諾氟沙星膠囊生產(chǎn)工藝設(shè)計(jì)

1、 專 業(yè) 課 程 設(shè) 計(jì)題 目： 年產(chǎn)1億粒諾氟沙星膠囊生產(chǎn)工藝設(shè)計(jì) 院 部： 化 學(xué) 化 工 學(xué) 院 專業(yè)： 材料化學(xué) 班級： 1101 學(xué)號： 201106200126 學(xué)生姓名： 高首威 導(dǎo)師姓名： 李 谷 才 完成日期： 2014年6月21日 課 程 設(shè) 計(jì) 任 務(wù) 書院部： 化學(xué)化工學(xué)院 專業(yè)： 材料化學(xué) 班級： 1101 姓名： 高首威 一 課程設(shè)計(jì)題目： 年產(chǎn)1億粒諾氟沙星膠囊生產(chǎn)工藝設(shè)計(jì)二 課程設(shè)計(jì)內(nèi)容及設(shè)計(jì)要求：1、對設(shè)計(jì)目標(biāo)產(chǎn)品進(jìn)行綜述；2、處方和生產(chǎn)工藝設(shè)計(jì)；3、設(shè)計(jì)主要生產(chǎn)工藝技術(shù)參數(shù)；4、生產(chǎn)過程中關(guān)鍵點(diǎn)的主要質(zhì)量控制指標(biāo)設(shè)計(jì)；5、其它相關(guān)技術(shù)參數(shù)設(shè)計(jì)。三課程設(shè)計(jì)時(shí)間

2、安排： 6 月22日至7月5日第18周 查閱文獻(xiàn)、擬定設(shè)計(jì)方案第19周 制定設(shè)計(jì)方案、修改并上交設(shè)計(jì)方案。四 主要參考資料：1張珩.制藥工程工藝設(shè)計(jì)M.化學(xué)工業(yè)出版社，教材出版中心，2006.12洪建文.劉要武.測定諾氟沙星膠囊含量的HPLC法.分析測試學(xué)報(bào)1999年第5期.廣東省藥品檢驗(yàn)所3王靜康.化工過程設(shè)計(jì)M.第二版.北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2006.54陳木洲.江丹娜.黎煥弟.諾氟沙星膠囊制備工藝與質(zhì)量研究.按摩與康復(fù)學(xué)20117 5王志祥.制藥工程學(xué)M.化學(xué)工業(yè)出版社. 2009 指導(dǎo)教師： 李谷才 教研室主任：黃先威 院教學(xué)院長： 2014年6月21日目 錄1 引言12年產(chǎn)1億粒諾氟

3、沙星膠囊生產(chǎn)工藝設(shè)計(jì)22.1 諾氟沙星生產(chǎn)工藝設(shè)計(jì)22.1.1 處方設(shè)計(jì)22.1.2 工藝流程22.13 產(chǎn)品方案42.2 物料衡算62.2.1 物料衡算依據(jù)62.2.2 物料衡算范圍62.2.3 物料衡算結(jié)果72.3 設(shè)備的選型72.3.1 設(shè)備選型的依據(jù)72.3.2 生產(chǎn)設(shè)備選型82.4 車間設(shè)計(jì)82.4.1 車間布置的依據(jù)82.4.2 車間的布置要求82.4.3設(shè)備的布置92.4.4潔凈車間設(shè)計(jì)103 總結(jié)11參考文獻(xiàn)121 引言諾氟沙星是氟喹諾酮類抗菌藥，具廣譜抗菌作用，尤其對需氧革蘭陰性桿菌的抗菌活性高，對下列細(xì)菌在體外具良好抗菌作用：腸桿菌科的大部分細(xì)菌，包括枸椽酸桿菌屬、陰溝腸桿

4、菌、產(chǎn)氣腸桿菌等腸桿菌屬、大腸埃希菌、克雷伯菌屬、變形菌屬、沙門菌屬、志賀菌屬、弧菌屬、耶爾森菌等。諾氟沙星體外對多重耐藥菌亦具抗菌活性。對青霉素耐藥的淋病奈瑟菌、流感嗜血桿菌和卡他莫拉菌亦有良好抗菌作用。諾氟沙星為殺菌劑，通過作用于細(xì)菌DNA螺旋酶的A亞單位，抑制DNA的合成和復(fù)制而導(dǎo)致細(xì)菌死亡。腸道病毒屬病毒引起的傳染病。臨床表現(xiàn)輕者只有倦怠、乏力、低熱等，重者可全身感染，腦、脊髓、心、肝等重要器官受損，預(yù)后較差，并可遺留后遺癥或造成死亡。本類疾病分布于世界各地，在熱帶和亞熱帶全年都有，在溫帶夏季多見，在溫暖潮濕衛(wèi)生條件差人群擁擠的地區(qū)發(fā)病率高。成人和兒童均可發(fā)病，兒童較多見。有些病毒的感

5、染常發(fā)生流行，不同年份的流行可由不同種型的病毒引起，有些病毒感染的流行有周期性。尿路感染95%以上是由單一細(xì)菌引起的。其中90%的門診病人和50%左右的住院病人，其病原菌是大腸埃希桿菌，此菌血清分型可達(dá)140多種，致尿感型大腸埃希桿菌與病人糞便中分離出來的大腸埃希桿菌屬同一種菌型，多見于無癥狀菌尿或無并發(fā)癥的尿感；變形桿菌、產(chǎn)氣桿菌、克雷白肺炎桿菌、銅綠假單胞菌、糞鏈球菌等見于再感染、留置導(dǎo)尿管、有并發(fā)癥之尿感者白色念珠菌、新型隱球菌感染多見于糖尿病及使用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制藥的病人及腎移植后金黃色葡萄球菌多見于皮膚創(chuàng)傷及吸毒者引起的菌血癥和敗血癥病毒、支原體感染雖屬少見，近年來有逐漸增多趨向

6、。多種細(xì)菌感染見于留置導(dǎo)尿管、神經(jīng)源性膀胱、結(jié)石、先天性畸形和陰道、腸道、尿道瘺等。2 年產(chǎn)1億粒諾氟沙星膠囊生產(chǎn)工藝設(shè)計(jì)2.1 諾氟沙星生產(chǎn)工藝設(shè)計(jì)2.1.1 處方設(shè)計(jì)工藝處方（制成1000粒）見表1： 表1 諾氟沙星處方主輔料名稱處方分析質(zhì)量(g)諾氟沙星主藥100乳糖粘合劑80滑石粉潤滑劑20二氧化硅潤滑劑2硬脂酸鎂潤滑劑0.2羧甲基淀粉鈉崩解劑62.1.2 工藝流程制法：將諾氟沙星于60烘干后粉碎，過80目篩和干燥的淀粉(105)混合均勻，加入8%淀粉漿適量制成軟材，過14目篩制粒，在6070烘干1h后，整粒干燥，填入膠囊中，即得。具體工藝流程見圖1： 圖1 諾氟沙星生產(chǎn)工藝流程 輔料

7、過篩原輔料鋁箱中盒說明書PWC內(nèi)包裝鋁塑包裝空殼膠囊充填合格不合格中間體檢測總混分料、配料入庫成品檢驗(yàn)合格證外箱外包裝 2.1.3產(chǎn)品方案產(chǎn)品介紹：【藥品名稱】通用名稱：諾氟沙星膠囊英文名稱：NorfloxacinCapsules漢語拼音：NuofushaxingJiaonang【成份】本品的主要成份為諾氟沙星?；瘜W(xué)名稱：1-乙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)式：分子式：C16H18FN3O3分子量：319.24 【性狀】本品為膠囊劑，內(nèi)容物為白色至淡黃色粉末?！具m應(yīng)癥】適用于敏感菌所致的尿路感染、淋病、前列腺炎、腸道感染和傷寒及其他沙門菌感染?！?/p>

8、規(guī)格】0.1g【用法用量】口服。1大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌及奇異變形菌所致的急性單純性下尿路感染一次0.4g（4粒），一日2次，療程3日。2其他病原菌所致的單純性尿路感染，劑量同上，療程710日。3復(fù)雜性尿路感染，劑量同上，療程1021日。4純性淋球菌性尿道炎單次0.81.2g（8-12粒）。5急性及慢性前列腺炎一次0.4g（4粒），一日2次，療程28日。6腸道感染，一次0.30.4g（3-4粒），一日2次，療程5-7日。7傷寒沙門菌感染，一日0.81.2（8-12粒），分23次服用，療程1421日?！静涣挤磻?yīng)】1.胃腸道反應(yīng)較為常見，可表現(xiàn)為腹部不適或疼痛、腹瀉、惡心或嘔吐。2.中樞神經(jīng)系統(tǒng)

9、反應(yīng)可有頭昏、頭痛、嗜睡或失眠。3.過敏反應(yīng)皮疹、皮膚瘙癢，偶可發(fā)生滲出性多性紅斑及血管神經(jīng)性水腫。少數(shù)患者有光敏反應(yīng)。4.偶可發(fā)生：（1）癲癇發(fā)作、精神異常、煩躁不安、意識障礙、幻覺、震顫。（2）血尿、發(fā)熱、皮疹等間質(zhì)性腎炎表現(xiàn)。（3）靜脈炎。（4）結(jié)晶尿，多見于高劑量應(yīng)用時(shí)。（5）關(guān)節(jié)疼痛。5.少數(shù)患者可發(fā)生血清氨基轉(zhuǎn)移酶升高、血尿素氮增高及周圍血象白細(xì)胞降低，多屬輕度，并呈一過性。【禁忌】對本品及氟喹諾酮類藥過敏的患者禁用。【注意事項(xiàng)】1本品宜空腹服用，并同時(shí)飲水250ml2.由于目前大腸埃希菌對諾氟沙星耐藥者多見，應(yīng)在給藥前留取尿標(biāo)本培養(yǎng)，參考細(xì)菌藥過敏結(jié)果調(diào)整用藥。3.本品大劑量應(yīng)用

10、或尿PH值在7以上時(shí)可發(fā)生結(jié)晶尿。為避免結(jié)晶尿的發(fā)生，宜多飲水，保持24小時(shí)排尿量在1200ml以上。4.腎功能減退者，需根據(jù)腎功能調(diào)整給藥劑量。5.氟喹諾酮類藥物可發(fā)生中、重度光敏反應(yīng)。應(yīng)用本品時(shí)應(yīng)避免過度暴露于陽光，如發(fā)生光敏反應(yīng)需停藥。6.葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏患者服用本品，極個(gè)別可能發(fā)生溶血反應(yīng)。7.喹諾酮類包括本品可致的重癥肌無力癥狀加重，呼吸肌無力而危及生命。重癥肌無力患者應(yīng)用喹諾酮類包括本品應(yīng)特別謹(jǐn)慎。8.肝功能減退時(shí)，如屬重度（肝硬化腹水）可減少藥物清除，血藥濃度增高，肝、腎功能均減退者尤為明顯，均需權(quán)衡利弊后應(yīng)用，并調(diào)整劑量。9.原有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者，例如癲癇及癲癇病

11、史者均應(yīng)避免應(yīng)用，有指征時(shí)需仔細(xì)權(quán)衡利弊后應(yīng)用。【孕婦及哺乳期婦女用藥】曾用猴進(jìn)行繁殖研究，劑量高達(dá)人用量的10倍，發(fā)現(xiàn)本品可致流產(chǎn)。該劑量在猴的血漿峰濃度（Cmax）約為人的2倍。本品在動物中并未證實(shí)有致畸作用。然而，在孕婦并未進(jìn)行合適的、有良好對照的研究，因此本品不宜用于孕婦。本品是否經(jīng)乳汁分泌尚缺乏資料。當(dāng)乳婦應(yīng)用0.2g本品時(shí)，乳汁中不能檢出該藥。然而，由于研究劑量較小，且本類藥物的其他品種經(jīng)乳汁分泌，加之對新生兒及嬰幼兒潛在的嚴(yán)重不良反應(yīng)，乳婦應(yīng)避免應(yīng)用本品或于應(yīng)用時(shí)停止哺乳?！緝和盟帯勘酒吩趮胗變杭?8歲以下青少年的安全性尚未確立。但本品用于數(shù)種幼齡動物時(shí)，可致關(guān)節(jié)病變。本品不宜

12、用于18歲以下小兒及青少年?！纠夏暧盟帯坷夏昊颊叱Ｓ心I功能減退，因本品部分經(jīng)腎排出，需減量應(yīng)用。【藥物相互作用】1.尿堿化劑可減少本品在尿中的溶解度，導(dǎo)致結(jié)晶尿和腎毒性。2.本品與茶堿類合用時(shí)可能由于與細(xì)胞色素P450結(jié)合部位的競爭性抑制，導(dǎo)致茶堿類的肝清除明顯減少，血消除半衰期延長，血藥濃度升高，出現(xiàn)茶堿中毒癥狀，如惡心、嘔吐、震顫、不安、激動、抽搐、心悸等，故合用時(shí)應(yīng)測定茶堿類血藥濃度和調(diào)整劑量。3.環(huán)孢素與本品合用，可使前者的血藥濃度升高，必須監(jiān)測環(huán)孢素血濃度，并調(diào)整劑量。4.本品與抗凝藥華法林同用時(shí)可增強(qiáng)后者的抗凝作用，合用時(shí)應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測患者的凝血酶原時(shí)間。5.丙磺舒可減少本品自腎小管分

13、泌約50%，合用時(shí)可因本品血濃度增高而產(chǎn)生毒性。6.本品與呋喃妥因有拮抗作用，不推薦聯(lián)合應(yīng)用。7.多種維生素，或其他含鐵、鋅離子的制劑及含鋁或鎂的制酸藥可減少本品的吸收，建立避免合用，不能避免時(shí)在本品服藥前2小時(shí)，或服藥后6小時(shí)服用。8.去羥肌苷（didanosine,DDI）可減少本品的口服吸收，因其制劑中含鋁及鎂，可與氟喹諾酮類螯合，故不宜合用。9.本品干擾咖啡因的代謝，從而導(dǎo)致咖啡因清除減少，血消除半衰期延長，并可能產(chǎn)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性?！举A藏】遮光，密封保存?！景b】聚氯乙烯固體藥用硬片+藥品包裝用鋁箔，10粒板?！居行凇?4個(gè)月。2.2 物料衡算2.2.1 物料衡算依據(jù)物料衡算的準(zhǔn)

14、則就是質(zhì)量守恒定律，即“進(jìn)入一個(gè)系統(tǒng)的全部物料必等于離開這個(gè)系統(tǒng)的全部物料，再加上過程損失量和在系統(tǒng)中積累量”。依據(jù)質(zhì)量守恒定律，對研究系統(tǒng)作物料衡算，可由下式表示：G進(jìn)=G出+G損+G積其中式G進(jìn)輸入物料量總和；G出輸出物料量總和；G損總的物料損失量；G積系統(tǒng)中的積累量。2.2.2 物料衡算范圍年產(chǎn)1億粒諾氟沙星膠囊，單粒膠囊重0.21g/片；年工作日250天，單班生產(chǎn)。假設(shè)每一步驟中物料的損耗率為1%，不合格品量為0.5%，則物料衡算過程及結(jié)果（以日常量為基準(zhǔn)）2.2.3 物料衡算結(jié)果（a）年產(chǎn)粒量為：1億粒=0.21109=2.1108 g （b）日產(chǎn)粒量為：2.1108250=8400

15、0g （c）假設(shè)外包不損失，則內(nèi)包時(shí)物料質(zhì)量840001.01=84840g （d）設(shè)填充損失1%，則填充時(shí)物料質(zhì)量848401.01=85688.4g （e）不合格品排除之前物料質(zhì)量：85688.41.005=86116.8g （f）整粒總混時(shí)：86116.81.01=86978.0g （g）干燥時(shí)總質(zhì)量：86978.01.01=87847.8g （h）干燥后含水量為3%，則絕干物料質(zhì)量：87847.80.97=85212.4g （i）干法制粒時(shí)，要得到比較均勻的顆粒，物料含水量一般為3%-8%。假設(shè)含水量為5%，則制粒時(shí)的質(zhì)量：85212.41.01/0.95=90594.2g （j）需要

16、原料總質(zhì)量：90594.21.01=91500g （k）固每年所需原料總質(zhì)量91500250=22875000g=22875kg （l）由于包裝材料采用鋁塑包裝，10粒/板2板/盒200盒/箱=4000粒/箱 （m）所設(shè)包裝箱損耗率為5%，則年產(chǎn)諾氟沙星膠囊/箱=110940001.05=2.6250個(gè)2.3 設(shè)備的選型2.3.1 設(shè)備選型的依據(jù)（a）設(shè)備符合國家有關(guān)政策，可滿足藥品生產(chǎn)的要求，保證藥品生產(chǎn)的質(zhì)量，安全可靠。易操作、維修及清潔。（b）設(shè)備的性能參數(shù)符合國家、行業(yè)或企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，與國際先進(jìn)只要設(shè)備相比具有可比性，與國內(nèi)同類產(chǎn)品相比具有明顯的技術(shù)優(yōu)勢。（c）具有完整的、符合標(biāo)準(zhǔn)的技術(shù)文

17、件。2.3.2生產(chǎn)設(shè)備選型設(shè)備型號見表2： 表2 設(shè)備型號名稱型號單位數(shù)量生產(chǎn)動力萬能粉碎機(jī)30B臺1100-300kg/h振蕩篩ZS-515臺160-1300kg/h熱風(fēng)循環(huán)烘箱CT-C-II組2-三維運(yùn)動混合機(jī)SYH-800臺172升-批全自動硬膠囊充填機(jī)NJP1200D臺21200粒/min1/1000電子天平JA1003臺1-膠囊拋光機(jī)CYJ-150臺2-全自動鋁塑包衣裝機(jī)DPP25-DII臺230萬粒/h捆札機(jī)MH101A臺1-2.4 車間設(shè)計(jì)固體制劑車間設(shè)計(jì)原則及技術(shù)要求工藝設(shè)計(jì)在固體制劑車間設(shè)計(jì)中起到核心作用，直接關(guān)系到藥品生產(chǎn)企業(yè)的驗(yàn)證和認(rèn)證。貳仟關(guān)系到車間建成后的生產(chǎn)、管理、

18、安全和經(jīng)濟(jì)效益2.4.1 車間布置的依據(jù)（a）根據(jù)GMP及其潔凈廠房實(shí)際規(guī)范（GB 50073-2001)和國家關(guān)于建筑、消防、環(huán)保、能源等方面的規(guī)范設(shè)計(jì)。（b）固體制劑車間在廠區(qū)中布置應(yīng)合理，硬是車間人流、物流出入口盡量與廠區(qū)人流、物流道路相溫和，交通運(yùn)輸方便、猶豫固體制劑發(fā)塵量較大其總圖位置應(yīng)不影響接近級別較高的生產(chǎn)車間如大輸液車間等。在生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的容易污染環(huán)境的廢棄物的專用出口，避免對原輔料和內(nèi)包材造成污染。（c）若無特殊要求，生產(chǎn)內(nèi)別為丙類，耐火等級二級。潔凈度300000級、溫度1826、相對濕度45%65%。（d）粉碎機(jī)、整理機(jī)、混合制粒機(jī)等需設(shè)置除塵裝置。熱風(fēng)循環(huán)烘箱、高效包

19、衣機(jī)的配液需排熱排濕。個(gè)工具清洗間墻壁、地面、吊頂要求防霉且耐清洗。2.4.2 車間的布置要求車間各種設(shè)備和設(shè)施的布置對其費(fèi)用，技術(shù)經(jīng)濟(jì)指標(biāo)和操作人員的工件條件有重要影響。對車間平面布置的基本要求是：（a）在保證現(xiàn)行有關(guān)規(guī)定，安全生產(chǎn)和工業(yè)衛(wèi)生的情況下，所有工藝設(shè)備和其它設(shè)施的占地面積應(yīng)當(dāng)最小。（b）在完成生產(chǎn)工序的前提下，工藝設(shè)備的數(shù)量應(yīng)當(dāng)最少，因此要選擇最佳的生產(chǎn)工藝流程，正確地安排生產(chǎn)線內(nèi)和線外的加工工序。（c) 車間內(nèi)部的金屬貨流合理，避免回運(yùn)和交叉運(yùn)輸，或者將其減少到最低限度。(d)具有擴(kuò)大和革新生產(chǎn)的可能性(e)具有通風(fēng)和向主要部位提供能源的必要條件(f)工藝設(shè)備，其它設(shè)施及其管路

20、系統(tǒng)的維修方便，安全。上述各種因素互有影響，其中每一種因素都要從技術(shù)，動力，運(yùn)輸和其它方面加以綜合考慮。2.4.3 設(shè)備的布置（a）設(shè)備應(yīng)精良可能按照工藝流程的順序進(jìn)行布置，要保證水平方向和垂直方向的連續(xù)性，避免無聊的交叉往返。充分利用廠房的垂直空間布置。（b）檢修要求在布置設(shè)備是，不僅要考慮設(shè)備資深所占的位置，而且要考慮相應(yīng)的操作位置和運(yùn)輸通道。（c）安全距離設(shè)備與設(shè)備之間以及設(shè)備與建筑物之間還應(yīng)有一定的安全距離。全距離的大小不僅與設(shè)備的種類和大小有關(guān)，而且與設(shè)備上連接管線的多少和管徑的大小及檢修的頻繁程度等因素有關(guān)。（d）滿足土建要求凡屬笨重設(shè)備以及運(yùn)轉(zhuǎn)時(shí)會產(chǎn)生很大的震動的設(shè)備，應(yīng)竟可能布

21、置在廠房的底層。有劇烈震動的設(shè)備，其操作臺和基礎(chǔ)等不得與建筑物的柱、墻連在一起，以免影響建筑物的安全。2.4.4潔凈車間設(shè)計(jì)100000級：采用初、中效、高效空氣凈化過濾，頂部送風(fēng)，墻側(cè)回風(fēng)。同進(jìn)時(shí)每天上班提前1個(gè)半小時(shí)開啟臭氧滅菌器對潔凈區(qū)空氣進(jìn)行滅菌1小時(shí)，滅菌完30分鐘后人員才可進(jìn)入潔凈區(qū)，潔凈區(qū)溫度應(yīng)控制在18-26，濕度應(yīng)控制中45%-65%。見表3：表3 潔凈車間設(shè)計(jì)潔凈級別塵粒最大允許數(shù)/M3微生物最大允許數(shù)0.5m5m沉降菌100000級1050000060000153 總結(jié)諾氟沙星膠囊為第三代喹諾酮類藥物，主要成份為諾氟沙星，該藥品具有抗菌譜廣、作用強(qiáng)的特點(diǎn)，尤其對革蘭陰性菌

22、，如綠膿桿菌、大腸桿菌、肺炎克雷白桿菌、奇異變形桿菌、產(chǎn)氣桿菌、沙門氏菌、沙雷氏菌、淋球菌等有強(qiáng)的殺菌作用，其最低抑菌濃度（MIC）遠(yuǎn)較常用的抗革蘭陰性菌藥物低。對于金色葡萄球菌，本品的作用也較慶大霉素為強(qiáng)。本設(shè)計(jì)的主要目的是設(shè)計(jì)年產(chǎn)1億粒諾氟沙星膠囊制劑車間。主要內(nèi)容包括：諾氟 沙星膠囊的藥物介紹，利用所學(xué)知識進(jìn)行諾氟沙星膠囊車間設(shè)計(jì)以及工藝研究。進(jìn)行諾氟沙星膠囊車間的工藝流程設(shè)計(jì)，設(shè)備選型，設(shè)備布置，能量及物料衡算，三廢處理。并設(shè)計(jì)諾氟沙星膠囊制劑車間流程圖，諾氟沙星膠囊制劑車間的平面和里面布置圖，所在廠區(qū)平面布置圖。本設(shè)計(jì)中所涉及到的關(guān)于諾氟沙星膠囊生產(chǎn)、質(zhì)量方面的標(biāo)準(zhǔn)和關(guān)于生產(chǎn)方面的設(shè)備的標(biāo)準(zhǔn)均