精細(xì)降糖安全達(dá)標(biāo)

1、河南省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科李全忠內(nèi)容內(nèi)容 正常的血糖波動(dòng)正常的血糖波動(dòng) 糖尿病的高血糖 傳統(tǒng)降糖方案不足 對策：精細(xì)降糖，安全達(dá)標(biāo)正常的血糖波動(dòng)每日血糖圖三日血糖疊加圖餐前1h及餐后3h圖蘋果圖餐后血糖升高的影響因素 營養(yǎng)因素進(jìn)餐量和成分零食 (調(diào)味品, 飲料等) 胃腸道功能胃排空腸道內(nèi)消化小腸的吸收 激素胰島素的早期相分泌胰島素敏感性GLP1和其他腸道激素胰高糖素餐后血糖升高的影響因素正常人血糖升幅的產(chǎn)生與消除正常人血糖升幅的產(chǎn)生與消除4.555.566.570 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100Dunning BE, Foley JE. In: Diabetes Me

2、llitus. In press.內(nèi)容內(nèi)容 正常的血糖波動(dòng) 糖尿病的高血糖糖尿病的高血糖 傳統(tǒng)降糖方案不足 對策：精細(xì)降糖，安全達(dá)標(biāo)正常人和糖尿病患者的血糖升幅正常人和糖尿病患者的血糖升幅05101520正常人正常人2型糖尿病型糖尿病Glucose (mg/dl)Glucose (mg/dl)12:00 a.m.12:00 a.m.12:00 a.m.12:00 p.m.12:00 p.m.050100150200250300400Type I Diabetic - SensorType I Diabetic - SensorType I Diabetic - BloodType I Diab

3、etic - BloodType I Diabetic - Finger StickType I Diabetic - Finger StickNon-Diabetic - BloodNon-Diabetic - BloodDinnerLunchLunchBreakfastBreakfastLunchLunchDinnerBreakfastBreakfastBedtimeBedtime 導(dǎo)致高血糖的病理生理機(jī)制 胰島素分泌缺陷胰島素分泌缺陷 胰島素抵抗 肝糖輸出增加 (HGP)2型糖尿病的自然病程：型糖尿病的自然病程：細(xì)胞功能進(jìn)行性衰竭細(xì)胞功能進(jìn)行性衰竭肥胖肥胖IFG糖尿病糖尿病未控制的高血糖

4、未控制的高血糖5010015020025030035050100150200250血糖血糖(mg/dL)相對功能相對功能 (%)105051015202530糖尿病病程糖尿病病程餐后血糖餐后血糖空腹血糖空腹血糖胰島素抵抗胰島素抵抗胰島素水平胰島素水平 細(xì)胞衰竭細(xì)胞衰竭Graph adapted from International Diabetes Center (IDC), Minneapolis, Minnesota.IFG = impaired fasting glucosebeta-cell function in the UKPDSYears since diagnosisBeta-

5、cell function (%)100806040200121086420246Holman RR et al. Diabetes Res Clin Pract 1998;40(Suppl):S21S2. Diabetes 1995;44:1249-58診斷前診斷前10-15年年around 10 years50-60% 以后以后4-5%/年年再再25%Polonsky KS et. al N. Engl. J. Med. 1988 2型糖尿病患者型糖尿病患者(n=16)8006am時(shí)時(shí) 間間 10am2pm6pm10pm2am6am700600500400300200100 健康對照者健康

6、對照者(n=14)胰胰島島素素分分泌泌速速率率pmol/min2型糖尿病人的胰島素分泌模式快速靜脈推注葡萄糖后胰島素反應(yīng)2型糖尿病患者靜注葡萄糖后的血漿胰島素應(yīng)答Polonsky KS et. al N. Engl. J. Med. 19882型糖尿病型糖尿病健康對照健康對照IRIU/ml6040200-601005分鐘分鐘精氨酸精氨酸 2.5g葡萄糖葡萄糖 20g-601005導(dǎo)致高血糖的病理生理機(jī)制 胰島素分泌缺陷 胰島素抵抗胰島素抵抗 肝糖輸出增加 (HGP)胰島素抵抗：葡萄糖攝取減少與高血糖胰島素抵抗：葡萄糖攝取減少與高血糖0100200300400NIGT270*對照2型糖尿病葡萄糖

7、攝取葡萄糖攝取(mL/m2/min)FPG (mg/dL)*Represents glucose toxicity.Reaven GM et al. Diabetologia. 1989;32:52-55.胰島素抵抗的概念n基本概念n超過正常量的胰島素始能夠在其效應(yīng)器官產(chǎn)生正常的生理效應(yīng)。n現(xiàn)代概念n胰島素使周圍組織攝取和清除葡萄糖的能力下降。胰島素抵抗的部位n器官水平n肝臟胰島素抵抗：是空腹胰島素抵抗的主要成因，其表現(xiàn)為肝糖輸出（HGP）增加，尤其當(dāng)FPG7.8mmol/L時(shí)，增高的胰島素不能抑制HGP。n外周胰島素抵抗:在吸收后狀態(tài)，由胰島素介導(dǎo)的骨骼肌對葡萄糖的攝取減少。而胰島素介導(dǎo)的肝

8、對葡萄糖的攝取不是吸收后狀態(tài)的主要因素。胰島素抵抗的部位n受體水平n受體前：結(jié)構(gòu)異常的胰島素，胰島素抗體。n受體：受體數(shù)目減少或/和親和力下降，受體結(jié)構(gòu)異常。n受體后：IRS異常，IRS絲氨酸、酪氨酸殘基磷酸化障礙，GLUT異常，胞內(nèi)葡萄糖氧化磷酸化障礙。導(dǎo)致高血糖的病理生理機(jī)制 胰島素分泌缺陷 胰島素抵抗 肝糖輸出增加肝糖輸出增加 (HGP)2 22 2型糖尿病中的肝糖產(chǎn)生增多型糖尿病中的肝糖產(chǎn)生增多肝糖產(chǎn)生增多肝糖產(chǎn)生增多FPG(mg/ dL)4.050肝糖產(chǎn)生肝糖產(chǎn)生(mL/kg/min) 對照對照對照對照 2 2 2 2 型糖尿病型糖尿病型糖尿病型糖尿病3.53.02.52.01.51

9、00150200250300DeFronzo RA Diabetes. 1998;37:667 -687.r=0.847p 0.001 吸收的葡萄糖出現(xiàn)與內(nèi)源性葡萄糖生成吸收的葡萄糖出現(xiàn)與內(nèi)源性葡萄糖生成Kelley D et al. Metabolism. 1994;43:15491557.吸收的葡萄糖吸收的葡萄糖(mol/min/kg)內(nèi)源性葡萄糖內(nèi)源性葡萄糖 (mol/min/kg)6101418-226101418內(nèi)容內(nèi)容 正常的血糖波動(dòng) 糖尿病的高血糖 傳統(tǒng)降糖方案不足傳統(tǒng)降糖方案不足 對策：精細(xì)降糖，安全達(dá)標(biāo)傳統(tǒng)降糖方案不足 HbA1c 不達(dá)標(biāo) 低血糖發(fā)生頻率高 Treatment

10、 failure in UKPDS%1020304050 25129 47 50 34 3728244434133 年年6 年年 9 年年 diet insulin SU MetHbA1c 7%者的比例者的比例 Turner RC 等等, JAMA 28(21); 2005-2012: 1999 NHANES III (19881994) NHANES 19992000Mean age (years) 61.3 (0.63) 59.0 (0.98)Mean BMI (kg/m2) 30.4 (0.24) 32.3 (0.82)Mean duration since diagnosis 9.3

11、(0.43) 11.9 (1.02)of diabetes (years)Mean HbA1c (%) 7.7 (0.11) 7.9 (0.17)HbA1c levels 7% 44.5% 35.8% Glycemic Control From 1988 to 2000Among U.S. Adults Diagnosed With Type 2 Diabetes206789101112131400403060505Risk of severe hypoglycaemia as a function of HbA1c levelsHbA1c (%)Hypoglycaemia rate per

12、100 patient-yearsO Intensive groupAdapted from DCCT Research Group. 1996Why we could not bring the HbA1c to the normal levelHbA1C=8%HbA1C=7% Intensive treatment and hypoglycemiahypohypoControl level INSULIN低血糖的危害輕度低血糖交感神經(jīng)興奮，Smogyi現(xiàn)象頭暈乏力、恐懼感，懼怕胰島素嚴(yán)重低血糖不同程度的中樞神經(jīng)功能障礙，嚴(yán)重者死亡夜間低血糖加重黎明現(xiàn)象老年人夜間卒死Insulin is a

13、 remedy primarily for the wise and not for the foolish, be they patients or doctors. Everyone knows it requires brains to live long with diabetes, but to use insulin successfully requires more brains-E. P. Joslin 1923Insulin is a double edge sward , with one edge blunt and other one Sharp胰島素是一把雙刃劍 能

14、掌握胰島素治療的是聰明人而不是笨蛋，無論是醫(yī)生還是患者。人人都知道糖尿病人長期生存需動(dòng)腦子，而成功地使用胰島素更需要?jiǎng)幽X子。內(nèi)容內(nèi)容 正常的血糖波動(dòng) 糖尿病的高血糖 傳統(tǒng)降糖方案不足 對策：精細(xì)降糖，安全達(dá)標(biāo)對策：精細(xì)降糖，安全達(dá)標(biāo)精細(xì)降糖，安全達(dá)標(biāo) 減少血糖波動(dòng) HbA1c達(dá)標(biāo) 減少低血糖人胰島素應(yīng)用的局限性人胰島素應(yīng)用的局限性吸收較慢吸收較慢作用時(shí)間長作用時(shí)間長 注射時(shí)間不方便注射時(shí)間不方便餐后高血糖餐后高血糖低血糖危險(xiǎn)增加低血糖危險(xiǎn)增加 普通胰島素治療的不足普通胰島素治療的不足 達(dá)峰時(shí)間慢達(dá)峰時(shí)間慢9090分鐘達(dá)峰，較難與血糖達(dá)峰同步分鐘達(dá)峰，較難與血糖達(dá)峰同步 由于起峰慢，為控制餐后由

15、于起峰慢，為控制餐后2 2小時(shí)血糖，往往用劑小時(shí)血糖，往往用劑 量偏大。量偏大。 餐后餐后2 2小時(shí)血糖控制達(dá)標(biāo)用的胰島素劑量極易造小時(shí)血糖控制達(dá)標(biāo)用的胰島素劑量極易造 成下餐前低血糖成下餐前低血糖 長期加餐體重長期加餐體重 ; ;不加餐不加餐 進(jìn)餐固定，生活局限性大進(jìn)餐固定，生活局限性大, ,低血糖發(fā)生較多低血糖發(fā)生較多 藥物吸收半衰期長藥物吸收半衰期長 藥物達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度需時(shí)長（約藥物達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度需時(shí)長（約3-43-4天）天） 胰島素調(diào)整周期長。胰島素調(diào)整周期長。 預(yù)混胰島素類似物預(yù)混胰島素類似物-諾和銳諾和銳3030含含30%30%門冬胰島素，門冬胰島素，70%70%精蛋白結(jié)合的結(jié)晶門冬胰

16、島素精蛋白結(jié)合的結(jié)晶門冬胰島素作為人胰島素作為人胰島素3030R的升級(jí)產(chǎn)品，保持減少注射次數(shù)的的升級(jí)產(chǎn)品，保持減少注射次數(shù)的優(yōu)點(diǎn)，更好的控制餐后血糖，減少低血糖的危險(xiǎn)優(yōu)點(diǎn)，更好的控制餐后血糖，減少低血糖的危險(xiǎn)適合于大多數(shù)適合于大多數(shù)2 2型糖尿病患者型糖尿病患者雙相胰島素的概念雙相胰島素的概念-人胰島素人胰島素3030R生理胰島素曲線生理胰島素曲線可溶人胰島素可溶人胰島素人胰島素人胰島素3030R-生理性胰島素分泌曲線生理性胰島素分泌曲線: :基礎(chǔ)胰島素分泌基礎(chǔ)胰島素分泌餐時(shí)相關(guān)的峰值餐時(shí)相關(guān)的峰值-可溶性人胰島素缺乏正常胰島素的峰值可溶性人胰島素缺乏正常胰島素的峰值-人胰島素人胰島素30R3

17、0R不能滿足正常胰島素的需要不能滿足正常胰島素的需要 -中效胰島素可以提供基礎(chǔ)的胰島素中效胰島素可以提供基礎(chǔ)的胰島素NPH門冬胰島素吸收迅速，控制餐門冬胰島素吸收迅速，控制餐后高血糖后高血糖精蛋白結(jié)合的結(jié)晶門冬胰島素精蛋白結(jié)合的結(jié)晶門冬胰島素提供基礎(chǔ)胰島素水平提供基礎(chǔ)胰島素水平諾和銳諾和銳30-30-更接近生理性胰島素分泌模式更接近生理性胰島素分泌模式生理性胰島素分泌模式生理性胰島素分泌模式門冬胰島素門冬胰島素精蛋白結(jié)合的結(jié)晶門冬胰島素精蛋白結(jié)合的結(jié)晶門冬胰島素諾和銳諾和銳3030諾和銳諾和銳3030藥代動(dòng)力學(xué)藥代動(dòng)力學(xué)Jacobsen L et al. Eur J Clin Pharm 20

18、00;56:399403*p 0.0001n = 24全天時(shí)間全天時(shí)間(小時(shí)小時(shí))血漿胰島素血漿胰島素 (mU/l)25201510508:00 11:00 14:00 17:00 20:00 23:002:005:008:00*人胰島素人胰島素3030R諾和銳諾和銳3030諾和銳諾和銳3030藥效學(xué)藥效學(xué)Weyer C et al. Diabetes Care 1997;10:16121614葡萄糖輸注率葡萄糖輸注率 (mg/kg/min)128642010時(shí)間時(shí)間 ( (分分) )024048072096012001400諾和銳諾和銳 3030人胰島素人胰島素3030Rn = 24, 劑量

19、劑量= 0.3 U/kg諾和銳諾和銳3030的藥代動(dòng)力學(xué)與藥效學(xué)特點(diǎn)的藥代動(dòng)力學(xué)與藥效學(xué)特點(diǎn)吸收快吸收快-較人胰島素較人胰島素3030R起效快起效快50%50%峰值高峰值高-較人胰島素較人胰島素3030R高高50%50%具有更快更強(qiáng)的降糖作用具有更快更強(qiáng)的降糖作用與人胰島素與人胰島素30R30R相比基礎(chǔ)胰島素作用時(shí)間相似相比基礎(chǔ)胰島素作用時(shí)間相似預(yù)混胰島素類似物諾和銳預(yù)混胰島素類似物諾和銳3030仍保持了門冬胰島素更快更強(qiáng)的特點(diǎn)仍保持了門冬胰島素更快更強(qiáng)的特點(diǎn)Jacobsen L et al. Eur J Clin Pharm 2000;56:399403Weyer C et al. Diab

20、etes Care 1997;10:16121614諾和銳諾和銳3030的特性的特性更好的模擬生理性胰島素分泌模式更好的模擬生理性胰島素分泌模式有效降低餐后血糖有效降低餐后血糖 (PPG) 和改善和改善HbA1c降低夜間及嚴(yán)重低血糖的風(fēng)險(xiǎn)降低夜間及嚴(yán)重低血糖的風(fēng)險(xiǎn)簡單方便簡單方便注射時(shí)間注射時(shí)間胰島素特充裝置胰島素特充裝置諾和銳諾和銳3030顯著降低餐后血糖的升幅顯著降低餐后血糖的升幅00.511.522.53諾和銳諾和銳 30 30人胰島素人胰島素3030R平均餐后血糖升幅平均餐后血糖升幅(mmol/l)Boehm B et al. Diabet Med 2002;19(5):393399p

21、 0.02(n = 126)(n = 142)諾和銳諾和銳3030與與NPH: : 降低餐后血糖升幅降低餐后血糖升幅-0.69*-1.33*0.56-1.26*-2-1.5-1-0.500.51 不同組別餐后血糖升幅的差值不同組別餐后血糖升幅的差值 (mmol/l) 早餐早餐 午餐午餐 晚餐晚餐 * p 0.005* p 0.0001傾向傾向NPH傾向傾向諾和銳諾和銳3030平均餐后血糖增幅平均餐后血糖增幅Christiansen JS et al. Diabetes, Obesity & Metabolism 2003;5(6):445-452The Christiansen study比較

22、諾和銳比較諾和銳3030與與NPH一天兩次注射一天兩次注射 對糖化血紅蛋白的影響對糖化血紅蛋白的影響諾和銳諾和銳3030較較NPH更好的改善更好的改善HbA1c諾和銳諾和銳3030( (n = 66) = 66)NPH( (n = = 6666) )糖化血紅蛋白改變糖化血紅蛋白改變 (%)(%)-1.0-0.8-0.6-0.4-0.20.0p = 0.03Christiansen JS et al. Diabetes, Obesity & Metabolism 2003;5(6):445-452與與glargine胰島素相比諾和銳胰島素相比諾和銳3030組更多組更多患者患者HbA1c達(dá)標(biāo)達(dá)標(biāo)1

23、c INITIATE Raskin et alDiabetes, June 2004, vol 53, suppl. 2, p. A14366%42%40%28%010203040506070HbA1C 7.0% (ADA goal) HbA1C 6.5% (ACE and IDF goal)HbAtarget治療治療2828周中患者達(dá)標(biāo)率周中患者達(dá)標(biāo)率 (%)(%)諾和銳諾和銳 30 (n = 100)30 (n = 100)Glargine (n = 109)(n = 109)p =0.0002p =0.0356降低夜間及嚴(yán)重低血糖的風(fēng)險(xiǎn)降低夜間及嚴(yán)重低血糖的風(fēng)險(xiǎn)嚴(yán)重低血糖發(fā)生率減少嚴(yán)重低

24、血糖發(fā)生率減少Boehm et al. Accepted by Eur J Int Med024681012第一年第一年第二年第二年研究年研究年至少發(fā)生一次嚴(yán)重低血糖患者的比例（至少發(fā)生一次嚴(yán)重低血糖患者的比例（% %）p = NSp = 0.04諾和銳諾和銳3030人胰島素人胰島素3030夜間低血糖發(fā)作夜間低血糖發(fā)作512（夜間低血糖發(fā)作例數(shù)）（夜間低血糖發(fā)作例數(shù)）諾和銳諾和銳3030進(jìn)口注冊臨床試驗(yàn)進(jìn)口注冊臨床試驗(yàn),Data on file,Data on file胰島素治療期間血糖測定低于胰島素治療期間血糖測定低于3.53.5mmol/l 并不少并不少見見72% 72% 的參加者至少一次

25、測定的參加者至少一次測定的血糖的血糖 3.5 3.5 mmol/l4.63.48.50123456789白天白天 (06.00(06.00-24:00-24:00) )夜間夜間 ( (24:00-24:00-06.00)06.00)24-24-小時(shí)期間小時(shí)期間血糖測定值血糖測定值 3.5 mmol/l (%)McDougall A et al. Diabetologia 2004;47(suppl 1):A275. 與人胰島素與人胰島素3030R R相比諾和銳相比諾和銳3030治療組夜間血糖低于治療組夜間血糖低于3.5mmol/l者明顯減少者明顯減少4.43.27.93.82.96.34.43.37.80 01 12 23 34 45 56 67 78 89 9p = 0.067 = 0.067p = 0.02 = 0.02血糖測定值血糖測定值 3.5 mmol/l (%)2424小時(shí)期間小時(shí)期間白天白天 (06.00(06.00-24:00-24:00) )夜間夜間 ( (24:00-24: