工藝驗證新版GMP附錄

1、 工藝驗證 生產(chǎn)部 2015年11月1一、一般要求和工藝驗證一、一般要求和工藝驗證2工藝驗證的定義u工藝驗證應(yīng)當證明一個生產(chǎn)工藝按照規(guī)定的工藝參數(shù)工藝驗證應(yīng)當證明一個生產(chǎn)工藝按照規(guī)定的工藝參數(shù)能夠持續(xù)生產(chǎn)出符合預定用途和注冊要求的產(chǎn)品。能夠持續(xù)生產(chǎn)出符合預定用途和注冊要求的產(chǎn)品。（中國（中國GMP附錄）附錄）u收集并評估從設(shè)計研發(fā)一直到商業(yè)化生產(chǎn)階段的數(shù)據(jù)，收集并評估從設(shè)計研發(fā)一直到商業(yè)化生產(chǎn)階段的數(shù)據(jù)，并用這些數(shù)據(jù)科學的證明該工藝有能力持續(xù)穩(wěn)定地生并用這些數(shù)據(jù)科學的證明該工藝有能力持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品。產(chǎn)出優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品。(FDA2011工藝驗證指南）工藝驗證指南）u書面化的證據(jù)，證明工藝在設(shè)

2、定參數(shù)范圍內(nèi)能有效穩(wěn)書面化的證據(jù)，證明工藝在設(shè)定參數(shù)范圍內(nèi)能有效穩(wěn)定地運行并生產(chǎn)出符合預定質(zhì)量標準和質(zhì)量特性藥品定地運行并生產(chǎn)出符合預定質(zhì)量標準和質(zhì)量特性藥品的驗證。的驗證。(EU GMP)u規(guī)定的工藝能始終如一地生產(chǎn)出符合預期標準和質(zhì)量規(guī)定的工藝能始終如一地生產(chǎn)出符合預期標準和質(zhì)量屬性的產(chǎn)品。（屬性的產(chǎn)品。（PIC/S 2001）3共同的三點共同的三點證明和證據(jù)，即有記錄的書面證據(jù)，或科學證據(jù)驗證方案和報告。有預先設(shè)定的工藝和工藝參數(shù)（工藝理解）。生命周期內(nèi)（設(shè)計研發(fā)到商業(yè)化生產(chǎn)）始終符合預定用途療效和注冊要求，即藥品療效、安全性和質(zhì)量標準的一致性。4GMP對工藝驗證的要求對工藝驗證的要求

3、第一百三十九條企業(yè)的廠房、設(shè)施、設(shè)第一百三十九條企業(yè)的廠房、設(shè)施、設(shè)備和檢驗儀器應(yīng)當經(jīng)過確認，應(yīng)當采用備和檢驗儀器應(yīng)當經(jīng)過確認，應(yīng)當采用經(jīng)過驗證的生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程和檢驗經(jīng)過驗證的生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程和檢驗方法進行生產(chǎn)、操作和檢驗，并保持持方法進行生產(chǎn)、操作和檢驗，并保持持續(xù)的驗證狀態(tài)。續(xù)的驗證狀態(tài)。5GMPGMP對工藝驗證的要求對工藝驗證的要求 第一百四十條應(yīng)當建立確認與驗證的文件和記錄，并能以文件和第一百四十條應(yīng)當建立確認與驗證的文件和記錄，并能以文件和記錄證明達到以下預定的目標：記錄證明達到以下預定的目標： （一）設(shè)計確認應(yīng)當證明廠房、設(shè)施、設(shè)備的設(shè)計符合（一）設(shè)計確認應(yīng)當證明廠房、設(shè)施、

4、設(shè)備的設(shè)計符合 預定用途和本規(guī)范要求；預定用途和本規(guī)范要求； （二）安裝確認應(yīng)當證明廠房、設(shè)施、設(shè)備的建造和安（二）安裝確認應(yīng)當證明廠房、設(shè)施、設(shè)備的建造和安 裝符裝符 合設(shè)計標準；合設(shè)計標準； （三）運行確認應(yīng)當證明廠房、設(shè)施、設(shè)備的運行符合（三）運行確認應(yīng)當證明廠房、設(shè)施、設(shè)備的運行符合 設(shè)計標準；設(shè)計標準； （四）性能確認應(yīng)當證明廠房、設(shè)施、設(shè)備在正常操作（四）性能確認應(yīng)當證明廠房、設(shè)施、設(shè)備在正常操作 方法和工藝條件下能夠持續(xù)符合標準；方法和工藝條件下能夠持續(xù)符合標準； （五）工藝驗證應(yīng)當證明一個生產(chǎn)工藝按照規(guī)定的工藝（五）工藝驗證應(yīng)當證明一個生產(chǎn)工藝按照規(guī)定的工藝 參數(shù)能夠持續(xù)生產(chǎn)出

5、符合預定用途和注冊要求的產(chǎn)品。參數(shù)能夠持續(xù)生產(chǎn)出符合預定用途和注冊要求的產(chǎn)品。6 GMP GMP對工藝驗證的要求對工藝驗證的要求 第一百四十一條采用新的生產(chǎn)處方或生產(chǎn)工藝前，應(yīng)第一百四十一條采用新的生產(chǎn)處方或生產(chǎn)工藝前，應(yīng)當驗證其常規(guī)生產(chǎn)的適用性。生產(chǎn)工藝在使用規(guī)定的當驗證其常規(guī)生產(chǎn)的適用性。生產(chǎn)工藝在使用規(guī)定的原輔料和設(shè)備條件下，應(yīng)當能夠始終生產(chǎn)出符合預定原輔料和設(shè)備條件下，應(yīng)當能夠始終生產(chǎn)出符合預定用途和注冊要求的產(chǎn)品。用途和注冊要求的產(chǎn)品。 理解：理解： 1.商業(yè)化生產(chǎn)工藝應(yīng)該在規(guī)定的原輔料、規(guī)定的包裝商業(yè)化生產(chǎn)工藝應(yīng)該在規(guī)定的原輔料、規(guī)定的包裝材料、規(guī)定的設(shè)備、規(guī)定的批量、規(guī)定的生產(chǎn)環(huán)

6、境、材料、規(guī)定的設(shè)備、規(guī)定的批量、規(guī)定的生產(chǎn)環(huán)境、規(guī)定的工藝、規(guī)定的檢驗方法、規(guī)定的人員條件下生規(guī)定的工藝、規(guī)定的檢驗方法、規(guī)定的人員條件下生產(chǎn)。產(chǎn)。 2. 生產(chǎn)工藝具有重現(xiàn)性、穩(wěn)定性、可控性。生產(chǎn)工藝具有重現(xiàn)性、穩(wěn)定性、可控性。 3.目標：保持持續(xù)的驗證狀態(tài)，能夠始終生產(chǎn)出符合目標：保持持續(xù)的驗證狀態(tài)，能夠始終生產(chǎn)出符合預定用途和注冊要求的產(chǎn)品。預定用途和注冊要求的產(chǎn)品。7 GMP GMP對工藝驗證的要求對工藝驗證的要求 第一百四十二條當影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素，如原輔第一百四十二條當影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素，如原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產(chǎn)設(shè)備、生產(chǎn)環(huán)境料、與藥品直接接觸的包裝材料、生

7、產(chǎn)設(shè)備、生產(chǎn)環(huán)境（或廠房）、生產(chǎn)工藝、檢驗方法等發(fā)生變更時，應(yīng)當（或廠房）、生產(chǎn)工藝、檢驗方法等發(fā)生變更時，應(yīng)當進行確認或驗證。必要時，還應(yīng)當經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門進行確認或驗證。必要時，還應(yīng)當經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門批準。批準。 第一百四十四條確認和驗證不是一次性的行為。首次第一百四十四條確認和驗證不是一次性的行為。首次確認或驗證后，應(yīng)當根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析情況進行再確認或驗證后，應(yīng)當根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析情況進行再確認或再驗證。關(guān)鍵的生產(chǎn)工藝和操作規(guī)程應(yīng)當定期進確認或再驗證。關(guān)鍵的生產(chǎn)工藝和操作規(guī)程應(yīng)當定期進行再驗證，確保其能夠達到預期結(jié)果。行再驗證，確保其能夠達到預期結(jié)果。8為什么工藝驗證 因為有法

8、規(guī)要求，監(jiān)管機構(gòu)（CFDA）要求工藝驗證。 因為驗證的工藝能更好地保證產(chǎn)品的質(zhì)量。 不能對產(chǎn)品進行100%檢測，并且挑選出所有的次品和廢品 因為驗證的工藝能夠保證持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn) 不是為監(jiān)管機構(gòu) ，不僅為產(chǎn)品質(zhì)量，而是為生產(chǎn)商自身：持續(xù)的，可靠的，擁有競爭力的，高盈利的生產(chǎn)。 9什么時候工藝驗證？什么時候工藝驗證？ 首次驗證，當引入新的產(chǎn)品 變更后的驗證： 當現(xiàn)有的產(chǎn)品，現(xiàn)有工藝從一個生產(chǎn)線、生產(chǎn)車間或工廠轉(zhuǎn)移到其它的生產(chǎn)線，生產(chǎn)車間或工廠時-技術(shù)轉(zhuǎn)移 當產(chǎn)品批量發(fā)生變更時 當關(guān)鍵工藝變更，關(guān)鍵工藝參數(shù)變更，關(guān)鍵設(shè)備等等變更 是否需要工藝驗證：是否需要工藝驗證： 應(yīng)建立在對產(chǎn)品和工藝進行基于風險

9、，基于科學的系應(yīng)建立在對產(chǎn)品和工藝進行基于風險，基于科學的系統(tǒng)和綜合評估之上！統(tǒng)和綜合評估之上！ 應(yīng)建立在法規(guī)要求上（應(yīng)建立在法規(guī)要求上（CDE變更技術(shù)指南）！變更技術(shù)指南）！10工藝驗證流程：工藝驗證的生命周期工藝驗證流程：工藝驗證的生命周期1.工藝設(shè)計u設(shè)計，研發(fā)和放大u知識和技術(shù)轉(zhuǎn)移u關(guān)鍵質(zhì)量屬性確定u關(guān)鍵工藝參數(shù)確定11工藝驗證流程：工藝驗證的生命周期工藝驗證流程：工藝驗證的生命周期2.工藝確認u調(diào)試和確認廠房、設(shè)備、公用設(shè)施，人員培訓u工藝確認方案并成功執(zhí)行u產(chǎn)品質(zhì)量一致性與工藝能力的分析和評估12工藝驗證流程：工藝驗證的生命周期工藝驗證流程：工藝驗證的生命周期3.持續(xù)工藝確認u產(chǎn)品

10、質(zhì)量與工藝能力的監(jiān)控與趨勢分析u產(chǎn)品質(zhì)量一致性與工藝能力的持續(xù)分析和評估u再驗證和后續(xù)確認 工藝驗證應(yīng)在足夠的設(shè)計，研發(fā)和放大后，才能成功進行13產(chǎn)品和工藝的控制策略關(guān)鍵產(chǎn)品和工藝的控制策略關(guān)鍵 控制策略控制策略Control Strategy(CS) 基于當前對產(chǎn)品和工藝的了解，為確保工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量而計劃進行的一系列控制。這些控制可包括與原料藥以及藥物制劑的材料和組分相關(guān)的參數(shù)和屬性，設(shè)施和設(shè)備運行條件，過程控制，成品質(zhì)量標準，以及相關(guān)的監(jiān)測和控制方法與頻率 控制策略與控制能力控制策略與控制能力 產(chǎn)品和工藝的控制策略是工藝驗證的基礎(chǔ)！ 工藝驗證，在本質(zhì)上是驗證產(chǎn)品和工藝的控制策略，和對工

11、藝的控制能力！ 產(chǎn)品和工藝的控制策略（即產(chǎn)品/工藝知識和理解）是工藝驗證的必要條件，但不是充分條件。成功的實施控制策略（即達到工藝控制能力）是另一必要條件！14工藝研發(fā)：建立產(chǎn)品和工藝的控制策略工藝研發(fā)：建立產(chǎn)品和工藝的控制策略 產(chǎn)品和工藝控制策略的研究和開發(fā)解決以下問題： 產(chǎn)品質(zhì)量屬性：產(chǎn)品有效和患者安全必然要求的，需要進行控制 關(guān)鍵點：建立患者需求和產(chǎn)品質(zhì)量屬性之間的關(guān)聯(lián)關(guān)系 2.如何測量產(chǎn)品質(zhì)量屬性（什么測量方法）？ 3.什么產(chǎn)品規(guī)格和質(zhì)量標準需要進行控制（什么質(zhì)量標準）？ 4.什么工藝參數(shù)需要進行控制？ 關(guān)鍵點：建立產(chǎn)品質(zhì)量屬性和工藝參數(shù)之間的關(guān)聯(lián)關(guān)系 5.對于每項工藝參數(shù)應(yīng)控制到什么

12、程度（研究，開發(fā)，并確定工藝參數(shù)可運行范圍） 6.如何將每項工藝參數(shù)控制在其被要求的“運行范圍”之內(nèi)（如何達到控制） 關(guān)鍵點：建立工藝參數(shù)與工藝設(shè)備，工程控制，監(jiān)測與操作規(guī)程之間的關(guān)聯(lián)關(guān)系 確定關(guān)鍵質(zhì)量屬性和關(guān)鍵工藝參數(shù)產(chǎn)品、工藝和設(shè)備之間的關(guān)聯(lián)是建立控制策略和達到工藝控制的基本知識和重要基礎(chǔ) 15關(guān)鍵質(zhì)量屬性與關(guān)鍵工藝參數(shù)關(guān)鍵關(guān)鍵質(zhì)量屬性與關(guān)鍵工藝參數(shù)關(guān)鍵 關(guān)鍵質(zhì)量屬性關(guān)鍵質(zhì)量屬性 Critical Quality Attribute(CQA) 產(chǎn)品的物理、化學、生物或微生物性質(zhì)或特征，應(yīng)在適當?shù)南薅龋秶蚍植贾畠?nèi)，以確保預期的產(chǎn)品質(zhì)量 關(guān)鍵工藝參數(shù)關(guān)鍵工藝參數(shù)Critical Proce

13、ss Parameter(CPP) 指其波動會影響到關(guān)鍵質(zhì)量屬性的工藝參數(shù)，應(yīng)該被監(jiān)測或控制，以確保工藝能生產(chǎn)出預期質(zhì)量的產(chǎn)品 確定關(guān)鍵質(zhì)量屬性和關(guān)鍵工藝參數(shù)確定關(guān)鍵質(zhì)量屬性和關(guān)鍵工藝參數(shù) 關(guān)鍵質(zhì)量屬性和關(guān)鍵工藝參數(shù)的確定必須根據(jù)對產(chǎn)品和工藝的理解和認識，風險評估和預期目的，并有書面文件記錄 關(guān)鍵質(zhì)量屬性和關(guān)鍵工藝參數(shù)的確定非常具有挑戰(zhàn)性16 工藝參數(shù)范圍工藝參數(shù)范圍關(guān)鍵關(guān)鍵 已證實可接受范圍已證實可接受范圍Proven Acceptable range(PAR) 工藝參數(shù)范圍已由工藝開發(fā)和實驗研究確定和證實。在已證實 可接受范圍之外，不一定導致產(chǎn)品或生產(chǎn)工藝的失敗。 最差條件最差條件 Wor

14、st-Case Condition 在標準操作規(guī)程范圍內(nèi)（或超出），由工藝參數(shù)的上、下限和相關(guān)因素組成的一個或一系列條件。與理想條件相比時，最差條件使產(chǎn)品或者生產(chǎn)工藝失敗的幾率為最大，這樣的條件不一定導致產(chǎn)品或生產(chǎn)工藝的失敗。 工藝參數(shù)運行范圍工藝參數(shù)運行范圍 設(shè)備能力范圍校驗范圍設(shè)備驗證范圍日常生產(chǎn)范圍17新產(chǎn)品的工藝驗證批次要求新產(chǎn)品的工藝驗證批次要求法規(guī)要求：18工藝驗證的分類工藝驗證的分類 首次工藝驗證 當引入新的產(chǎn)品，或者新的工藝 相同的設(shè)備通?？勺魈貏e考慮 后續(xù)工藝驗證 技術(shù)轉(zhuǎn)移驗證：當現(xiàn)有產(chǎn)品，現(xiàn)有工藝從一個生產(chǎn) 線，車間或工廠轉(zhuǎn)移到其他的生產(chǎn)線，車間或工廠 變更后的驗證：影響產(chǎn)

15、品質(zhì)量的重大變更 工藝的再驗證：通?；跁r間，或基于生產(chǎn)批次數(shù)量 持續(xù)工藝確認：基于產(chǎn)品生命周期-新方法 19工藝驗證的設(shè)計與策略（工藝驗證的設(shè)計與策略（1）l 驗證產(chǎn)品規(guī)格選擇 首次工藝驗證：所有規(guī)格 后續(xù)工藝驗證：有代表性規(guī)格-基于對產(chǎn)品工藝的理解和風險評估，可適當減少驗證批次l 驗證批量設(shè)計 工藝驗證批量:通常與預定的商業(yè)批的批量一致l 驗證批數(shù) 首次工藝驗證至少連續(xù)三批成功，后續(xù)驗證批數(shù)應(yīng)取決于對產(chǎn)品，工藝的理解和風險評估20工藝驗證的設(shè)計與策略（工藝驗證的設(shè)計與策略（2）l 驗證工藝參數(shù)選擇 工藝參數(shù)目標值，或設(shè)定值（Targeted Value） 但是，工藝參數(shù)范圍，或可接受范圍（

16、PAR），應(yīng)在工藝設(shè)計，開發(fā)和放大時，進行研究和確定！并不是不必這樣做，而必須在工藝驗證之前做！l 案例：制劑混合工藝 攪拌速度：300 30RPM；混合溫度：15 5 驗證參數(shù)設(shè)定： 300 RPM；混合溫度：15 21工藝驗證的設(shè)計與策略（工藝驗證的設(shè)計與策略（3）l 驗證工藝參數(shù)選擇驗證工藝參數(shù)選擇-“特殊特殊”極限值極限值 工藝參數(shù)：工藝步驟或工序時間工藝參數(shù)：工藝步驟或工序時間 工藝驗證：工序時間，通常是唯一需要驗證所有極限值的工藝參數(shù)工藝驗證：工序時間，通常是唯一需要驗證所有極限值的工藝參數(shù)l 案例：制劑和灌裝工序案例：制劑和灌裝工序 制劑工藝：最長工序時間制劑工藝：最長工序時間=

17、12小時小時 灌裝工藝：最長工序時間灌裝工藝：最長工序時間=48小時小時 驗證參數(shù)設(shè)定：驗證參數(shù)設(shè)定： 在三個驗證批次中的一批，制劑工序時間在三個驗證批次中的一批，制劑工序時間=12小時，灌裝工序時間小時，灌裝工序時間=48小時小時 在其他兩個驗證批次，制劑工序時間和灌裝工序時間由實際運行時間來確定在其他兩個驗證批次，制劑工序時間和灌裝工序時間由實際運行時間來確定 驗證邏輯：最差條件。為了實現(xiàn)最大的驗證邏輯：最差條件。為了實現(xiàn)最大的“操作窗口操作窗口”或或“運行運行窗口窗口”，以實現(xiàn)生產(chǎn)的靈活性。嚴格來說，它不是必需的，但常，以實現(xiàn)生產(chǎn)的靈活性。嚴格來說，它不是必需的，但常用在美國和歐洲！用在

18、美國和歐洲！22工藝驗證的設(shè)計與策略（工藝驗證的設(shè)計與策略（4） 驗證工藝樣品選擇 驗證樣品數(shù)量通常采取更多的樣品，或額外的樣品，進行更多的檢測，或額外的測試-對產(chǎn)品質(zhì)量均勻性，工藝一致性進行更為嚴格的確認，但不是研究和開發(fā) 案例：制劑混合工藝 攪拌均勻性：500L配液罐，攪拌時間=30minl 驗證采樣設(shè)定：l 攪拌時間30min后，在配液罐頂部，中部和底部采樣，而并不需要在攪拌0,5,10,20,30min采樣 在工藝驗證中，我們不應(yīng)重新做研發(fā)，而應(yīng)只是驗證研 發(fā)后的工藝設(shè)計或工藝參數(shù)！工藝研發(fā)設(shè)計應(yīng)該與工藝驗證分開！23工藝驗證的設(shè)計與策略（工藝驗證的設(shè)計與策略（5） 驗證工藝樣品數(shù)量選

19、擇驗證工藝樣品數(shù)量選擇 驗證采樣計劃和樣品數(shù)量：驗證采樣計劃和樣品數(shù)量： 必須足以確認整個批內(nèi)產(chǎn)品質(zhì)量的均勻性！必須足以確認整個批內(nèi)產(chǎn)品質(zhì)量的均勻性！ 必須與確認批內(nèi)均勻性相關(guān)并具有意義！必須與確認批內(nèi)均勻性相關(guān)并具有意義！ 采樣計劃很大程度上取決于對產(chǎn)品，工藝和設(shè)備的了采樣計劃很大程度上取決于對產(chǎn)品，工藝和設(shè)備的了解。樣本大小很大程度上取決于工藝的變異性和測試解。樣本大小很大程度上取決于工藝的變異性和測試方法的變異性的大小方法的變異性的大小 案例：制劑混合工藝案例：制劑混合工藝 攪拌均勻性攪拌均勻性：（：（1）液體混合；（）液體混合；（2）固體混合）固體混合 驗證采樣數(shù)量：案例驗證采樣數(shù)量：

20、案例2案例案例124“簡略工藝驗證簡略工藝驗證”設(shè)計策略設(shè)計策略 簡略依據(jù)：簡略依據(jù)： 基于科學，統(tǒng)計與風險評估：在不影響工藝驗證的前基于科學，統(tǒng)計與風險評估：在不影響工藝驗證的前提下，適當減少驗證批次，或減少驗證采樣數(shù)量提下，適當減少驗證批次，或減少驗證采樣數(shù)量 最差工藝條件，或最高最差工藝條件，或最高/最低規(guī)格，及具有代表性最低規(guī)格，及具有代表性 只有變更的工藝（部分）需要進行工藝驗證只有變更的工藝（部分）需要進行工藝驗證 通常簡略方法：通常簡略方法： “括號法括號法”（Bracketing Method） “矩陣法矩陣法”(Matrix Method) 其他邏輯方法其他邏輯方法25“括號

21、法括號法”案例案例 片劑產(chǎn)品：化合物溶解度為片劑產(chǎn)品：化合物溶解度為10mg/ml;規(guī)格為規(guī)格為50、100、200mg 同一批濕法制粒；調(diào)節(jié)顆粒重量然后壓成不同規(guī)格的同一批濕法制粒；調(diào)節(jié)顆粒重量然后壓成不同規(guī)格的藥片藥片 產(chǎn)品穩(wěn)定，生產(chǎn)調(diào)節(jié)固定。三個規(guī)格中，產(chǎn)品穩(wěn)定，生產(chǎn)調(diào)節(jié)固定。三個規(guī)格中，50mg代表最代表最挑戰(zhàn)的含量均勻度；挑戰(zhàn)的含量均勻度；200mg代表最挑戰(zhàn)的硬度（進而代表最挑戰(zhàn)的硬度（進而影響溶出度）影響溶出度） 后續(xù)工藝驗證批：三批后續(xù)工藝驗證批：三批50mg規(guī)格；三批規(guī)格；三批200mg規(guī)格規(guī)格 驗證覆蓋至壓片驗證覆蓋至壓片26“矩陣法矩陣法”案例案例 片劑產(chǎn)品：化合物溶解度

22、為片劑產(chǎn)品：化合物溶解度為1g/ml;規(guī)格為規(guī)格為10、20、50mg 同一批濕法制粒；調(diào)節(jié)顆粒重量然后壓成不同規(guī)格的同一批濕法制粒；調(diào)節(jié)顆粒重量然后壓成不同規(guī)格的素片，片劑包衣素片，片劑包衣 產(chǎn)品穩(wěn)定，生產(chǎn)調(diào)節(jié)固定。三個規(guī)格中，產(chǎn)品穩(wěn)定，生產(chǎn)調(diào)節(jié)固定。三個規(guī)格中，10mg代表最代表最挑戰(zhàn)的溶出度和含量均勻度；挑戰(zhàn)的溶出度和含量均勻度；50mg代表最挑戰(zhàn)的包衣代表最挑戰(zhàn)的包衣 后續(xù)工藝驗證批：二批后續(xù)工藝驗證批：二批10mg規(guī)格；一批規(guī)格；一批20mg規(guī)格；規(guī)格；二批二批50mg規(guī)格規(guī)格 驗證覆蓋至片劑包衣驗證覆蓋至片劑包衣27其它邏輯方法案例：基于科學與風險評估其它邏輯方法案例：基于科學與風

23、險評估1.同一產(chǎn)品，一條制劑及灌裝生產(chǎn)線，兩個相同兩個相同凍干機 工藝驗證批數(shù)（3+1） 三批在凍干機A 一批在凍干機B2.同一產(chǎn)品，一條制劑及灌裝生產(chǎn)線，一個凍干機?，F(xiàn)在僅僅凍干工藝改進優(yōu)化，發(fā)生變更僅僅凍干工藝改進優(yōu)化，發(fā)生變更 工藝驗證： 制劑及灌裝工藝沒有變化， 不需要重新進行工藝驗證 僅需對凍干工藝進行驗證，驗證三批28工藝驗證具備前提條件 廠房、設(shè)施、設(shè)備的確定并經(jīng)過確定廠房、設(shè)施、設(shè)備的確定并經(jīng)過確定 產(chǎn)品的標準與分析方法經(jīng)過驗證或確認產(chǎn)品的標準與分析方法經(jīng)過驗證或確認 日常操作人員參與驗證批生產(chǎn)并獲得培訓日常操作人員參與驗證批生產(chǎn)并獲得培訓 生產(chǎn)物料由批準供應(yīng)商提供（生產(chǎn)物料由

24、批準供應(yīng)商提供（但往往并不需要從一但往往并不需要從一個驗證的工藝生產(chǎn)而來個驗證的工藝生產(chǎn)而來） 確定的工藝操作規(guī)程確定的工藝操作規(guī)程 基于風險評估的取樣計劃基于風險評估的取樣計劃 相關(guān)文件（批記錄、驗證方案相關(guān)文件（批記錄、驗證方案）29工藝驗證方案的準備 批量、工藝流程和關(guān)鍵工藝參數(shù)及范圍批量、工藝流程和關(guān)鍵工藝參數(shù)及范圍 設(shè)備、設(shè)施清單及校準狀態(tài)設(shè)備、設(shè)施清單及校準狀態(tài) 物料及供應(yīng)商物料及供應(yīng)商 關(guān)鍵質(zhì)量屬性及可接受標準關(guān)鍵質(zhì)量屬性及可接受標準 其他進行驗證的質(zhì)量屬性和工藝參數(shù)概述其他進行驗證的質(zhì)量屬性和工藝參數(shù)概述 成品放行的質(zhì)量標準成品放行的質(zhì)量標準 檢驗方法清單檢驗方法清單30工藝驗

25、證方案的準備 中控參數(shù)、范圍及頻率中控參數(shù)、范圍及頻率 其他額外測試項目與接受標準，和適用的分析其他額外測試項目與接受標準，和適用的分析方法方法 取樣和測試計劃取樣和測試計劃 記錄和評估結(jié)果的方法（變更、偏差處理）記錄和評估結(jié)果的方法（變更、偏差處理） 部門職責部門職責 建議的時間表建議的時間表 QA和管理層批準驗證方案和管理層批準驗證方案31工藝驗證的執(zhí)行 在該生產(chǎn)線上進行日常生產(chǎn)的受過培訓在該生產(chǎn)線上進行日常生產(chǎn)的受過培訓的操作人員的操作人員 用于日常生產(chǎn)的標準操作規(guī)程用于日常生產(chǎn)的標準操作規(guī)程 在日常生產(chǎn)過程中使用的驗證過的設(shè)備在日常生產(chǎn)過程中使用的驗證過的設(shè)備 驗證批記錄或日常批記錄驗

26、證批記錄或日常批記錄 用于日常生產(chǎn)的中控檢查用于日常生產(chǎn)的中控檢查 工藝驗證方案工藝驗證方案32驗證過程中偏差處理 任何對驗證方案和驗證批記錄規(guī)定的偏移都應(yīng)任何對驗證方案和驗證批記錄規(guī)定的偏移都應(yīng)記錄，如需要按不符合事件管理記錄，如需要按不符合事件管理 關(guān)鍵工藝參數(shù)的差異按偏差進行管理關(guān)鍵工藝參數(shù)的差異按偏差進行管理 關(guān)鍵質(zhì)量屬性的差異按偏差進行管理關(guān)鍵質(zhì)量屬性的差異按偏差進行管理 如經(jīng)調(diào)查，偏差不是由于工藝本身產(chǎn)生，繼續(xù)如經(jīng)調(diào)查，偏差不是由于工藝本身產(chǎn)生，繼續(xù)進行工藝驗證進行工藝驗證 如經(jīng)調(diào)查，偏差是由于工藝本身產(chǎn)生，工藝驗如經(jīng)調(diào)查，偏差是由于工藝本身產(chǎn)生，工藝驗證失敗證失敗-重新開發(fā)工藝，

27、或提高設(shè)備能力重新開發(fā)工藝，或提高設(shè)備能力33工藝驗證報告 實際處方實際處方/物料物料/設(shè)備設(shè)備/工藝監(jiān)控工藝監(jiān)控/取樣頻率符合驗取樣頻率符合驗證方案證方案 工藝評估和工藝驗證數(shù)據(jù)分析工藝評估和工藝驗證數(shù)據(jù)分析 工藝總結(jié)和關(guān)鍵工藝參數(shù)分析工藝總結(jié)和關(guān)鍵工藝參數(shù)分析 中控結(jié)果和驗證數(shù)據(jù)總結(jié)分析并圖表化中控結(jié)果和驗證數(shù)據(jù)總結(jié)分析并圖表化 批內(nèi)差異及批間差異統(tǒng)計學分析批內(nèi)差異及批間差異統(tǒng)計學分析 相似性分析和改善性分析（如適用）相似性分析和改善性分析（如適用） 偏差的詳細信息、偏差對于驗證有效性評估及偏差的詳細信息、偏差對于驗證有效性評估及產(chǎn)品影響的評估產(chǎn)品影響的評估34工藝驗證報告工藝驗證報告 工

28、藝能力評估工藝能力評估工藝和關(guān)鍵工藝參數(shù)是否可控工藝和關(guān)鍵工藝參數(shù)是否可控中控結(jié)果是否符合可接受標準中控結(jié)果是否符合可接受標準中間品和成品是否符合可接受治療標準中間品和成品是否符合可接受治療標準評估整個工藝是否可以穩(wěn)定、可靠、可重復一評估整個工藝是否可以穩(wěn)定、可靠、可重復一致地生產(chǎn)出符合質(zhì)量屬性和質(zhì)量標準的產(chǎn)品致地生產(chǎn)出符合質(zhì)量屬性和質(zhì)量標準的產(chǎn)品 工藝驗證結(jié)論工藝驗證結(jié)論35 二、持續(xù)工藝確認二、持續(xù)工藝確認36持續(xù)工藝確認概要持續(xù)工藝確認概要 持續(xù)工藝確認是一個新概念，新做法，持續(xù)工藝確認是一個新概念，新做法，目前國內(nèi)外仍處于探索，試用階段，有目前國內(nèi)外仍處于探索，試用階段，有許多問題似乎

29、沒有達成共識許多問題似乎沒有達成共識37工藝驗證流程：工藝驗證的生命周期工藝驗證流程：工藝驗證的生命周期1、工藝設(shè)計、工藝設(shè)計l設(shè)計，研發(fā)和放大設(shè)計，研發(fā)和放大l知識和技術(shù)轉(zhuǎn)移知識和技術(shù)轉(zhuǎn)移l關(guān)鍵質(zhì)量屬性確定關(guān)鍵質(zhì)量屬性確定l關(guān)鍵工藝參數(shù)確定關(guān)鍵工藝參數(shù)確定38工藝驗證流程：工藝驗證的生命周期工藝驗證流程：工藝驗證的生命周期2.工藝確認工藝確認l調(diào)試和確認廠房，設(shè)備，公用設(shè)施，人調(diào)試和確認廠房，設(shè)備，公用設(shè)施，人員培訓員培訓l工藝確認方案并成功執(zhí)行工藝確認方案并成功執(zhí)行l(wèi)產(chǎn)品質(zhì)量一致性與工藝能力的分析和評產(chǎn)品質(zhì)量一致性與工藝能力的分析和評估估39工藝驗證流程：工藝驗證的生命周期工藝驗證流程：工

30、藝驗證的生命周期 3.持續(xù)工藝確認持續(xù)工藝確認 產(chǎn)品質(zhì)量與工藝能力的監(jiān)控與趨勢分析產(chǎn)品質(zhì)量與工藝能力的監(jiān)控與趨勢分析 產(chǎn)品質(zhì)量一致性與工藝能力的持續(xù)分析評估產(chǎn)品質(zhì)量一致性與工藝能力的持續(xù)分析評估 再驗證和后續(xù)確認再驗證和后續(xù)確認持續(xù)工藝確認持續(xù)工藝確認=在完成工藝確認后，繼續(xù)工藝確認在完成工藝確認后，繼續(xù)工藝確認，連續(xù)的，不斷的，非常頻繁的工藝確認，連續(xù)的，不斷的，非常頻繁的工藝確認 40附錄中附錄中“持續(xù)工藝確認持續(xù)工藝確認”條款條款第第19條：在產(chǎn)品生命周期中的持續(xù)工藝確認，以確保工藝始終處于驗證狀態(tài)條：在產(chǎn)品生命周期中的持續(xù)工藝確認，以確保工藝始終處于驗證狀態(tài)。第第24條：對產(chǎn)品生命周期

31、中后續(xù)商業(yè)生產(chǎn)批次獲得的信息和數(shù)據(jù)，進行持續(xù)條：對產(chǎn)品生命周期中后續(xù)商業(yè)生產(chǎn)批次獲得的信息和數(shù)據(jù)，進行持續(xù)的工藝確認。的工藝確認。第第27條：在產(chǎn)品生命周期中，應(yīng)當持續(xù)工藝確認，對商業(yè)生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量進條：在產(chǎn)品生命周期中，應(yīng)當持續(xù)工藝確認，對商業(yè)生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量進行監(jiān)控和趨勢分析，以確保工藝和產(chǎn)品質(zhì)量始終處于受控狀態(tài)。行監(jiān)控和趨勢分析，以確保工藝和產(chǎn)品質(zhì)量始終處于受控狀態(tài)。第第28條：在產(chǎn)品生命周期中，考慮到對工藝的理解和工藝性能控制水平的變條：在產(chǎn)品生命周期中，考慮到對工藝的理解和工藝性能控制水平的變化，應(yīng)當對持續(xù)工藝確認的范圍和頻率進行周期性的審核和調(diào)整。化，應(yīng)當對持續(xù)工藝確認的范圍和頻率進

32、行周期性的審核和調(diào)整。第第29條：持續(xù)工藝確認應(yīng)當按照標準的文件進行，并根據(jù)獲得的結(jié)果形成相條：持續(xù)工藝確認應(yīng)當按照標準的文件進行，并根據(jù)獲得的結(jié)果形成相應(yīng)的報告。必要時，應(yīng)當使用統(tǒng)計工具進行數(shù)據(jù)分析，以確認工藝處于受控應(yīng)的報告。必要時，應(yīng)當使用統(tǒng)計工具進行數(shù)據(jù)分析，以確認工藝處于受控狀態(tài)。狀態(tài)。第第30條：持續(xù)工藝確認的結(jié)果可以用來支持產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析，確認工藝驗條：持續(xù)工藝確認的結(jié)果可以用來支持產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析，確認工藝驗證處于受控狀態(tài)。當趨勢出現(xiàn)漸進性變化時，應(yīng)當進行評估并采取相應(yīng)的措證處于受控狀態(tài)。當趨勢出現(xiàn)漸進性變化時，應(yīng)當進行評估并采取相應(yīng)的措施。施。41工藝驗證流程：工藝驗證的生

33、命周期422.持續(xù)工藝確認解讀 持續(xù)工藝確認：對商業(yè)化的產(chǎn)品質(zhì)量進行監(jiān)控和趨勢分持續(xù)工藝確認：對商業(yè)化的產(chǎn)品質(zhì)量進行監(jiān)控和趨勢分析，以確保工藝和質(zhì)量始終處于受控狀態(tài)析，以確保工藝和質(zhì)量始終處于受控狀態(tài) 須工藝建立一個持續(xù)和有效的監(jiān)控體系，系統(tǒng)的收集和分析產(chǎn)品須工藝建立一個持續(xù)和有效的監(jiān)控體系，系統(tǒng)的收集和分析產(chǎn)品質(zhì)量數(shù)據(jù)，及其有關(guān)的原料，物料，包材，設(shè)備，環(huán)境和工藝等質(zhì)量數(shù)據(jù)，及其有關(guān)的原料，物料，包材，設(shè)備，環(huán)境和工藝等數(shù)據(jù)數(shù)據(jù) 最重要的也是最困難的工作是必須進行相關(guān)并具有意義的數(shù)據(jù)分最重要的也是最困難的工作是必須進行相關(guān)并具有意義的數(shù)據(jù)分析：基于自然科學和工程科學，不斷探索和確認產(chǎn)品、工藝

34、和設(shè)析：基于自然科學和工程科學，不斷探索和確認產(chǎn)品、工藝和設(shè)備之間的關(guān)聯(lián)關(guān)系，即不斷探索和確認控制策略和工藝控制能力備之間的關(guān)聯(lián)關(guān)系，即不斷探索和確認控制策略和工藝控制能力的關(guān)聯(lián)關(guān)系。的關(guān)聯(lián)關(guān)系。 單純的統(tǒng)計學趨勢分析，尤其是單純對時間的趨勢分析，可以用單純的統(tǒng)計學趨勢分析，尤其是單純對時間的趨勢分析，可以用來評估工藝能力。來評估工藝能力。433.持續(xù)工藝確認和年度回顧的區(qū)別持續(xù)工藝確認和年度回顧的區(qū)別 持續(xù)工藝確認階段并非是原來我們所有的回顧性驗證持續(xù)工藝確認階段并非是原來我們所有的回顧性驗證或者年度回顧，它更加強調(diào)工藝驗證的持續(xù)狀態(tài)，也或者年度回顧，它更加強調(diào)工藝驗證的持續(xù)狀態(tài)，也即持續(xù)的

35、工藝驗證并非只局限于在每年年底或者只是即持續(xù)的工藝驗證并非只局限于在每年年底或者只是選擇多少批的產(chǎn)品進行分析，而是時時刻刻的對于產(chǎn)選擇多少批的產(chǎn)品進行分析，而是時時刻刻的對于產(chǎn)品工藝數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，確保通過這種連續(xù)不斷的品工藝數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，確保通過這種連續(xù)不斷的跟蹤，能夠及時發(fā)現(xiàn)工藝中的缺陷，并及時的進行糾跟蹤，能夠及時發(fā)現(xiàn)工藝中的缺陷，并及時的進行糾正。真正體現(xiàn)正。真正體現(xiàn)cGMP中中“c”的意義的意義 持續(xù)工藝確認是一種動態(tài)的持續(xù)監(jiān)測，第持續(xù)工藝確認是一種動態(tài)的持續(xù)監(jiān)測，第2批數(shù)據(jù)可和批數(shù)據(jù)可和第第2批比較，第批比較，第3批和第批和第2批比較或數(shù)據(jù)的平均。有足夠批比較或數(shù)據(jù)的平均。有

36、足夠批次數(shù)據(jù)后可進行總結(jié)或周期性回顧分析批次數(shù)據(jù)后可進行總結(jié)或周期性回顧分析444.持續(xù)工藝確認與定期再驗證的區(qū)別持續(xù)工藝確認與定期再驗證的區(qū)別 持續(xù)工藝確認：是對商業(yè)化生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量進行監(jiān)控和趨勢分析持續(xù)工藝確認：是對商業(yè)化生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量進行監(jiān)控和趨勢分析，以確保工藝和產(chǎn)品質(zhì)量始終處于受控狀態(tài)。，以確保工藝和產(chǎn)品質(zhì)量始終處于受控狀態(tài)。 通常使用現(xiàn)有的生產(chǎn)數(shù)據(jù)，并不需要產(chǎn)生特別的工藝驗證數(shù)據(jù)通常使用現(xiàn)有的生產(chǎn)數(shù)據(jù)，并不需要產(chǎn)生特別的工藝驗證數(shù)據(jù) 通常評估對象是在該階段內(nèi)，所有批次的工藝和產(chǎn)品通常評估對象是在該階段內(nèi)，所有批次的工藝和產(chǎn)品 通常是指過去的，已經(jīng)漸批放行的產(chǎn)品通常是指過去的，已經(jīng)漸

37、批放行的產(chǎn)品 定期再驗證：是對商業(yè)化生產(chǎn)工藝再次直接進行工藝驗證，以確定期再驗證：是對商業(yè)化生產(chǎn)工藝再次直接進行工藝驗證，以確保工藝和產(chǎn)品質(zhì)量仍舊處于受控狀態(tài)保工藝和產(chǎn)品質(zhì)量仍舊處于受控狀態(tài) 必須產(chǎn)生特別的工藝再驗證數(shù)據(jù)，不能單獨使用現(xiàn)有生產(chǎn)數(shù)據(jù)必須產(chǎn)生特別的工藝再驗證數(shù)據(jù)，不能單獨使用現(xiàn)有生產(chǎn)數(shù)據(jù) 定期再驗證評估對象是再驗證方案所指定批次的工藝和產(chǎn)品定期再驗證評估對象是再驗證方案所指定批次的工藝和產(chǎn)品 現(xiàn)在的，還沒放行，并且所有再驗證批次必須同時放行的產(chǎn)品現(xiàn)在的，還沒放行，并且所有再驗證批次必須同時放行的產(chǎn)品454.持續(xù)工藝確認與定期再驗證的區(qū)別持續(xù)工藝確認與定期再驗證的區(qū)別 若企業(yè)尚未開展

38、持續(xù)工藝確認，則應(yīng)定期開展若企業(yè)尚未開展持續(xù)工藝確認，則應(yīng)定期開展工藝再驗證。對已開展有效的持續(xù)工藝確認的工藝再驗證。對已開展有效的持續(xù)工藝確認的企業(yè)，則不必要求工藝再驗證。國家鼓勵企業(yè)企業(yè)，則不必要求工藝再驗證。國家鼓勵企業(yè)開展有效的持續(xù)工藝確認開展有效的持續(xù)工藝確認 應(yīng)對設(shè)備，公用設(shè)施和系統(tǒng)進行適當?shù)脑u估以應(yīng)對設(shè)備，公用設(shè)施和系統(tǒng)進行適當?shù)脑u估以確認它們保持在控制的狀態(tài)中：確認它們保持在控制的狀態(tài)中： 設(shè)備等也需要在特定的，合理的時間內(nèi)進行再確認設(shè)備等也需要在特定的，合理的時間內(nèi)進行再確認 “當驗證狀態(tài)未發(fā)生重大變化，可采用對設(shè)施、設(shè)備當驗證狀態(tài)未發(fā)生重大變化，可采用對設(shè)施、設(shè)備、和工藝等

39、的回顧審核，來滿足再確認或再驗證的要、和工藝等的回顧審核，來滿足再確認或再驗證的要求求”46 三、同步工藝驗證三、同步工藝驗證47同步驗證的需求同步驗證的需求 患者急需，市場需求量極小，無法連續(xù)患者急需，市場需求量極小，無法連續(xù)完成三批驗證批次生產(chǎn)完成三批驗證批次生產(chǎn) 可以在每生產(chǎn)完一個驗證批次后，對驗可以在每生產(chǎn)完一個驗證批次后，對驗證批次結(jié)果進行總結(jié)，放行產(chǎn)品證批次結(jié)果進行總結(jié)，放行產(chǎn)品 每個驗證批次做穩(wěn)定性研究每個驗證批次做穩(wěn)定性研究 加強對已上市批次產(chǎn)品監(jiān)控加強對已上市批次產(chǎn)品監(jiān)控48同步驗證的定義同步驗證的定義在商業(yè)化生產(chǎn)過程中進行的驗證，驗證批次產(chǎn)品的質(zhì)量符合驗證方案中所有規(guī)定的要

40、求，但未完成該產(chǎn)品所有工藝和質(zhì)量的評價即放行上市。同步的含義是和商業(yè)批同時進行-同步產(chǎn)品放行同步產(chǎn)品放行對于商業(yè)批的產(chǎn)品，通常是確定了質(zhì)量屬性和工藝參數(shù)，完成工藝驗證后，才可以生產(chǎn)放行 49同步驗證的評估同步驗證的評估 第三十一條第三十一條 在極個別情況下，允許進行同步驗在極個別情況下，允許進行同步驗證。如因藥物短缺可能增加患者健康風險、因證。如因藥物短缺可能增加患者健康風險、因產(chǎn)品的市場需求量極小而無法連續(xù)進行驗證批產(chǎn)品的市場需求量極小而無法連續(xù)進行驗證批次的生產(chǎn)。次的生產(chǎn)。允許進行同步驗證的批次，僅限于市場急需允許進行同步驗證的批次，僅限于市場急需例如：針對某些流行疾病的新型治療劑，治療例如：針對某些流行疾病的新型治療劑，治療SARS 的藥品的藥品或者產(chǎn)品市場需求量?。ɡ纾耗承┕聝核幤贩N）或者產(chǎn)品市場需求量?。ɡ纾耗承┕聝核幤贩N）50同步驗證的批準同步驗證的批準第三十二條第三十二條 對進行同步驗證的決定必須證對進行同步驗證的決定必須證明其合理性、并經(jīng)過質(zhì)量管理負責人員的明其合理性、并經(jīng)過質(zhì)量管理負責人員的批準。批準。 企業(yè)決定產(chǎn)品采用同步驗證的方式前