶nucleotidaseH2OPi核苷酸酶核苷酸酶nucleotidaseH2OPi核苷酸酶核苷酸酶nucleotidase腺嘌呤核苷腺嘌呤核苷adenosine次黃嘌呤核苷次黃嘌呤核苷inosine鳥嘌呤核苷鳥嘌呤核苷guanosineH2ONH3腺嘌呤核苷脫氨酶腺嘌呤核苷脫氨酶adenosine

32、 deaminasePi核糖核糖1磷酸磷酸核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶nucleoside phosphorylasePi核糖核糖1磷酸磷酸核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶nucleoside phosphorylase次黃嘌呤次黃嘌呤鳥嘌呤鳥嘌呤體內(nèi)嘌呤核苷酸體內(nèi)嘌呤核苷酸的分解代謝主要的分解代謝主要在肝、小腸及腎在肝、小腸及腎中進(jìn)行。中進(jìn)行。 次黃嘌呤次黃嘌呤鳥嘌呤鳥嘌呤H2O+NAD+NADH+H+黃嘌呤脫氫酶黃嘌呤脫氫酶xanthine dehydrogenase黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶xanthine oxidaseO2+H2O H2O2鳥嘌呤脫氨酶鳥嘌呤脫氨酶guanosine deamina

33、se H2O NH3黃嘌呤黃嘌呤xanthine黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶xanthine oxidaseO2+H2O H2O2尿酸尿酸uric acid有關(guān)尿酸有關(guān)尿酸p 人體嘌呤分解代謝的終產(chǎn)物；p 為三氧基嘌呤，其醇式呈弱酸性。各種嘌呤氧化后生成的尿酸隨尿排出。因溶解度較小，體內(nèi)過多時(shí)可形成尿路結(jié)石或痛風(fēng)。p 正常人血漿中尿酸含量為2-6mg%；男性平均為4.5mg%，女性為3.5mg%。p 除了痛風(fēng)，尿酸高還是許多疾病的危險(xiǎn)指征。權(quán)威調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，高尿酸血癥人群罹患冠心病死亡的幾率是尿酸正常人群的5倍。 痛痛 風(fēng)風(fēng)p痛風(fēng)病是機(jī)體嘌呤代謝紊亂所致的一種代謝性慢性關(guān)節(jié)疾病。是由于嘌呤代謝產(chǎn)物

34、尿酸在血液和組織中積聚，特別是在關(guān)節(jié)及其周圍的肌肉、韌帶。p 1/31/2病人有家族史，以中老年男性腦力勞動(dòng)者多見。p 其臨床表現(xiàn)，無癥狀期僅血尿酸升高;而急性關(guān)節(jié)炎期常于夜間發(fā)作，突感大腳趾、四肢關(guān)節(jié)、手指等處劇痛，關(guān)節(jié)有紅、腫、熱、痛炎性表現(xiàn)，持續(xù)數(shù)日可緩解或消退;慢性期表現(xiàn)發(fā)作頻繁，持續(xù)時(shí)間長，受累關(guān)節(jié)增多，痛風(fēng)結(jié)石侵蝕骨質(zhì)可致骨骼畸形，病人還可伴慢性腎功能不全、冠心病及腦動(dòng)脈硬化等癥。 痛風(fēng)可能是一種多基因病，該病發(fā)病有家痛風(fēng)可能是一種多基因病，該病發(fā)病有家族遺傳傾向，可能涉及族遺傳傾向，可能涉及HGPRT、PRPP激酶、激酶、谷氨酰胺谷氨酰胺PRPP酰胺基轉(zhuǎn)移酶酰胺基轉(zhuǎn)移酶(GPAT

35、)、葡萄糖、葡萄糖-6-磷酸酶磷酸酶(G6PC)、黃嘌呤脫氫酶、黃嘌呤脫氫酶(XDH)、黃嘌、黃嘌呤氧化酶。呤氧化酶。 v大部分患者的高尿酸血癥是腎尿酸排泄減少大部分患者的高尿酸血癥是腎尿酸排泄減少所致，只有所致，只有10%的患者是尿酸生成過多。的患者是尿酸生成過多。v葡萄糖葡萄糖-6-磷酸酶缺陷時(shí)，磷酸酶缺陷時(shí)，G-6-P轉(zhuǎn)化成葡萄轉(zhuǎn)化成葡萄糖過程受阻，糖過程受阻，G-6-P轉(zhuǎn)向磷酸戊糖途徑生成過轉(zhuǎn)向磷酸戊糖途徑生成過多的多的5-磷酸核糖，它是生成磷酸核糖，它是生成PRPP的原料。的原料。v HGPRT有部分缺陷時(shí)，嘌呤核苷酸的補(bǔ)救有部分缺陷時(shí)，嘌呤核苷酸的補(bǔ)救合成障礙，產(chǎn)生的合成障礙，產(chǎn)生

36、的IMP、GMP、GDP減少，減少，對嘌呤核苷酸從頭合成途徑中的對嘌呤核苷酸從頭合成途徑中的PPRTK、GPAT抑制減弱，導(dǎo)致嘌呤核苷酸從頭合成抑制減弱，導(dǎo)致嘌呤核苷酸從頭合成增多。增多。p 痛風(fēng)病在任何年齡，都可以發(fā)生。但最常見的是40歲以上的中年男人。根據(jù)最新統(tǒng)計(jì)，男女發(fā)病比例是20 1。腦力勞動(dòng)者，體胖者發(fā)病率較高。 p 痛風(fēng)偏愛男性的原因是：女性體內(nèi)雌激素能促進(jìn)尿酸排泄，并有抑制關(guān)節(jié)炎發(fā)作的作用。男性喜飲酒，喜食富含嘌呤、蛋白質(zhì)的食物，使體內(nèi)尿酸增加，排出減少。常吃火鍋者發(fā)病也多。 p 火鍋原料主要是動(dòng)物內(nèi)臟、蝦、貝類、海鮮，再飲啤酒，自然是火上添油了。調(diào)查證明：涮一次火鍋比一頓正餐攝

37、入嘌呤高10倍。p 飲酒容易引發(fā)痛風(fēng)，因?yàn)榫凭诟谓M織代謝時(shí)，大量吹收水份，使血濃度加強(qiáng)，使到原來已經(jīng)接近飽和的尿酸，加速進(jìn)入軟組織形成結(jié)晶，導(dǎo)致身體免疫系統(tǒng)過度反應(yīng)（敏感）而造成炎癥，古稱“王者之疾” 。一瓶啤酒可使尿酸升高一倍。p高血壓病人患痛風(fēng)可能性會(huì)增加10倍。痛風(fēng)與糖尿病一樣是終生疾病。關(guān)鍵是自己控制飲食，多食含“嘌呤”低的堿性食物，如瓜果、蔬菜，少食肉、魚等酸性食物，做到飲食清淡，低脂低糖，多飲水，以利體內(nèi)尿酸排泄 。男性為什么易患痛風(fēng)？男性為什么易患痛風(fēng)？p 藥物：減少尿酸合成 （別嘌呤醇）；增加尿酸排出（丙璜舒，抑制腎小管對尿酸的再吸收 ）。p尿酸高（痛風(fēng)）飲食控制： 痛風(fēng)的防

38、治痛風(fēng)的防治限制高嘌呤食物，如肝臟、腎、胰、腦等動(dòng)物臟器以及濃肉湯、雞湯、肉浸膏、沙丁魚、魚子等。限制蛋白質(zhì)，以植物蛋白為主，而牛奶、雞蛋因無細(xì)胞核，嘌呤含量低，可隨意選用。大量提供B族維生素及維生素C等，使組織中沉積的尿酸鹽溶解。多吃一些堿性食品，如蔬菜、水果、礦泉水等，因?yàn)閴A性環(huán)境中尿酸鹽易溶解，在酸性條件下易結(jié)晶。盡量多飲水，每日攝入量可在3000毫升以上，以促進(jìn)尿酸鹽排出。嚴(yán)禁酗酒。 別嘌呤醇痛風(fēng)癥的治療機(jī)制別嘌呤醇痛風(fēng)癥的治療機(jī)制鳥嘌呤鳥嘌呤次黃嘌呤次黃嘌呤黃嘌呤黃嘌呤尿酸尿酸黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶別嘌呤醇別嘌呤醇HNHCNCCCNHCHNOHypoxant

39、hineHNHCNCCCNHNHCOAllopurinol別嘌呤醇別嘌呤醇次黃嘌呤次黃嘌呤血尿酸與心血管疾病血尿酸與心血管疾病p 近近20年來，多個(gè)大規(guī)模前瞻性臨床研究證實(shí)，無癥狀高尿酸血（年來，多個(gè)大規(guī)模前瞻性臨床研究證實(shí)，無癥狀高尿酸血（HUA）是心血管疾病的危險(xiǎn)因素，血尿酸水平與全因和心血管死亡密切相關(guān)。是心血管疾病的危險(xiǎn)因素，血尿酸水平與全因和心血管死亡密切相關(guān)。p 高血壓：在校正傳統(tǒng)高血壓危險(xiǎn)因素后，血尿酸水平每增加高血壓：在校正傳統(tǒng)高血壓危險(xiǎn)因素后，血尿酸水平每增加60mol/L，高血壓發(fā)病相對危險(xiǎn)增加高血壓發(fā)病相對危險(xiǎn)增加13%。 p 心肌梗死：血尿酸水平是急性心肌梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)

40、因素。但研究顯示，心肌梗死：血尿酸水平是急性心肌梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。但研究顯示，血尿酸并不能預(yù)測急性心肌梗死和心絞痛發(fā)病。血尿酸并不能預(yù)測急性心肌梗死和心絞痛發(fā)病。p心力衰竭心力衰竭:心力衰竭患者高尿酸患病率為心力衰竭患者高尿酸患病率為56%，在校正多種已知影響心力，在校正多種已知影響心力衰竭預(yù)后的危險(xiǎn)因素后，高尿酸是全因和心血管死亡的獨(dú)立預(yù)測因素，提衰竭預(yù)后的危險(xiǎn)因素后，高尿酸是全因和心血管死亡的獨(dú)立預(yù)測因素，提示血尿酸升高與心力衰竭不良預(yù)后獨(dú)立相關(guān)。小樣本臨床研究也發(fā)現(xiàn)，降示血尿酸升高與心力衰竭不良預(yù)后獨(dú)立相關(guān)。小樣本臨床研究也發(fā)現(xiàn)，降低心力衰竭患者的血尿酸水平，可改善心力衰竭患者的預(yù)后。

41、低心力衰竭患者的血尿酸水平，可改善心力衰竭患者的預(yù)后。腺苷脫氨酶缺乏腺苷脫氨酶缺乏p 由于腺苷脫氨酶由于腺苷脫氨酶 (adenosine deaminase，ADA)缺陷，導(dǎo)致核苷酸代謝產(chǎn)缺陷，導(dǎo)致核苷酸代謝產(chǎn)物物dATP的蓄積，使早期的蓄積，使早期T細(xì)胞和細(xì)胞和B細(xì)胞發(fā)育停滯于細(xì)胞發(fā)育停滯于pro-T/pro-B階段，導(dǎo)致階段，導(dǎo)致T細(xì)胞和細(xì)胞和B細(xì)胞的缺陷。為常染色體隱性遺傳性疾病。細(xì)胞的缺陷。為常染色體隱性遺傳性疾病。p ADA可以將腺苷和脫氧腺苷變?yōu)榇吸S苷?？梢詫⑾佘蘸兔撗跸佘兆?yōu)榇吸S苷。ADA 缺乏可導(dǎo)致細(xì)胞中腺苷缺乏可導(dǎo)致細(xì)胞中腺苷酸、脫氧腺苷酸、脫氧腺苷三磷酸（酸、脫氧腺苷酸、脫

42、氧腺苷三磷酸（dATP）以及）以及S腺苷同型半胱氨酸濃腺苷同型半胱氨酸濃度的增加和度的增加和ATP的耗盡。的耗盡。dATP對正在分裂的淋巴細(xì)胞有高度選擇性毒性，對正在分裂的淋巴細(xì)胞有高度選擇性毒性，它通過抑制核糖核酸還原酶和轉(zhuǎn)甲基反應(yīng)，阻滯它通過抑制核糖核酸還原酶和轉(zhuǎn)甲基反應(yīng)，阻滯DNA的合成。腺苷酸抑制的合成。腺苷酸抑制S-腺苷同型半胱氨酸水解酶，而該酶與依賴腺苷同型半胱氨酸水解酶，而該酶與依賴S-腺苷甲硫氨酸的腺苷甲硫氨酸的DNA甲基化甲基化有關(guān)。有關(guān)。ADA在淋巴樣組織，特別是胸腺中濃度較高。在淋巴樣組織，特別是胸腺中濃度較高。 故故ADA缺陷導(dǎo)致成缺陷導(dǎo)致成熟熟T、B淋巴細(xì)胞的嚴(yán)重不足

43、，引發(fā)淋巴細(xì)胞的嚴(yán)重不足，引發(fā)SCID。p編碼編碼ADA的基因位于第的基因位于第20號(hào)染色體長臂。大多數(shù)患兒號(hào)染色體長臂。大多數(shù)患兒ADA突變僅為突變僅為CpG二核苷酸二核苷酸CT點(diǎn)突變，整個(gè)基因或部分基因缺失僅見于少數(shù)病例。點(diǎn)突變，整個(gè)基因或部分基因缺失僅見于少數(shù)病例。 p臨床表現(xiàn)多為部位反復(fù)而嚴(yán)重的細(xì)菌、真菌、病毒及原蟲的感染，發(fā)生臨床表現(xiàn)多為部位反復(fù)而嚴(yán)重的細(xì)菌、真菌、病毒及原蟲的感染，發(fā)生嚴(yán)重腹瀉、肺炎、中耳炎、腦膜炎等；部分患兒可表現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，嚴(yán)重腹瀉、肺炎、中耳炎、腦膜炎等；部分患兒可表現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如震顫、舞蹈樣動(dòng)作及神經(jīng)性耳聾等。如震顫、舞蹈樣動(dòng)作及神經(jīng)性耳聾等。

44、p 骨髓移植是常規(guī)的治療方案。酶替代療法：骨髓移植是常規(guī)的治療方案。酶替代療法：ADA與聚乙二醇結(jié)合與聚乙二醇結(jié)合(PEG-ADA)可延長該酶在體內(nèi)的活性，減少其免疫原性，該治療幾乎可完全糾正可延長該酶在體內(nèi)的活性，減少其免疫原性，該治療幾乎可完全糾正患兒的代謝紊亂，使免疫功能得到不同程度的恢復(fù)。患兒的代謝紊亂，使免疫功能得到不同程度的恢復(fù)。p ADA缺乏是第一個(gè)運(yùn)用基因治療的遺傳性疾病健康搜索缺乏是第一個(gè)運(yùn)用基因治療的遺傳性疾病健康搜索2年隨訪證實(shí)年隨訪證實(shí)T細(xì)細(xì)胞、胞、B細(xì)胞、髓細(xì)胞以及粒細(xì)胞可長期表達(dá)轉(zhuǎn)入的細(xì)胞、髓細(xì)胞以及粒細(xì)胞可長期表達(dá)轉(zhuǎn)入的ADA基因，患兒的體液基因，患兒的體液免疫和

45、細(xì)胞免疫趨于正常。免疫和細(xì)胞免疫趨于正常。p從頭合成途徑反饋抑制調(diào)節(jié)從頭合成途徑反饋抑制調(diào)節(jié) 5 PR, ATPPRPPKPRPPPRAIMPXMPASGMPAMPGDPADPGTPATP+_GMPSIMPD_GPAT+ASS_5 PR, ATPPRPPKPRPPPRAIMPXMPASGMPAMPGDPADPGTPATP+ +_GMPSIMPD_ _ _ _GPAT+ + +ASS_ _ _ _四、嘌呤核苷酸的合成代謝受反饋抑制調(diào)節(jié)四、嘌呤核苷酸的合成代謝受反饋抑制調(diào)節(jié)APRT受受AMP的反饋抑制的反饋抑制HGPRT受受IMP與與GMP的反饋抑制的反饋抑制p 補(bǔ)救合成途徑反饋調(diào)節(jié)補(bǔ)救合成途徑反

46、饋調(diào)節(jié)既滿足需要，又不致于浪費(fèi)。既滿足需要，又不致于浪費(fèi)。維持維持ATP與與GTP濃度的平衡（交叉調(diào)節(jié)）。濃度的平衡（交叉調(diào)節(jié)）。p 調(diào)節(jié)的意義調(diào)節(jié)的意義Anabolism and Catabolism of Pyrimidine Nucleotides第三節(jié)第三節(jié)嘧啶核苷酸的合成與分解代謝嘧啶核苷酸的合成與分解代謝l嘧啶核苷酸的結(jié)構(gòu)嘧啶核苷酸的結(jié)構(gòu)嘧啶核苷酸的從頭合成嘧啶核苷酸的從頭合成肝細(xì)胞胞液和線粒體肝細(xì)胞胞液和線粒體 嘧啶核苷酸的從頭合成是指利用磷酸核糖、嘧啶核苷酸的從頭合成是指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳單位及二氧化碳等簡單物質(zhì)為原氨基酸、一碳單位及二氧化碳等簡單物質(zhì)為原料，經(jīng)過一系列

47、酶促反應(yīng)，合成嘧啶核苷酸的料，經(jīng)過一系列酶促反應(yīng)，合成嘧啶核苷酸的途徑。途徑。 定義定義合成部位合成部位一、嘧啶核苷酸的從頭合成過程比嘌呤核苷酸簡單一、嘧啶核苷酸的從頭合成過程比嘌呤核苷酸簡單嘧啶合成的元素來源嘧啶合成的元素來源氨基甲氨基甲酰磷酸酰磷酸天冬氨酸天冬氨酸合成原料來源合成原料來源與嘌呤核苷酸的從頭合成途徑不同，嘧啶核苷酸與嘌呤核苷酸的從頭合成途徑不同，嘧啶核苷酸的合成是先合成含嘧啶環(huán)的乳清酸的合成是先合成含嘧啶環(huán)的乳清酸(OA)；OA再再與與PRPP結(jié)合成為結(jié)合成為乳清酸核苷酸（乳清酸核苷酸（orotidine-5-phoshate ，OMP），然后再生成，然后再生成UMP。胞嘧啶

48、核苷酸、胸腺嘧啶核苷酸由胞嘧啶核苷酸、胸腺嘧啶核苷酸由UMP轉(zhuǎn)變而成。轉(zhuǎn)變而成。 合成途徑合成途徑谷氨酰胺谷氨酰胺 + + HCO3-氨基甲酰磷酸合成酶氨基甲酰磷酸合成酶II，CPS II2ATP2ADP+Picarbamoyl phosphate synthetase II谷氨酸谷氨酸氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸carbamoyl phosphate, CP（一）（一）UMP的從頭合成可分為的從頭合成可分為6步反應(yīng)步反應(yīng)CPS-ICPS-II肝肝細(xì)細(xì)胞胞線線粒粒體體中中氨氨N-乙乙酰酰谷谷氨氨酸酸胞胞液液（所所有有細(xì)細(xì)胞胞）谷谷氨氨酰酰胺胺無無分分布布氮氮源源變變構(gòu)構(gòu)激激活活劑劑功功能能尿尿素素

49、合合成成嘧嘧啶啶 合合成成CPS-ICPS-II肝肝細(xì)細(xì)胞胞線線粒粒體體中中氨氨N-乙乙酰酰谷谷氨氨酸酸胞胞液液（所所有有細(xì)細(xì)胞胞）谷谷氨氨酰酰胺胺無無分分布布氮氮源源變變構(gòu)構(gòu)激激活活劑劑功功能能尿尿素素合合成成嘧嘧啶啶 合合成成氨氨基基甲甲酰酰磷磷酸酸合合成成酶酶 I、II 的的區(qū)區(qū)別別*在細(xì)菌細(xì)胞中只有一種氨基甲酰磷酸合成酶，生成的在細(xì)菌細(xì)胞中只有一種氨基甲酰磷酸合成酶，生成的CP用于精氨酸和嘧啶的合成用于精氨酸和嘧啶的合成天冬氨酸轉(zhuǎn)氨基甲酰酶天冬氨酸轉(zhuǎn)氨基甲酰酶 ATCaseaspartate transcarbamoylase二清乳清酸酶二清乳清酸酶dihydroorotaseaspa

50、rtic acidcarbamoyl phosphate,CPcarbamoyl aspartatedihydroorotic acid（DHOA）DHOA脫氫酶脫氫酶(DHOA dehydrogenase)orotic acid (OA)乳清酸磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶乳清酸磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶 Orotate phosphoribosyl Transferase (OPRT)orotidine 5-monophosphateOMP 脫羧酶脫羧酶 (OMPD)decarboxylaseuridine 5 -monophosphate 嘧啶核苷酸從頭合成的特點(diǎn)嘧啶核苷酸從頭合成的特點(diǎn)合成所需要的酶系大多在胞液內(nèi)

51、。真核細(xì)胞中，嘧啶核苷酸合成的前三個(gè)酶（氨基甲酰磷酸合成酶氨基甲酰磷酸合成酶、天冬氨酸氨基甲酰轉(zhuǎn)移酶和二氫乳、天冬氨酸氨基甲酰轉(zhuǎn)移酶和二氫乳清酸酶清酸酶）位于同一肽鏈上，是多酶復(fù)合體，有利于以均勻的速度參與嘧啶核苷酸的合成。合成從CO2和谷氨酰胺開始，經(jīng)6步反應(yīng)先合成出尿嘧啶核苷酸（UMP）。由UMP出發(fā)再合成其它的嘧啶核苷酸。UMP的從頭合成分三個(gè)階段： 第一個(gè)階段是氨基甲酰磷酸的合成。 第二個(gè)階段是氨基甲酰天冬氨酸的合成。 第三個(gè)階段是嘧啶環(huán)的合成。（二）（二）CTP來源于來源于UTP的氨基化的氨基化（三磷酸水平）（三磷酸水平）ATPADP尿苷酸激酶尿苷酸激酶(UMPK)UMP kinas

52、eUDP二磷酸核苷激酶二磷酸核苷激酶(NDPK)nucleoside diphosphate kinaseATPADPCTP合成酶合成酶(CTPS)CTP synthetase谷氨酰胺谷氨酰胺ATP谷氨酸谷氨酸ADP+PiUTPPP（三）（三）dTMP來源于來源于dUMP的甲基化的甲基化（一磷酸水平）（一磷酸水平）dTMP合酶合酶dTMP synthaseN5, N10-甲烯甲烯FH4FH2FH2還原酶還原酶FH4NADP+NADPH+H+dUMPdTMPUDP脫氧核苷酸還原酶脫氧核苷酸還原酶dUDPCTPCDPdCDPdCMPRibonucleotide reductase 脫氧核苷酸還原酶

53、脫氧核苷酸還原酶Ribonucleotide reductasedCMP deaminasedCMP脫氨酶脫氨酶H2OPi二、嘧啶核苷酸的補(bǔ)救合成途徑與嘌呤核苷酸類似二、嘧啶核苷酸的補(bǔ)救合成途徑與嘌呤核苷酸類似（一）嘧啶磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶催化部分嘧啶堿基與（一）嘧啶磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶催化部分嘧啶堿基與PRPP 生成嘧生成嘧啶核苷酸啶核苷酸 PRPP + 嘧啶嘧啶(U, T, OA)(UMP+OMP) +PPi嘧啶磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶嘧啶磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（Phosphoribosyl transferase）胞嘧啶不走該途徑！胞嘧啶不走該途徑?。ǘ┼奏ず塑占っ复呋奏ず塑辙D(zhuǎn)變成（二）嘧啶核苷激酶催化嘧啶核苷轉(zhuǎn)

54、變成嘧啶核苷酸嘧啶核苷酸尿嘧啶核苷尿嘧啶核苷胞嘧啶核苷胞嘧啶核苷UMP CMP尿苷激酶、尿苷激酶、MgMg2+2+ATPADP脫氧胸腺嘧啶核苷脫氧胸腺嘧啶核苷dTMP胸苷激酶、胸苷激酶、MgMg2+2+ATPADP胸苷激酶的活性與細(xì)胞增殖狀態(tài)密切相關(guān)，胸苷激酶的活性與細(xì)胞增殖狀態(tài)密切相關(guān)，在正常肝中活性很低，再生肝中活性升高，惡性在正常肝中活性很低，再生肝中活性升高，惡性腫瘤中明顯升高，并與惡性程度有關(guān)。腫瘤中明顯升高，并與惡性程度有關(guān)。 嘧啶堿嘧啶堿嘧啶核苷酸嘧啶核苷酸核苷核苷 核苷酸酶核苷酸酶PPi1-磷酸核糖磷酸核糖核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶三、嘧啶核苷酸經(jīng)分解產(chǎn)生小分子三、嘧啶核苷酸經(jīng)分

55、解產(chǎn)生小分子可溶性物質(zhì)可溶性物質(zhì)胞嘧啶和尿嘧啶的分解代謝胞嘧啶和尿嘧啶的分解代謝胸腺嘧啶的分解代謝胸腺嘧啶的分解代謝胞嘧啶胞嘧啶NH3尿嘧啶尿嘧啶二氫尿嘧啶二氫尿嘧啶 H2OCO2 + NH3-丙氨酸丙氨酸胸腺嘧啶胸腺嘧啶-脲基異丁酸脲基異丁酸-氨基異丁酸氨基異丁酸H2O丙二酸單酰丙二酸單酰CoA乙酰乙酰CoATAC肝肝尿素尿素甲基丙二酸單酰甲基丙二酸單酰CoA琥珀酰琥珀酰CoATAC糖異生糖異生哺乳類動(dòng)物是哺乳類動(dòng)物是CPS II細(xì)菌中，則是細(xì)菌中，則是ATCasel關(guān)鍵酶：關(guān)鍵酶：l 底物調(diào)節(jié)底物調(diào)節(jié): :l產(chǎn)物反饋抑制性調(diào)節(jié)產(chǎn)物反饋抑制性調(diào)節(jié): :UMP反饋抑制反饋抑制CPS II UM

56、P和和CTP反饋抑制反饋抑制ATCase ADP和和GDP反饋抑制反饋抑制PRPPK CTP反饋抑制反饋抑制CTPS ATP激活激活PRPPK和和CPS IIPRPP激活激活OPRT四、嘧啶核苷酸合成代謝受精細(xì)調(diào)節(jié)四、嘧啶核苷酸合成代謝受精細(xì)調(diào)節(jié)嘧嘧啶啶核核苷苷酸酸從從頭頭合合成成的的調(diào)調(diào)節(jié)節(jié)第四節(jié)第四節(jié)體內(nèi)核苷酸的轉(zhuǎn)化體內(nèi)核苷酸的轉(zhuǎn)化 The Conversion of Nucleotides in vivo 一、核糖核苷二磷酸還原成脫氧核糖核苷酸一、核糖核苷二磷酸還原成脫氧核糖核苷酸 在核苷二磷酸水平上進(jìn)行在核苷二磷酸水平上進(jìn)行 N代表代表A、G、U、C等堿基等堿基Ribonucleoti

57、de ReductasedNDP + ATP 激酶激酶dNTP + ADP二磷酸脫氧核苷二磷酸脫氧核苷NDPdNDP二磷酸核糖核苷二磷酸核糖核苷核糖核苷酸還原酶，核糖核苷酸還原酶，Mg2+還原型硫氧化還原型硫氧化還原蛋白還原蛋白-(SH)2氧化型硫氧氧化型硫氧化還原蛋白化還原蛋白SSNADP+NADPH + H+硫氧化還原蛋白還原酶硫氧化還原蛋白還原酶（FAD）脫氧核苷酸的生成脫氧核苷酸的生成脫氧核苷二磷酸的合成脫氧核苷二磷酸的合成 當(dāng)某個(gè)特定的當(dāng)某個(gè)特定的NDP在核糖核苷酸還原酶催化下在核糖核苷酸還原酶催化下還原成還原成dNDP時(shí)，需要特異時(shí)，需要特異NTP來促進(jìn)該反應(yīng)的發(fā)生，來促進(jìn)該反應(yīng)的

58、發(fā)生，同時(shí)其他的同時(shí)其他的NTP又能抑制該酶的活性，以此維持各又能抑制該酶的活性，以此維持各種脫氧核糖核苷酸合成反應(yīng)的平衡進(jìn)行。種脫氧核糖核苷酸合成反應(yīng)的平衡進(jìn)行。 dTMP合酶合酶dTMP synthasedUMPdTMPdTMP的生成的生成 二、核苷二磷酸和核苷三磷酸可以相互轉(zhuǎn)化二、核苷二磷酸和核苷三磷酸可以相互轉(zhuǎn)化 4種核苷（或脫氧核苷）一磷酸可以分別在種核苷（或脫氧核苷）一磷酸可以分別在特異的核苷一磷酸激酶作用下，由特異的核苷一磷酸激酶作用下，由ATP供給磷供給磷酸基，而轉(zhuǎn)變成核苷（或脫氧核苷）二磷酸。酸基，而轉(zhuǎn)變成核苷（或脫氧核苷）二磷酸。 例如：例如：AMP激酶激酶AMP + AT

59、PADP + ADP NDP激酶可以催化所有嘌呤、嘧啶的核激酶可以催化所有嘌呤、嘧啶的核糖或脫氧核糖核苷二、三磷酸之間的轉(zhuǎn)化。糖或脫氧核糖核苷二、三磷酸之間的轉(zhuǎn)化。核苷二磷酸激酶核苷二磷酸激酶( nucleoside diphosphate kinase, NDP kinase) XDP + YTPXTP + YDP第五節(jié)第五節(jié)核苷酸代謝與醫(yī)學(xué)的關(guān)系核苷酸代謝與醫(yī)學(xué)的關(guān)系Nucleotide Metabolism and Medicine 一、核苷酸代謝障礙可引發(fā)多種疾病一、核苷酸代謝障礙可引發(fā)多種疾?。ㄒ唬┒喾N遺傳性疾病與核苷酸代謝缺陷有關(guān)（一）多種遺傳性疾病與核苷酸代謝缺陷有關(guān)1HGPRT

60、缺陷引起缺陷引起Lesch Nyhan 綜合征綜合征 2腺苷脫氨酶缺陷引起重癥聯(lián)合免疫缺陷腺苷脫氨酶缺陷引起重癥聯(lián)合免疫缺陷3. 乳清酸尿癥與嘧啶核苷酸代謝異常有關(guān)乳清酸尿癥與嘧啶核苷酸代謝異常有關(guān) 嘧啶核苷酸代謝障礙可能引起嘧啶中間代謝產(chǎn)物增加，嘧啶核苷酸代謝障礙可能引起嘧啶中間代謝產(chǎn)物增加，但表現(xiàn)異常的病例不多見。但表現(xiàn)異常的病例不多見。乳清酸尿癥是其中之一乳清酸尿癥是其中之一 。 II型乳清酸尿癥僅涉及乳清酸核苷酸脫羧酶，癥狀較型乳清酸尿癥僅涉及乳清酸核苷酸脫羧酶，癥狀較輕。輕。 I型乳清酸尿癥涉及乳清酸磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶型乳清酸尿癥涉及乳清酸磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(OPRT)或或乳清酸核苷酸脫羧酶