糖尿病神經病變

1、上海交通大學附屬第一人民醫(yī)院林毅目錄糖尿病神經病變的流行病學糖尿病神經病變的外周及中樞表現(xiàn)痛性與無痛性神經病變神經病變的診斷技術新視野糖尿病神經病變預防存在疑惑目錄糖尿病神經病變的流行病學糖尿病神經病變的外周及中樞表現(xiàn)痛性與無痛性神經病變神經病變的診斷技術新視野糖尿病神經病變預防存在疑惑2013年最新IDF糖尿病地圖：糖尿病的發(fā)展仍然迅猛，中國糖尿病患者近1億！online version of IDF Diabetes Atlas: /diabetesatlas心血管疾病腦血管疾病下肢血管病變神經病變腎臟病變視網膜病變糖尿病足皮膚病變糖尿病慢性并發(fā)癥DPN：是足部潰瘍和

2、截肢的最大危險因素之一 “我驚愕于人們會付一大筆錢給外科醫(yī)生讓他截去一個人的腿但吝嗇于保護它”。 -蕭伯納概 況-流行病學 是糖尿病的最常見的長期并發(fā)癥之一，是糖尿病的最常見的長期并發(fā)癥之一，發(fā)病率高達糖尿病患者的發(fā)病率高達糖尿病患者的50%以上以上 在美國，超過在美國，超過60%非外傷性下肢截肢是非外傷性下肢截肢是由糖尿病引起由糖尿病引起 糖尿病患者一旦出現(xiàn)癥狀性周圍神經病糖尿病患者一旦出現(xiàn)癥狀性周圍神經病變，變， 510年的病死率明顯提高，可達年的病死率明顯提高，可達25%50% 對對DPN及早明確診斷，有助于及時有效及早明確診斷，有助于及時有效的醫(yī)學干預，從而可能減慢或停止病情的醫(yī)學干預

3、，從而可能減慢或停止病情進展甚或逆轉。進展甚或逆轉。糖尿病前期和糖尿病患者的DPN患病率%Bongaerts BW, et al. Diabetes Care 2012,35(9):1891-1893Lu B, et al. PLoS One 2013,8(4):e61053德國研究中國研究%IGR：impaired glucose regulation糖尿病足潰瘍：甚至比癌癥更糟糕？Armstrong DG, et al. Int Wound J 2007,4(4):286-287Rayman G, et al. Fast Track for a Foot Attack 2013在英國，截肢

4、人數(shù)已經從2009/2010年的5700例上升到2010/2011年的 6000例據(jù)預測到2014/2015，在英格蘭將有超過7000例糖尿病患者不得不接受截肢手術截肢的糖尿病患者中，僅有50%存活超過2年5年死死亡率%前列腺癌乳腺癌霍奇金病神經性潰瘍截肢結腸癌缺血性潰瘍外周動脈疾病肺癌胰腺癌1007550250局灶性或多發(fā)局灶性神經病變（主要由神經缺血缺氧引起）糖尿病多發(fā)性神經病變(DPN)卡壓如正中神經，尺神經，腓神經 遠端對稱性多發(fā)性神經病變 (DSPN) (典型 DPN)多發(fā)病灶“多發(fā)性神經炎” 神經根病變腰骶,胸和頸單神經病變非典型 DPNs自主神經糖尿病神經病變的分型Solomon

5、 Tesfaye,et al.Diabetes Care.2010;332285-2293Andrew J.M. et al. Diabetes Care.2005;28(4):956-962（主要由糖毒性/脂毒性/氧化應激等引起）目錄糖尿病神經病變的流行病學糖尿病神經病變的外周及中樞表現(xiàn)痛性與無痛性神經病變神經病變的診斷技術新視野糖尿病神經病變預防存在疑惑糖尿病周圍神經病變的病理改變常見的病理改變是節(jié)段性脫髓鞘和軸索變性有髓鞘神經纖維無髓鞘神經纖維 節(jié)段性脫髓鞘軸突變性糖尿病并發(fā)癥的統(tǒng)一發(fā)病機制Brownlee, Nature，2001，414（13）：813-820；Michael Bro

6、wnlee，Diabetes 2005;54:1615-1625Michael Brownlee氧化應激血糖組織損傷 (神經元損害)多元醇通路AGE途徑PKC途徑己糖胺通路周圍神經解剖結構Yagihashi S, et al. J Diabetes Investig 2011,2(1):18-32血供不足1.周圍神經被覆神經束膜，僅有少量的小動脈能穿過神經束膜進入神經內膜；2.自主神經末端神經支配分布少，血管的自身調節(jié)能力差血管與神經病變血管與神經病變正常正常DPNDPN的微血管受損Cameron NE, et al. Diabetologia 2001,44(11):1973-1988糖尿病

7、對照組DPN組動靜脈分流血液直接通過動靜脈分流進入靜脈，神經組織不能得到充分血供DPN的微血管異常Tesfaye S, et al. Diabetologia. 1993;36:1266-74Yagihashi S, et al. J Diabetes Investig 2011,2(1):18-32DM controlDPNDM controlDPN中樞損傷外周損傷迄今一直被視為周圍神經病變的DPN，是否可能出現(xiàn)中樞性的表現(xiàn)？從外周到中樞Eaton SE, et al. Lancet 2001,358(9275):35-36橫街面積（mm2）4.05.56.05.04.57.06.5脊髓萎縮

8、C vs. DPN(P=0.016)D vs. DPN(P=0.07)CDDPN101019C：健康對照；D：糖尿病無DPNDPN患者脊髓神經萎縮DPN患者腦結構差異的磁共振神經影像學研究Selvarajah D, et al. Diabetes Care 2014,37(6):1681-1688灰質容量(ml)健康志愿者 無DPN 無痛性DPN 痛性DPN目錄糖尿病神經病變的流行病學糖尿病神經病變的外周及中樞表現(xiàn)痛性與無痛性神經病變神經病變的診斷技術新視野糖尿病神經病變預防存在疑惑傷害性刺激導致疼痛存在個體差異傷害刺激引起疼痛：疼痛程度取決于環(huán)境 -疼痛信念 -期望 -不良環(huán)境適應能力 認知

9、定向 -過度警覺 -注意力集中 -注意力分散 傷害 -外周 & 中樞 -敏感心情 -壓抑 -絕望感 -焦慮 -絕望感化學 & 結構 -神經退行性變 -阿片能、多巴胺能 傷害輸入放大輸入信號痛性DPN的機制研究25相同點v 臨床體征v 電生理表現(xiàn)v 定量感覺測試（QST）不同點v 神經外膜血流量v 皮膚微血管受損程度v 自主神經紊亂程度v 丘腦血流廖二元等.內分泌學 2010,1448-1452痛性和無痛性DPNEaton SE, et al. Diabetologia 2003,46(7):934-939痛性DPN患者的腓腸神經外膜血流量增加血管內氧飽和度(HbO2)熒光素上升時間(FRT)F

10、RT（秒）無痛性DPN痛性DPN痛性DPN 無痛性DPNP=0.046P=0.021HbO2（%）痛性DPN皮膚微血管反應受損Quattrini C, et al. Diabetes Care 2007,30(3):655-659 對照組：健康參與者NND：無糖尿病神經病變-80-70-60-50-40-30-20-100控制組NNDPLDNPDNP0.05P0.01P0.01ANOVA P=0.0004較基線時的下降值（%）吸氣相的血流量變化PLDN：無痛性糖尿病神經病變PDN：痛性糖尿病神經病變462345144617149痛性DPN患者自主神經紊亂較無痛性DPN更嚴重非線性預測分析和常規(guī)

11、方法下自主功能檢驗結果*P0.05（與無痛性DPN組相比）NS：無顯著差異Gandhi RA, et al. Diabetes Care 2010,33(7):1585-1590靜息相心率 (bpm) R-R間期變化（靜息相）R-R間期（深呼吸） R-R間期 （屏氣用力） R-R間期（站立） HRV頻域分析 甚低頻 低頻高頻 高低頻全波段 HRV時域分析 （ 對數(shù)轉換值)總體標準差均方根健康志愿者 無DN 無痛性DPN 痛性DPN P(ANOVA)例數(shù)常規(guī)方法 28HRV：heart rate viability痛性和無痛性DPN的丘腦血流Selvarajah D, et al. Diabet

12、es Care 2011,34(3):718-720 Post number 1134目錄糖尿病神經病變的流行病學糖尿病神經病變的外周及中樞表現(xiàn)痛性與無痛性神經病變神經病變的診斷技術新視野糖尿病神經病變預防存在疑惑臨床檢查方法存在主觀因素客觀的診斷技術發(fā)展12位DPN診斷專家對24位糖尿病患者（伴或不伴有DPN）進行連續(xù)2天的評估，臨床診斷結果只有75%重合度Peter J et al. Muscle Nerve. 2010,42(2):157-1645種簡易體征篩查方法針刺痛覺、溫度覺、10g單絲壓力覺、128Hz音叉振動覺以及踝反射是5種簡單且實際的門診篩查方法上述5種簡單方法的敏感性、特

13、異性以及準確度均較高，可以推廣至各級醫(yī)院的門診使用 項項 目目 壓力覺壓力覺 振動覺振動覺 針刺覺針刺覺 溫度覺溫度覺 踝反射踝反射 靈敏度（靈敏度（%） 19.44 77.78 31.48 35.19 34.12 特異度（特異度（%） 95.62 60.87 84.78 89.13 69.42糖尿病周圍神經病變的診斷標準明確的糖尿病病史；在診斷糖尿病時或之后出現(xiàn)的神經病變；臨床癥狀和體征與DPN的表現(xiàn)相符；以下4項檢查中如果任1項異常則診斷為DPN：1.踝反射異常（或踝反射正常，膝反射異常）；2.針刺痛覺異常； 3.振動覺異常； 4.壓力覺異常； 排除其它病變（如頸腰椎病變、腦梗、格林巴利綜

14、合征等），以及嚴重動靜脈血管性病變(靜脈栓塞、淋巴管炎)等，尚需鑒別藥物尤其是化療藥物引起的神經毒性作用以及腎功能不全引起的代謝毒物對神經的損傷。如根據(jù)以上檢查仍不能確診，需要進行鑒別診斷的患者，可做神經肌電圖檢查。2010年中國2型糖尿病防治指南（討論稿） 蘇州CDS會議診斷技術新視野金標準：皮膚活檢Sorensen L, et al. Diabetes Care 2006,29(4):883-887Kennedy WR. Muscle Nerve 2004,29(6):756-767A: control subjectB: patients with mild DNC: patients

15、with moderate DND: patients with severe DNDN VS NC: P0.0001 DC VS NC: P=0.01DC VS DN: P0.0001Malik RA. Diabetes 2014,63(7):2206-2208Krishnan ST, Rayman G. Diab Care 2004;27:2930-35 診斷技術新視野角膜共聚焦顯微鏡歐米諾(Neuropad)異常異常正常診斷技術新視野泌汗功能評估簡單的fMRI試驗：棋盤格翻轉試驗診斷技術新視野神經活動血氧變化核磁信號功能性核磁共振（fMRI）possible有DPN癥狀或體征異常prob

16、able有DPN癥狀和體征異常subclinical僅有NC異常confirmed 有DPN癥狀或體征異常及NC異常DPN診斷的確立多倫多糖尿病神經病變共識委員會目錄糖尿病神經病變的流行病學糖尿病神經病變的外周及中樞表現(xiàn)痛性與無痛性神經病變神經病變的診斷技術新視野糖尿病神經病變預防存在疑惑1型糖尿?。篋CCT降低并發(fā)癥風險強化血糖控制可降低并發(fā)癥風險視網膜病變 76（P0.002）腎病 54（P0.04）神經病變 60（P0.002）DCCT Group. N Engl J Med. 1993):977-86.2 2型糖尿病：型糖尿?。篤ADTVADT強化降糖對強化降糖對DPNDPN進展無進展

17、無影響影響HbA1c 8.4% vs. 6.9%隨訪時間中值隨訪時間中值 5.6年年Duckworth W et al. N Engl J Med. 2009;360:129-39.P=0.9492型糖尿病的研究結果STENO 2Gde, P. et. al. N EnglJ Med 2003;348:383-393糖尿病周圍神經病變的預防代謝控制 良好控制血糖，糾正血脂異常，控制高血壓。加強足部護理定期進行篩查及病情評價全部患者應該在診斷為糖尿病后至少每年篩查一次DPN對于糖尿病病程較長，或合并有眼底病變、腎病等微血管并發(fā)癥的患者，應該每隔3-6個月進行復查43糖尿病周圍神經病變的治療對因治療血糖控制神經修復：如甲鈷胺抗氧化應激：如-硫辛酸改善微循環(huán)：如前列腺素E2改善代謝紊亂：如醛糖還原酶抑制劑其他：如神經營養(yǎng)對癥治療：主要是針對疼痛的治