有機(jī)溶劑殘研究

1、有機(jī)溶劑殘留研究有機(jī)溶劑殘留研究 引言一引言一 “ “生命是一種彼此依存、相互合作的努力過(guò)程。每個(gè)生命是一種彼此依存、相互合作的努力過(guò)程。每個(gè)人和每種活著的生物都有責(zé)任去促進(jìn)別人和相應(yīng)生物的生人和每種活著的生物都有責(zé)任去促進(jìn)別人和相應(yīng)生物的生存。一個(gè)僅僅為自己而存在的心靈，迫使其他生命減少或存。一個(gè)僅僅為自己而存在的心靈，迫使其他生命減少或衰退，無(wú)異略強(qiáng)于它即將死亡的狀態(tài)；這種心靈不如半死衰退，無(wú)異略強(qiáng)于它即將死亡的狀態(tài)；這種心靈不如半死不活的狀態(tài)，它所表現(xiàn)的品質(zhì)不及它實(shí)際具有的一半潛能。不活的狀態(tài)，它所表現(xiàn)的品質(zhì)不及它實(shí)際具有的一半潛能。它對(duì)自然界和他人的感知是貧乏的，它無(wú)法明白其生存要它對(duì)

2、自然界和他人的感知是貧乏的，它無(wú)法明白其生存要依靠同他人的合作和相互的依存。這個(gè)時(shí)候，它已經(jīng)喪了依靠同他人的合作和相互的依存。這個(gè)時(shí)候，它已經(jīng)喪了它的生存使命。它的生存使命?！?羅恩羅恩. .哈伯特（美）哈伯特（美） 引言二引言二“人不是一個(gè)島嶼，而是人類整體的一份；每個(gè)人都是大人不是一個(gè)島嶼，而是人類整體的一份；每個(gè)人都是大陸的一小塊，即人類領(lǐng)土的一部分；如果海浪卷走了一塊陸的一小塊，即人類領(lǐng)土的一部分；如果海浪卷走了一塊泥土，整個(gè)歐洲大陸都會(huì)受損；一個(gè)海峽也同樣受損；您泥土，整個(gè)歐洲大陸都會(huì)受損；一個(gè)海峽也同樣受損；您的朋友的莊園也會(huì)因此而受損。任何人的死亡都在消傷我的朋友的莊園也會(huì)因此而

3、受損。任何人的死亡都在消傷我自身，因?yàn)槲野萦谌祟愔?。因此決不要派人打聽(tīng)喪鐘自身，因?yàn)槲野萦谌祟愔?。因此決不要派人打聽(tīng)喪鐘為誰(shuí)而鳴，它為汝而鳴。為誰(shuí)而鳴，它為汝而鳴?！庇?guó)詩(shī)人約翰英國(guó)詩(shī)人約翰. .多恩（多恩（1572-16311572-1631） 目錄目錄一、基本情況一、基本情況二、國(guó)內(nèi)外主要相關(guān)指導(dǎo)原則二、國(guó)內(nèi)外主要相關(guān)指導(dǎo)原則三、有機(jī)溶劑的分類三、有機(jī)溶劑的分類四、藥物中有機(jī)溶劑的引入四、藥物中有機(jī)溶劑的引入五、確定何種溶劑需進(jìn)行殘留量研究的原則五、確定何種溶劑需進(jìn)行殘留量研究的原則六、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂和修訂六、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂和修訂七、檢測(cè)方法的建立及方法學(xué)驗(yàn)證常見(jiàn)問(wèn)題七、檢測(cè)方法的

4、建立及方法學(xué)驗(yàn)證常見(jiàn)問(wèn)題分析分析八、需要關(guān)注的問(wèn)題八、需要關(guān)注的問(wèn)題一、基本情況一、基本情況 定義定義：藥物中的殘留溶劑系指在原料藥或：藥物中的殘留溶劑系指在原料藥或輔料的生產(chǎn)過(guò)程中，以及在制劑制備過(guò)程輔料的生產(chǎn)過(guò)程中，以及在制劑制備過(guò)程中使用或產(chǎn)生的，但在工藝過(guò)程中未能完中使用或產(chǎn)生的，但在工藝過(guò)程中未能完全去除的有機(jī)溶劑。全去除的有機(jī)溶劑。 研究的性質(zhì)研究的性質(zhì)：雜質(zhì)研究的范疇：雜質(zhì)研究的范疇 研究的發(fā)展研究的發(fā)展： 隨著對(duì)有機(jī)溶劑毒性研究的不斷深入而發(fā)展：隨著對(duì)有機(jī)溶劑毒性研究的不斷深入而發(fā)展：各種相關(guān)組織的研究資料和數(shù)據(jù)越來(lái)越豐富、各種相關(guān)組織的研究資料和數(shù)據(jù)越來(lái)越豐富、具體。具體。

5、隨著對(duì)藥物安全有效、質(zhì)量可控的不斷追求而隨著對(duì)藥物安全有效、質(zhì)量可控的不斷追求而發(fā)展：力求將伴隨藥物的不安全因素降至更低發(fā)展：力求將伴隨藥物的不安全因素降至更低。二、國(guó)內(nèi)外主要相關(guān)指導(dǎo)原則二、國(guó)內(nèi)外主要相關(guān)指導(dǎo)原則 ICH Q3c 雜質(zhì)雜質(zhì)：殘留溶劑的指導(dǎo)原則：殘留溶劑的指導(dǎo)原則 FDA：Guidence for Industry:Q3c Impurities:Residual Solvents EMEA:Position Paper on Specification fro Class 1 and Class 2 Residual Solvents in Active Substances

6、化學(xué)藥物有機(jī)溶劑殘留量研究技術(shù)指導(dǎo)原則化學(xué)藥物有機(jī)溶劑殘留量研究技術(shù)指導(dǎo)原則指導(dǎo)原則指導(dǎo)原則制定依據(jù)制定依據(jù) 在合成藥物或賦形劑中產(chǎn)生或使用的有機(jī)揮發(fā)性化合在合成藥物或賦形劑中產(chǎn)生或使用的有機(jī)揮發(fā)性化合物，在工藝中不能完全除盡；在制劑制備過(guò)程中產(chǎn)生或使物，在工藝中不能完全除盡；在制劑制備過(guò)程中產(chǎn)生或使用的有機(jī)揮發(fā)性化合物，在工藝中不能完全除盡（不包括用的有機(jī)揮發(fā)性化合物，在工藝中不能完全除盡（不包括作為賦形劑的溶劑和溶劑化物）作為賦形劑的溶劑和溶劑化物）制定法目的制定法目的 藥物中殘留溶劑在保證人體安全條件下的可接受量藥物中殘留溶劑在保證人體安全條件下的可接受量 建議使用低毒溶劑建議使用低毒溶

7、劑 提出一些殘留溶劑毒理學(xué)上的可接受水平提出一些殘留溶劑毒理學(xué)上的可接受水平指導(dǎo)原則范圍指導(dǎo)原則范圍 原料藥、賦形劑或制劑中所余的殘留溶劑，原料藥、賦形劑或制劑中所余的殘留溶劑，對(duì)生產(chǎn)和純化過(guò)程中會(huì)出現(xiàn)的殘留溶劑應(yīng)對(duì)生產(chǎn)和純化過(guò)程中會(huì)出現(xiàn)的殘留溶劑應(yīng)進(jìn)行檢查。進(jìn)行檢查。 選擇性地測(cè)定制劑中的殘留溶劑選擇性地測(cè)定制劑中的殘留溶劑 從制劑各成分的殘留溶劑水平累計(jì)從制劑各成分的殘留溶劑水平累計(jì) 1 1：高于建議水平的應(yīng)測(cè)定：高于建議水平的應(yīng)測(cè)定 2 2：低于建議水平的可不測(cè)定：低于建議水平的可不測(cè)定 使用第一、二類有機(jī)溶劑應(yīng)測(cè)定使用第一、二類有機(jī)溶劑應(yīng)測(cè)定三、有機(jī)溶劑的分類三、有機(jī)溶劑的分類類別類別

8、毒性毒性PDE第一類溶劑第一類溶劑應(yīng)避免的溶劑應(yīng)避免的溶劑人體致癌物、疑為人體致人體致癌物、疑為人體致癌物或環(huán)境危害物癌物或環(huán)境危害物0.10.1以下以下(1,1,1)(1,1,1)三氯乙三氯乙烷除外烷除外第二類溶劑第二類溶劑應(yīng)限制的溶劑應(yīng)限制的溶劑有非遺傳致癌毒性或其他有非遺傳致癌毒性或其他不可逆毒性、或其他嚴(yán)重不可逆毒性、或其他嚴(yán)重的可逆毒性的可逆毒性0.5-50第三類溶劑第三類溶劑低毒性溶劑低毒性溶劑對(duì)人體低毒對(duì)人體低毒以上以上第四類溶劑第四類溶劑沒(méi)有足夠毒性資料沒(méi)有足夠毒性資料分類依據(jù)及概念分類依據(jù)及概念分類依據(jù)分類依據(jù)：允許日暴露量（：允許日暴露量（permitted daily e

9、xposure ,PDEpermitted daily exposure ,PDE）PDEPDE定義定義：是指某一有機(jī)溶劑被允許攝入而不產(chǎn)生毒性的日平均最大劑量，單位：是指某一有機(jī)溶劑被允許攝入而不產(chǎn)生毒性的日平均最大劑量，單位為為mg/mg/天天PDEPDE計(jì)算公式計(jì)算公式 NOEL NOEL體重調(diào)整體重調(diào)整 PDE PDE F1 F1F2F2F3F3F4F4F5F5LOELLOEL：可觀察到的最低反應(yīng)水平：可觀察到的最低反應(yīng)水平NOELNOEL：無(wú)可觀察到最高反應(yīng)水平：無(wú)可觀察到最高反應(yīng)水平F1F1：為考慮種類之間差異的系數(shù)：為考慮種類之間差異的系數(shù)F2F2：系數(shù)一般為：系數(shù)一般為1010

10、F3F3：為考慮急性毒性研究的可變系數(shù)：為考慮急性毒性研究的可變系數(shù)F4F4：為用于產(chǎn)生嚴(yán)重毒性情況的系數(shù)：為用于產(chǎn)生嚴(yán)重毒性情況的系數(shù)F5F5：為可變系數(shù)：為可變系數(shù)表表 藥物制劑中含第一類溶劑的限度藥物制劑中含第一類溶劑的限度溶劑溶劑 濃度限度濃度限度(ppm)(ppm) 備注備注苯苯 2 2 致癌物致癌物四氯化碳四氯化碳 4 4 毒性及環(huán)境公害毒性及環(huán)境公害1.21.2二氯乙烷二氯乙烷 5 5 毒性毒性1.11.1二氯乙烷二氯乙烷 8 8 毒性毒性1.1.1-1.1.1-三氯乙烷三氯乙烷 1500 1500 環(huán)境公害環(huán)境公害第二類溶劑第二類溶劑在藥品中應(yīng)在藥品中應(yīng)限制，限制，PDE約約0

11、.1mg/天，天，濃度限度約濃度限度約10ppm 表表2 2 藥品中應(yīng)限制的第二類溶劑藥品中應(yīng)限制的第二類溶劑 溶劑溶劑 PDE(mg/ PDE(mg/天天) ) 濃度限度濃度限度(ppm)(ppm)乙腈乙腈 4.1 410 4.1 410氯苯氯苯 3.6 360 3.6 360氯仿氯仿 0.6 60 0.6 60環(huán)氧乙烷環(huán)氧乙烷 38.8 3880 38.8 38801,2-1,2-二氯乙烯二氯乙烯 18.7 1870 18.7 1870二氯甲烷二氯甲烷 6.0 600 6.0 6001.2-1.2-二甲亞砜二甲亞砜 1.0 100 1.0 100N.N-N.N-二甲乙酰胺二甲乙酰胺 10.

12、9 1090 10.9 1090N.N-N.N-二甲基甲酰胺二甲基甲酰胺 8.8 880 8.8 8801.4-1.4-二惡烷二惡烷 3.8 380 3.8 3802-2-乙氧基乙醇乙氧基乙醇 1.6 160 1.6 160乙二醇乙二醇 3.1 310 3.1 310甲酰胺甲酰胺 2.2 220 2.2 220正己烷正己烷 2.9 290 2.9 290甲醇甲醇 30.0 3000 30.0 30002-2-甲氧基乙醇甲氧基乙醇 0.5 50 0.5 50甲基丁酮甲基丁酮 0.5 50 0.5 50甲基環(huán)己烷甲基環(huán)己烷 11.8 1180 11.8 1180N-N-甲基吡咯烷酮甲基吡咯烷酮 4

13、8.4 4840 48.4 4840硝基甲烷硝基甲烷 0.5 50 0.5 50吡啶吡啶 2.0 200 2.0 200四氫噻吩砜四氫噻吩砜 1.6 160 1.6 160四氯化萘四氯化萘 1.0 100 1.0 1001.1.2-1.1.2-三氯乙烯三氯乙烯 0.8 80 0.8 80二甲苯二甲苯 21.7 2170 21.7 2170表表3 3 第三類低毒性溶劑第三類低毒性溶劑( (在在GMPGMP或其他質(zhì)量要求中有限制要求）或其他質(zhì)量要求中有限制要求） 醋酸醋酸 乙醇乙醇 甲乙酮甲乙酮 丙酮丙酮 醋酸乙酯醋酸乙酯 甲基異丁酮甲基異丁酮 苯甲醚苯甲醚 乙醚乙醚 2- 2-甲基甲基-1-1-

14、丙醇丙醇 1- 1-丁醇丁醇 甲酸乙酯甲酸乙酯 戊烷戊烷 2- 2-丁醇丁醇 甲酸甲酸 正丙醇正丙醇 醋酸丁酯醋酸丁酯 正庚烷正庚烷 正戊醇正戊醇 叔丁基甲基醚叔丁基甲基醚 醋酸異丁酯醋酸異丁酯 2- 2-丙醇丙醇 異丙基苯異丙基苯 醋酸甲酯醋酸甲酯 醋酸丙酯醋酸丙酯 二甲亞砜二甲亞砜 3- 3-甲基甲基-1-1-丁醇丁醇 四氫呋喃四氫呋喃表表4 4 無(wú)毒理學(xué)數(shù)據(jù)的其他溶劑（無(wú)無(wú)毒理學(xué)數(shù)據(jù)的其他溶劑（無(wú)PDEPDE值）值） 1.1-1.1-二乙氧基丙烷二乙氧基丙烷 甲基異丙基甲基異丙基 1.1- 1.1-二甲基甲烷二甲基甲烷 甲基四氫呋喃甲基四氫呋喃 2.2- 2.2-二甲丙烷二甲丙烷 石油醚

15、石油醚 異辛烷異辛烷 三氯乙酸三氯乙酸 異丙醚異丙醚 三氟乙酸三氟乙酸四、藥物中有機(jī)溶劑的引入四、藥物中有機(jī)溶劑的引入 研究對(duì)象研究對(duì)象：原料藥：原料藥/ /輔料、制劑輔料、制劑 原料藥原料藥/ /輔料輔料：合成過(guò)程中引入：合成過(guò)程中引入 包括包括： 作為合成原料或反應(yīng)溶劑引入作為合成原料或反應(yīng)溶劑引入 作為反應(yīng)副產(chǎn)物引入作為反應(yīng)副產(chǎn)物引入 由其他合成原料或其他溶劑帶入由其他合成原料或其他溶劑帶入 制劑制劑 各種成份（原料藥、輔料）帶入各種成份（原料藥、輔料）帶入 制劑制備過(guò)程中引入制劑制備過(guò)程中引入 第一類溶劑第一類溶劑原則：考慮其毒性，建議盡量避免使用原則：考慮其毒性，建議盡量避免使用當(dāng)合

16、成路線涉當(dāng)合成路線涉及此類溶劑時(shí)及此類溶劑時(shí)合成化學(xué)發(fā)展水平合成化學(xué)發(fā)展水平判斷使用判斷使用是否合理是否合理合理合理不合理不合理嚴(yán)格控制殘留量嚴(yán)格控制殘留量替代研究替代研究臨床研究前臨床研究前臨床研究期間臨床研究期間產(chǎn)品上市后產(chǎn)品上市后五、確定何種溶劑需進(jìn)行殘留量研究的原則五、確定何種溶劑需進(jìn)行殘留量研究的原則 意義和目的意義和目的 保障臨床用藥安全，控制產(chǎn)品質(zhì)量保障臨床用藥安全，控制產(chǎn)品質(zhì)量 與其他方面研究工作密不可分與其他方面研究工作密不可分 進(jìn)一步驗(yàn)證工藝控制的合理性進(jìn)一步驗(yàn)證工藝控制的合理性 為確定合理可行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提供數(shù)據(jù)支持為確定合理可行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提供數(shù)據(jù)支持 思考的出發(fā)點(diǎn)思考的出

17、發(fā)點(diǎn) 有機(jī)溶劑的毒性有機(jī)溶劑的毒性 產(chǎn)品的合成工藝產(chǎn)品的合成工藝EMEA研究的原則研究的原則 第一類溶劑第一類溶劑：不議使用。一旦作為起始原料、溶劑，：不議使用。一旦作為起始原料、溶劑，或者反應(yīng)副產(chǎn)物，或者由其他溶劑帶入時(shí)，殘留量需或者反應(yīng)副產(chǎn)物，或者由其他溶劑帶入時(shí)，殘留量需符合符合ICHICH相關(guān)規(guī)定。相關(guān)規(guī)定。 殘留量控制方法：隨引入情況不同而不同殘留量控制方法：隨引入情況不同而不同 直接控制終端產(chǎn)品直接控制終端產(chǎn)品 控制中間體控制中間體 控制引入第一類溶劑的物質(zhì)控制引入第一類溶劑的物質(zhì) 第二類溶劑第二類溶劑：可直接對(duì)終產(chǎn)品進(jìn)行控制，可對(duì)中間：可直接對(duì)終產(chǎn)品進(jìn)行控制，可對(duì)中間體進(jìn)行控制，

18、結(jié)果需符合體進(jìn)行控制，結(jié)果需符合ICHICH相關(guān)規(guī)定相關(guān)規(guī)定 當(dāng)當(dāng)6 6批試生產(chǎn)規(guī)?；蛘吲嚿a(chǎn)規(guī)模或者3 3批生產(chǎn)規(guī)模的中間體檢測(cè)結(jié)果批生產(chǎn)規(guī)模的中間體檢測(cè)結(jié)果顯示殘留量低于顯示殘留量低于ICHICH規(guī)定限度的十分之一時(shí)，可不對(duì)終規(guī)定限度的十分之一時(shí)，可不對(duì)終產(chǎn)品進(jìn)行控制。產(chǎn)品進(jìn)行控制。操作要點(diǎn)操作要點(diǎn)第一類溶劑第一類溶劑：無(wú)論任何步驟使用，均需進(jìn)行檢：無(wú)論任何步驟使用，均需進(jìn)行檢第二類溶劑第二類溶劑：無(wú)論任何步驟使用，均需進(jìn)行檢：無(wú)論任何步驟使用，均需進(jìn)行檢第三類溶劑第三類溶劑：建議可僅對(duì)用于終產(chǎn)品精制的此類溶劑進(jìn)：建議可僅對(duì)用于終產(chǎn)品精制的此類溶劑進(jìn)行研究。行研究。第四類溶劑第四類溶劑

19、若結(jié)構(gòu)與毒性大的溶劑非常接近，建議盡量不使用若結(jié)構(gòu)與毒性大的溶劑非常接近，建議盡量不使用 注意中間體的處理，盡量除盡注意中間體的處理，盡量除盡 根據(jù)結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)，參考其他的有機(jī)溶劑的檢測(cè)根據(jù)結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)，參考其他的有機(jī)溶劑的檢測(cè)方法進(jìn)行檢測(cè)和控制方法進(jìn)行檢測(cè)和控制 注意檢測(cè)圖譜中未知峰的情況，盡量進(jìn)行歸屬，若注意檢測(cè)圖譜中未知峰的情況，盡量進(jìn)行歸屬，若無(wú)法歸屬，可以控制揮發(fā)性雜質(zhì)總量。無(wú)法歸屬，可以控制揮發(fā)性雜質(zhì)總量。六、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂和修訂六、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂和修訂殘留量表示方法殘留量表示方法：濃度限度：濃度限度計(jì)算公式計(jì)算公式：濃度限度（：濃度限度（% %）PDE/(1000PDE/(1

20、000劑量劑量) ) 100%100% 其中：其中：PDEPDE：mg/mg/天天劑量劑量：一般為：一般為10g/10g/天天 PDEPDE、濃度限度的比較、濃度限度的比較 PDEPDE值：絕對(duì)值，控制精確，但可能忽略多種溶劑的綜合值：絕對(duì)值，控制精確，但可能忽略多種溶劑的綜合影響。影響。濃度限度濃度限度：以：以PDEPDE為基礎(chǔ)，并采用比較大的每是給藥量計(jì)算，為基礎(chǔ)，并采用比較大的每是給藥量計(jì)算，給出了一個(gè)比較大的安全系數(shù)。給出了一個(gè)比較大的安全系數(shù)。 目前情況下，采用濃度限度比較簡(jiǎn)便，而且只要日攝入總目前情況下，采用濃度限度比較簡(jiǎn)便，而且只要日攝入總量不超過(guò)量不超過(guò)10g10g，就無(wú)需進(jìn)一

21、步計(jì)算。，就無(wú)需進(jìn)一步計(jì)算。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂和修訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂和修訂實(shí)驗(yàn)室規(guī)模生產(chǎn)實(shí)驗(yàn)室規(guī)模生產(chǎn)工藝工藝中試、工業(yè)化生產(chǎn)中試、工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模工藝規(guī)模工藝臨床前研究臨床前研究臨床用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)臨床用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)臨床期間研究臨床期間研究試行標(biāo)準(zhǔn)試行標(biāo)準(zhǔn)正式標(biāo)準(zhǔn)正式標(biāo)準(zhǔn)工藝放大工藝放大修訂修訂修訂修訂樣品樣品樣品樣品制訂制訂制訂制訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂和修訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂和修訂 第一類溶劑第一類溶劑：均需訂入標(biāo)準(zhǔn)（：均需訂入標(biāo)準(zhǔn)（1 1，1 1，1 1三氯乙烷可參照三氯乙烷可參照第二類溶劑要求）第二類溶劑要求） 由于第一類溶劑替代研究會(huì)在臨床研究前、臨床研究由于第一類溶劑替代研究會(huì)在臨床研究前、臨床研究期間、產(chǎn)品

22、上訕后等不同階段進(jìn)行，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)需替代期間、產(chǎn)品上訕后等不同階段進(jìn)行，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)需替代研究結(jié)果的不斷進(jìn)行修訂。研究結(jié)果的不斷進(jìn)行修訂。 第二類溶劑第二類溶劑： 臨床用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)臨床前研究結(jié)果制訂。臨床用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)臨床前研究結(jié)果制訂。 研究結(jié)果提示：研究結(jié)果提示： 無(wú)殘留：可暫不訂入標(biāo)準(zhǔn)，但需根據(jù)臨床期間研究無(wú)殘留：可暫不訂入標(biāo)準(zhǔn)，但需根據(jù)臨床期間研究結(jié)果進(jìn)一步修訂。結(jié)果進(jìn)一步修訂。 有殘留：訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)有殘留：訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂和修訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂和修訂 第三類溶劑第三類溶劑： 臨床用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)臨床研究結(jié)果，至臨床用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)臨床研究結(jié)果，至少需將有殘留的溶劑訂入標(biāo)準(zhǔn)少需將

23、有殘留的溶劑訂入標(biāo)準(zhǔn) 試行試行/ /正式標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)多批中試和工業(yè)化生正式標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)多批中試和工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模研究結(jié)果，在臨床用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)產(chǎn)規(guī)模研究結(jié)果，在臨床用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上進(jìn)一步完善、修訂后形成。上進(jìn)一步完善、修訂后形成。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂和修訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂和修訂 一般采用一般采用ICHICH中的限度，其他特殊因素也一中的限度，其他特殊因素也一并考慮：并考慮： PDEPDE值是以成人體重值是以成人體重50kg50kg計(jì)算得到的，對(duì)于計(jì)算得到的，對(duì)于體重不足體重不足50kg50kg的患者，如衰弱的患者、的患者，如衰弱的患者、婦女，兒童、幼兒、嬰兒等，可依據(jù)具體婦女，兒童、幼兒、嬰兒等，可依據(jù)具體

24、情況，必要時(shí)需調(diào)整。情況，必要時(shí)需調(diào)整。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂和修訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂和修訂 濃度限度是以每日劑量為濃度限度是以每日劑量為10mg10mg進(jìn)行計(jì)算的，進(jìn)行計(jì)算的，可結(jié)合藥物臨床應(yīng)用的一些特點(diǎn)，如給藥可結(jié)合藥物臨床應(yīng)用的一些特點(diǎn)，如給藥途徑、用藥劑量、用藥周期、適應(yīng)癥等，途徑、用藥劑量、用藥周期、適應(yīng)癥等，可依據(jù)具體情況，必要時(shí)需調(diào)整可依據(jù)具體情況，必要時(shí)需調(diào)整 綜合考慮各種因素，注意相互之間的關(guān)聯(lián)。綜合考慮各種因素，注意相互之間的關(guān)聯(lián)。七、檢測(cè)方法的建立及方法學(xué)驗(yàn)證七、檢測(cè)方法的建立及方法學(xué)驗(yàn)證 BPBP 藥物：水溶性藥物藥物：水溶性藥物 溶劑：二氯甲烷、苯、乙睛、氯仿、二氧溶劑：二氯甲烷

25、、苯、乙睛、氯仿、二氧六環(huán)、吡啶六環(huán)、吡啶 方法：頂空進(jìn)樣方法：頂空進(jìn)樣GCGC法（頂空處理?xiàng)l件、氣法（頂空處理?xiàng)l件、氣相檢測(cè)條件）相檢測(cè)條件） 供試品溶液：采用水為溶劑供試品溶液：采用水為溶劑 對(duì)照品溶液：采用二甲亞砜溶解，再采用對(duì)照品溶液：采用二甲亞砜溶解，再采用水稀釋。水稀釋。檢測(cè)方法的建立檢測(cè)方法的建立 常用檢測(cè)方法：常用檢測(cè)方法：GCGC法法 特點(diǎn)：靈敏度較高，選擇性較好，所需樣特點(diǎn)：靈敏度較高，選擇性較好，所需樣品用量較少品用量較少 檢測(cè)條件的確定：結(jié)合藥物和待檢溶劑的檢測(cè)條件的確定：結(jié)合藥物和待檢溶劑的性質(zhì)，通過(guò)方法學(xué)研究確定，建議盡量采性質(zhì)，通過(guò)方法學(xué)研究確定，建議盡量采用同樣

26、的檢測(cè)條件控制盡量多種類的有機(jī)用同樣的檢測(cè)條件控制盡量多種類的有機(jī)溶劑。溶劑。檢測(cè)方法的建立檢測(cè)方法的建立 進(jìn)樣方法：進(jìn)樣方法： 溶液直接進(jìn)樣：沸點(diǎn)高的溶劑溶液直接進(jìn)樣：沸點(diǎn)高的溶劑 頂空進(jìn)樣法：沸點(diǎn)低的溶劑、樣品干擾測(cè)定頂空進(jìn)樣法：沸點(diǎn)低的溶劑、樣品干擾測(cè)定 配制供試品溶液、對(duì)照品溶液的溶劑。配制供試品溶液、對(duì)照品溶液的溶劑。 供試品溶液：供試品溶液： 溶液直接進(jìn)樣法：水或其他合適溶液直接進(jìn)樣法：水或其他合適 頂空進(jìn)樣法：水或不揮發(fā)的酸、堿液；非水溶性藥頂空進(jìn)樣法：水或不揮發(fā)的酸、堿液；非水溶性藥物，采用物，采用N N，N N二甲基甲酰按或二甲基甲砜二甲基甲酰按或二甲基甲砜 對(duì)照品溶液：與供

27、試品溶液相同對(duì)照品溶液：與供試品溶液相同方法學(xué)驗(yàn)證方法學(xué)驗(yàn)證 方法學(xué)驗(yàn)證方法學(xué)驗(yàn)證專屬性檢測(cè)限定量限專屬性檢測(cè)限定量限線性準(zhǔn)確度耐用性線性準(zhǔn)確度耐用性 以上為一情況，需根據(jù)品種具體的有機(jī)溶以上為一情況，需根據(jù)品種具體的有機(jī)溶劑使用和殘留情況，科學(xué)合理的進(jìn)行方法劑使用和殘留情況，科學(xué)合理的進(jìn)行方法學(xué)研究。學(xué)研究。方法學(xué)驗(yàn)證方法學(xué)驗(yàn)證 專屬性專屬性：考察在其他成分，如檢測(cè)所用的溶劑、可能殘留：考察在其他成分，如檢測(cè)所用的溶劑、可能殘留的其他溶劑、主成分、其他雜質(zhì)等存在的條件上，能否準(zhǔn)的其他溶劑、主成分、其他雜質(zhì)等存在的條件上，能否準(zhǔn)確測(cè)出待檢溶劑殘留量確測(cè)出待檢溶劑殘留量 檢測(cè)限檢測(cè)限：考察能否將

28、殘留的少量或微量的有機(jī)溶劑檢出：考察能否將殘留的少量或微量的有機(jī)溶劑檢出 定量性定量性：考察能否將殘留的少量或微量的有機(jī)溶劑定量檢：考察能否將殘留的少量或微量的有機(jī)溶劑定量檢出出 線性線性：考察殘留溶劑有濃度（或量）與色譜峰面積是否直：考察殘留溶劑有濃度（或量）與色譜峰面積是否直接成正比關(guān)系。接成正比關(guān)系。 準(zhǔn)確度準(zhǔn)確度：考察檢測(cè)結(jié)果是否能夠代表產(chǎn)品的實(shí)際情況。：考察檢測(cè)結(jié)果是否能夠代表產(chǎn)品的實(shí)際情況。 耐用性耐用性：考察測(cè)定條件發(fā)生細(xì)小變動(dòng)時(shí)，測(cè)定方法和結(jié)果：考察測(cè)定條件發(fā)生細(xì)小變動(dòng)時(shí)，測(cè)定方法和結(jié)果是否仍準(zhǔn)確可靠。是否仍準(zhǔn)確可靠。常見(jiàn)問(wèn)題分析常見(jiàn)問(wèn)題分析 溶劑使用方面溶劑使用方面 突出問(wèn)題

29、：不合理的使用了第一類溶劑突出問(wèn)題：不合理的使用了第一類溶劑 實(shí)例實(shí)例1 1：某精神神經(jīng)藥物采用四氯化碳作為：某精神神經(jīng)藥物采用四氯化碳作為一酯類中間體的重結(jié)晶溶劑一酯類中間體的重結(jié)晶溶劑 對(duì)策：重新評(píng)價(jià)四氯化碳使用的合理性，對(duì)策：重新評(píng)價(jià)四氯化碳使用的合理性，一般不建議采用第一類溶劑作為中間體的一般不建議采用第一類溶劑作為中間體的精制溶劑。精制溶劑。常見(jiàn)問(wèn)題分析常見(jiàn)問(wèn)題分析 實(shí)例實(shí)例2 2：某藥物早期有有關(guān)合成有文獻(xiàn)采用：某藥物早期有有關(guān)合成有文獻(xiàn)采用苯為脫水劑，近期文獻(xiàn)采用甲苯為脫水劑，苯為脫水劑，近期文獻(xiàn)采用甲苯為脫水劑，藥物早研發(fā)者仍采用苯。藥物早研發(fā)者仍采用苯。 對(duì)策：重新評(píng)價(jià)苯使用

30、的合理性，跟蹤新對(duì)策：重新評(píng)價(jià)苯使用的合理性，跟蹤新的研究結(jié)果，在有其他溶劑替代的情況下，的研究結(jié)果，在有其他溶劑替代的情況下，需使用替代溶劑需使用替代溶劑常見(jiàn)問(wèn)題分析常見(jiàn)問(wèn)題分析 質(zhì)量研究方面質(zhì)量研究方面 突出問(wèn)題：不進(jìn)行研究、研究不全面突出問(wèn)題：不進(jìn)行研究、研究不全面 實(shí)例實(shí)例1 1：某已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥物，合成過(guò)程中使：某已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥物，合成過(guò)程中使用了甲苯、用了甲苯、DMPDMP，但未進(jìn)行殘留量檢測(cè)，但未進(jìn)行殘留量檢測(cè) 原因：國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中未收載此項(xiàng)檢查，故未進(jìn)行原因：國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中未收載此項(xiàng)檢查，故未進(jìn)行研究研究 對(duì)策：根據(jù)產(chǎn)品具體情況，按照上述的原則進(jìn)對(duì)策：根據(jù)產(chǎn)品具體情況，按照上述的原則進(jìn)

31、行研究，必要時(shí)需將此項(xiàng)檢查增訂入注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)行研究，必要時(shí)需將此項(xiàng)檢查增訂入注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)常見(jiàn)問(wèn)題分析常見(jiàn)問(wèn)題分析 實(shí)例實(shí)例2 2：某藥物經(jīng)甲酯化、氯代、乙酰化、：某藥物經(jīng)甲酯化、氯代、乙?；?、縮全、成環(huán)、抿化、酰胺化等反應(yīng)制得，縮全、成環(huán)、抿化、酰胺化等反應(yīng)制得，合成過(guò)程中，使用了第一類溶劑苯，但未合成過(guò)程中，使用了第一類溶劑苯，但未進(jìn)行殘留檢測(cè)。進(jìn)行殘留檢測(cè)。 原因：因使用步驟比較靠前，故未進(jìn)行殘?jiān)颍阂蚴褂貌襟E比較靠前，故未進(jìn)行殘留量檢測(cè)留量檢測(cè) 對(duì)策：考慮到第一類溶劑的毒性一，無(wú)論對(duì)策：考慮到第一類溶劑的毒性一，無(wú)論任何步驟使用，均需進(jìn)行殘留量檢測(cè)，并任何步驟使用，均需進(jìn)行殘留量檢測(cè)，并訂入質(zhì)量

32、標(biāo)準(zhǔn)訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)常見(jiàn)問(wèn)題分析常見(jiàn)問(wèn)題分析 實(shí)例實(shí)例3 3：某藥物經(jīng)縮合、取代、脫乙基化、縮合制：某藥物經(jīng)縮合、取代、脫乙基化、縮合制得，使用了第二類溶劑得，使用了第二類溶劑DMFDMF、乙腈、氯仿、檢測(cè)了、乙腈、氯仿、檢測(cè)了氯仿殘留量，未檢測(cè)氯仿殘留量，未檢測(cè)DMFDMF，乙腈殘留量，乙腈殘留量 原因：氯仿收載于原因：氯仿收載于CPCP附錄附錄在在F F中，中，DMFDMF、乙腈未、乙腈未收載，氯仿在合成后段使用，收載，氯仿在合成后段使用，DMFDMF、乙腈在合成前、乙腈在合成前段使用段使用 對(duì)策：考慮到第二類溶劑的毒性和殘留的可能性，對(duì)策：考慮到第二類溶劑的毒性和殘留的可能性，需要對(duì)合成過(guò)程

33、中使用的全部第二類溶劑進(jìn)行殘需要對(duì)合成過(guò)程中使用的全部第二類溶劑進(jìn)行殘留量檢測(cè)留量檢測(cè)常見(jiàn)問(wèn)題分析常見(jiàn)問(wèn)題分析 實(shí)例實(shí)例4 4：某藥物用丙酮重結(jié)晶精制，未檢測(cè)：某藥物用丙酮重結(jié)晶精制，未檢測(cè)丙酮?dú)埩袅勘獨(dú)埩袅?原因：丙酮為第三類溶劑原因：丙酮為第三類溶劑 對(duì)策：因重結(jié)晶溶劑系在合成最后一步使對(duì)策：因重結(jié)晶溶劑系在合成最后一步使用，殘留可能性相對(duì)比較大，盡管第三類用，殘留可能性相對(duì)比較大，盡管第三類溶劑屬于對(duì)從體低毒的溶劑，但仍對(duì)人體溶劑屬于對(duì)從體低毒的溶劑，但仍對(duì)人體有一定的危害，需要對(duì)殘留可能比較大的有一定的危害，需要對(duì)殘留可能比較大的精制用溶劑進(jìn)行檢測(cè)。精制用溶劑進(jìn)行檢測(cè)。常見(jiàn)問(wèn)題分析常

34、見(jiàn)問(wèn)題分析 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)方面質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)方面 突出問(wèn)題：突出問(wèn)題： 不重視對(duì)數(shù)據(jù)的積累不重視對(duì)數(shù)據(jù)的積累 不重視對(duì)中試規(guī)模、大生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品的研不重視對(duì)中試規(guī)模、大生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品的研究究 不重視質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的修訂不重視質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的修訂常見(jiàn)問(wèn)題分析常見(jiàn)問(wèn)題分析 實(shí)例實(shí)例1 1：某藥物在合成過(guò)程中使用了乙腈、：某藥物在合成過(guò)程中使用了乙腈、甲醇、乙酸乙酯，三批實(shí)驗(yàn)室規(guī)模產(chǎn)品檢甲醇、乙酸乙酯，三批實(shí)驗(yàn)室規(guī)模產(chǎn)品檢測(cè)結(jié)果均無(wú)殘留，正式標(biāo)準(zhǔn)中未收載此項(xiàng)測(cè)結(jié)果均無(wú)殘留，正式標(biāo)準(zhǔn)中未收載此項(xiàng)檢查。檢查。 原因：誤將質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)看作三批樣品研究結(jié)原因：誤將質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)看作三批樣品研究結(jié)果的匯總果的匯總 對(duì)策：以上僅完成了質(zhì)量研究的一部

35、分，對(duì)策：以上僅完成了質(zhì)量研究的一部分，需要繼續(xù)積累中試，大生產(chǎn)規(guī)模樣品數(shù)據(jù)，需要繼續(xù)積累中試，大生產(chǎn)規(guī)模樣品數(shù)據(jù)，繼續(xù)修訂、完善質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)繼續(xù)修訂、完善質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)常見(jiàn)問(wèn)題分析常見(jiàn)問(wèn)題分析 實(shí)例實(shí)例2 2：某藥物合成時(shí)使用了：某藥物合成時(shí)使用了DMFDMF、氯仿、甲醇、氯仿、甲醇、乙醇、氯苯、三批實(shí)驗(yàn)室規(guī)模產(chǎn)品檢測(cè)結(jié)果僅乙乙醇、氯苯、三批實(shí)驗(yàn)室規(guī)模產(chǎn)品檢測(cè)結(jié)果僅乙醇有殘留，正式標(biāo)準(zhǔn)中收載了以上所有溶劑殘留醇有殘留，正式標(biāo)準(zhǔn)中收載了以上所有溶劑殘留量檢查量檢查 原料：誤認(rèn)為這樣即為制定了一份嚴(yán)格有效的質(zhì)原料：誤認(rèn)為這樣即為制定了一份嚴(yán)格有效的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)量標(biāo)準(zhǔn) 對(duì)策：藥物研發(fā)者仍未真正掌握將來(lái)上市產(chǎn)品的對(duì)策：藥物研發(fā)者仍未真正掌握將來(lái)上市產(chǎn)品的溶劑殘留量情況，